SNDROME METABLICO

Qu es la resistencia a la
insulina?
Respuesta

disminuida a los efectos glucoregulatorios de la insulina 1

Defecto principal en pacientes con diabetes2 tipo 2
Un predictor establecido de la diabetes3 tipo 2
Sirve de sustento a una serie de factores de riesgo
cardiovascular que son conocidos colectivamente
como Sndrome Metablico 4
Prevalencia : 92% de pacientes con DM2
Fisiopatologa gentica y ambiental (obesidad,
actividad fsica)
American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314; 2Beck-Nielsen H & Groop LC. J Clin Invest 1994;
94:17141721. 3Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998; 20:216231. 4Reaven P. Phys Rev 1995; 75:6679.

CONCEPTO DE RESISTENCIA A
LA INSULINA
LA PRESENCIA DE RESISTENCIA A LA INSULINA
SE

RECONOCE

CUANDO

EXISTE

UNA

CONCENTRACIN ALTA DE INSULINA SRICA EN

PRESENCIA DE CONCENTRACIONES NORMALES
O ALTAS DE GLUCOSA CIRCULANTE.

Definicin

SNDROME METABLICO O
SNDROME DE RESISTENCIA A LA
INSULINA

Es un conjunto de signos y sntomas que aparecen frecuentemente asociados

y que tienen en comn la presencia de resistencia a la insulina.
El diagnstico puede establecerse cuando existen al menos 3 de los
siguientes*:
Obesidad abdominal: Circunferencia abdominal
En hombres 102 cm. En mujeres 88 cm
Dislipidemia

Colesterol-HDL 40 mg en hombres o 50 en mujeres.

Hipertensin arterial: 130/85 mmHg

Glucosa de ayunas: 100 mg/dl
Riesgo mayor de ateroesclerosis

* Executive summary of the III report of the NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation
and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486

SNDROME METABLICO

Otros nombres utilizados:

SNDROME X
SNDROME DE REAVEN
SNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA
SNDROME PLURIMETABLICO
EL CUARTETO MORTAL (Obesidad, Diabetes
Tipo 2, Hipertensin Arterial, Dislipidemia).

OTROS ELEMENTOS DEL

SNDROME METABLICO QUE SE
HAN IDENTIFICADO Y AADIDO

DISTRIBUCIN CENTRAL DE LA OBESIDAD

AUMENTO DE PAI-1
AUMENTO DE FIBRINGENO
AUMENTO DEL FACTOR DE VON WILLEBRAND
MICROALBUMINURIA
ESTEATOSIS HEPTICA NO ALCOHLICA
HIPERFERRITININEMIA
DISFUNCIN ENDOTELIAL

EFECTOS MS IMPORTANTES DE LA
INSULINA

Aumenta la captacin de glucosa por

msculo (Aumento de sntesis y depsito de
glucgeno)
Tejido adiposo
Hgado

Disminuye la produccin heptica de glucosa

Aumenta la sntesis de protenas
Aumenta la sntesis de grasa (lipognesis) y
disminuye su degradacin (liplisis)

CONDICIONES ASOCIADAS CON

RESISTENCIA A LA INSULINA
FISIOLGICAS
Pubertad, embarazo, reposo en cama, dieta alta en grasa.
METABLICAS
Diabetes tipo 2, diabetes tipo 1 descontrolada, cetoacidosis diabtica,
obesidad, desnutricin severa, hiperuricemia, hipoglucemia inducida por
insulina, consumo de alcohol en exceso.
ENDCRINAS
Tirotoxicosis, hipotiroidismo, sndrome de Cushing, feocromocitoma,
acromegalia, acantosis nigricans
NO ENDCRINAS
Hipertensin esencial, uremia crnica, cirrosis heptica, artritis reumatoide,
insuficiencia cardaca crnica, distrofia miotnica, trauma, quemaduras,
sepsis,
ciruga,
caquexia
neoplsica,
medicamentos
como
betabloqueadores, tiazidas (a corto plazo), tabaquismo
SNDROMES GENTICOS
Modificado de Ferranini E. Insulin Resistance: The prime mover in type 2 diabetes? En:
Diabetes, Current Perspectives. Betteridge DJ (Ed.). Ed. Martin Dunitz 2000, p.107

SNDROME METABLICO
Obesidad
(abdominal)

Accidente
Vascular Cerebral

Intolerancia
a la Glucosa

Enfermedad Coronaria

Hipertensin
arterial

Aneurismas

HDL y
Triglic.

Insuficiencia
Vascular Perifrica

GRASA VISCERAL Y RESISTENCIA A

LA INSULINA
Catecolaminas
+
Gluconeognesis
-

Insulina

Tej. Adiposo
Visceral

Liplisis

Msculo
Esqueltico

Hgado

cidos Grasos Libres

PRODUCCIN DE GLUCOSA

Degradacin de
Insulina

Aterognesis

Captacin de
Glucosa

Glucemia
Hiperinsulinemia
Insulina

Diabetes tipo 2

Pncreas
GLUCOTOXICIDAD

Marcadores de riesgo aterognicos asociados

con la resistencia a la insulina
Obesidad abdominal

WHR, FFA, TNF, Resistina

adiponectina, esteroide II-b hidroxi

Dislipidemia

FFA, TG, LDL pequeas y densas

HDL, LDL grandes y menos densas

Inflamacin

Protena C-reactiva (CRP)

Matriz metaloproteinasa-9 (MMP-9)

Estrs oxidativo

HDL oxidados y F2-isoprostanos

Disfuncin endotelial

PAI-1, molculas de adhesin celular

Coagulacin

Fibringeno, PAI-1, tPa

Hiperglucemia

AGEs, derivados de AGE circulantes

Hiperinsulinemia

Insulina plasmtica (prediabetes y

diabetes temprana)
Ross R. N Engl J Med 1999; 340:115126. Festa A, et al. Circulation 2000; 102:4247.

La resistencia a la insulina y la
disfuncin endotelial
La

disfuncin endotelial es un evento temprano en

la aterosclerosis
Las clulas endoteliales son sensibles a la insulina,
y hay una correlacin positiva entre la resistencia a
la insulina y el grado de disfuncin endotelial
La disfuncin endotelial est estrechamente
asociada con el Sndrome de Resistencia y los
niveles elevados de cidos grasos libres
La microalbuminuria es un marcador de la
disfuncin endotelial y un predictor de ECV
Tooke J. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):1722.

Fibrinlisis: Inhibidor-1 del

Activador del plasmingeno
Los

factores de coagulacin aumentados (vbg., PAI1) estn asociados con el Sndrome de Resistencia a
la Insulina
La agregacin y adhesin plaquetaria estn
aumentadas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2
Los niveles elevados de PAI-1 estn asociados con la
enfermedad CV
Se ha encontrado que los sujetos con IM agudo
tienen una gran actividad de PAI-1

Reaven G. Phys Rev 1995; 75:473486. Davidson M. Am J Med 1995; 99:420426. Freed M. Diabetologia 2000: 43
(Suppl 1):A267.

SNDROME METABLICO: FACTORES PREDISPONENTES Y

CONSECUENCIAS DE
LA RESISTENCIA A LA INSULINA
FACTORES
GENTICOS

OBESIDAD
OBESIDAD
CENTRAL
CENTRAL

GRASA
GRASA

ESTRS
ESTRS

TABAQUISMO
TABAQUISMO

DE
DE LA
LA
SEDENTARISMO
SEDENTARISMO

DIETA
DIETA

HIPERCORTISOLEMIA
HIPERCORTISOLEMIA

RESISTENCIA
RESISTENCIA A
A LA
LA INSULINA
INSULINA E
E HIPERINSULINEMIA
HIPERINSULINEMIA
INTOLERANCIA
INTOLERANCIA
A
A LA
LA GLUCOSA
GLUCOSA
O
O DM
DM TIPO
TIPO 22

HIPERTENSIN
HIPERTENSIN

LDLs
LDLs PEQUEAS
PEQUEAS Y
Y
DENSAS
DENSAS

C-HDL
C-HDL BAJO
BAJO

HIPERURICEMIA
HIPERURICEMIA

Bouchard C. Int J Obes 1995;19 (Suppl.1):S52-9

PAI-1
PAI-1

HIPERTRIGLiCERIDEMIA
HIPERTRIGLiCERIDEMIA

ATEROESCLEROSIS
ATEROESCLEROSIS

ADRENALES
El cortisol a travs de la LPL causa
acmulo graso a nivel visceral
Disminuye el nmero y afinidad de
receptores a la insulina
Diversos grados de intolerancia a
glucosa

ADRENALES
Cortisol
Aumento

en la produccin de cortisol
Aumento de la tasa de depuracin
Fraccin libre y cortidol srico en relacin al
ICC
Stress+>ICC= >secrecin de cortisol
El stress es un factor predisponente para la
obesidad abdominal

Causas y consecuencias de la
R.I.
Diabetes mellitus 2

Gentica

Alt. Act. fibrinoltica

Obesidad central

Resistencia

Inactividad

a la
insulina

Hipertensin arterial
Dislipidemia

Edad

Disfuncin endotelial

Medicamentos
Sx. raros

Ateroesclerosis acelerada

Intolerancia a la glucosa

Sx. Ovarios poliqusticos

CONSECUENCIAS DEL
SNDROME METABLICO

PROGRESIN A FALLA DE CLULAS (DIABETES)

AUMENTO DE LA PROLIFERACIN CELULAR POR

EFECTOS DE LOS NIVELES ELEVADOS DE INSULINA
EN EL RECEPTOR DE IGF-1

ANOVULACIN CRNICA E HIPERANDROGENISMO

HIPERTENSIN ARTERIAL
HIPERCOAGULABILIDAD (TROMBOSIS)
ACELERAMIENTO DE LA ATEROESCLEROSIS
DISMINUCIN DEL EFECTO VASODILATADOR DEL
XIDO NTRICO.

ACANTOSIS NIGRICANS

HIPERANDROGENISMO

OBESIDAD CENTRAL

S
I
O
P

HIPERINSULINEMIA

ADIPOCITO

OVARIO

IGFBP-I
SHBG

AUMENTA
ANDRGENOS

L
O
G

ESTRONA

IGF-I
ANDRGENOS
LIBRES

Historia natural de la diabetes tipo 2:

una enfermedad progresiva
Normal

IGT

Diabetes tipo 2

1015 aos
Resistencia
a la insulina
Secrecin
de insulina
Glucosa
posprandial
Glucosa
en ayuno

Resistencia aumentada a la insulina

Hiperinsulinemia,
luego falla de
clulas
Tolerancia anormal
a la glucosa
Hiperglucemia
Adaptado del International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, Minnesota.

Definicin de la OMS del Sndrome Metablico

POR LO MENOS UNO:
Intolerancia a la glucosa
IGT
Diabetes de tipo 2
Resistencia a la insulina*

* La resistencia a la insulna est

definida bajo condiciones
hiperinsulinmicas y euglucmicas
como la captacin de glucosa por
debajo del cuartil ms bajo de la
poblacin originaria en investigacin

AL MENOS DOS:
Regulacin alterada de la glucosa o diabetes
Resistencia a la insulina*
presin arterial
160/90 mmHg
triglicridos plasmticos
150 mg/dl o
HDL-C
< 35 mg/dl en hombres;
< 39 mg/dl en mujeres
Obesidad central
cociente cintura/cadera > 0.90 en hombres, >
0.85 en mujeres; o un BMI > 30 kg/m2
microalbuminuria
velocidad de excrecin urinaria de albmina 20
g/min o cociente de albmina/creatinina 20
mg/g

World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.
Part I: Diagnosis and classification of diabetes mellitus. WHO Department of Noncommunicable Disease Surveillance; 1999.

Clasificacin clnica de ATPIII (Adult Treatment

Panel III) del Sndrome Metablico
Factor de riesgo

Definicin del nivel

Obesidad abdominal*
Cintura circunferencia
Hombres

> 102 cm (> 40 pulgadas)

Mujeres
HDL-C

> 88 cm (> 35 pulgadas)

Hombres

< 40 mg/dl

Mujeres

< 50 mg/dl

Presin sangunea

130/85 mmHg

Glucosa en ayuno

110 mg/dl

Triglicridos

150 mg/dl

Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel III) Executive Summary. National Cholesterol Education Program (NCEP). May 2001.

Metodos diagnsticos de RI

Clamp euglucmico hiperinsulinmico

Estndar de oro

Modelo mnimo

Insulina en ayuno

> 18 mU/ml

Insulina en ayuno + insulina 60

> 90 mU/ml

Insulina ayuno + insulina 60 + insulina 120 >150 mU/ml

Relacin glucosa/insulina

< 4.5

insulina de ayuno (U/ml) x [glucosa de ayuno (mg/dl)]

HOMA

Aspectos clnicos

DeFronzo RA. Am. J. Physiol. 1979; 237:E214-223

Bergman RN y cols. J Clin Invest 1987; 79: 790-800
Laakso M. Am J Epidemiol 1993; 137: 959-65
Rosolva H y cols. Cas Lek Cesk 1998; 137: 80-83

405

> 2.5
OMS

Parra A y cols. R.I.C. 1994; 46: 363-368

Mathews DR. Diabetologia 1985; 28: 412-419
OMS. Diabetic Medicine 1998; 15: 539-553

DIAGNSTICO DEL SNDROME METABLICO

El diagnstico generalmente puede hacerse en bases

clnicas cuando existen varios componentes del
sndrome.

Aunque la OMS seala que

es necesaria la
comprobacin de la resistencia a la insulina (RI) a
travs de estudios con clamp en normotolerantes a la
glucosa, este procedimiento slo est disponible para
estudios de investigacin (< 4).

Otros mtodos de evaluacin de RI son la relacin G/I

(<4.1) en normotolerantes y HOMA (Homeostasis Model
Assesment) (> 2.5).
* La sensibilidad a la insulina es un fenmeno contnuo. Los nmeros
entre parntesis sugieren puntos de corte arbitrarios a partir de los
cuales se sugiere la presencia de RI.

MTODOS PARA DETERMINAR LA

DISTRIBUCIN DE LA GRASA
CORPORAL
CLNICOS1
A - Circunferencia de la cintura: Mujeres >88 cm, hombres >
102 cm (hispanos 10-15%)
B - Relacin cintura/cadera: Mujeres > 0.85, hombres > 0.95

OTROS2
1.
2.
3.

Absorciometra por rayos X de energa dual (DEXA)

Tomografa computarizada
a) Relacin rea de grasa abdominal visceral / subcutnea
Resonancia magntica nuclear (RMN)
a) Relacin rea de grasa abdominal visceral / subcutnea
b) Relacin de masa grasa abdominal intraperitoneal /
subcutnea

1.

Lean NEJ et al. Lancet 1998;351:853-56

Rev 1988

Bray GA et al Diabetes Metab

2.

Reaven GN Insulin Resistance. Humana Press. 1999

CLAMP EN ESTADOS DE
RESISTENCIA A LA INSULINA
HIPERTENSIN

OBESIDAD
10

Infusin de glucosa
(mg/kg/min)

10
Controles
Hipertensos

8
6

4
Insulina

Insulina

-30

Controles
Obesos

20

40

60

80

100-30

Tiempo
Ferrannini

[ glucosa ] normal, estable

[ insulina ] elevada, estable

20

40

60

Tiempo (min)

80

100

TRATAMIENTO DEL SNDROME

METABLICO
EDUCACIN, DIETA, EJERCICIO Y SUSPENSIN DEL TABAQUISMO
OBESIDAD
OBESIDAD
SIBUTRAMINA
ORLISTAT

INTOLERANCIA
INTOLERANCIA
AALA
LAGLUCOSA
GLUCOSA

HIPERTENSIN
HIPERTENSIN
ARTERIAL
ARTERIAL
IECAS

METFORMINA

BRA-II

GLITAZONAS?

DILTIAZEM
VERAPAMIL

HIPERCOAGULABILIDAD
HIPERCOAGULABILIDAD
ASPIRINA

DISLIPIDEMIA
DISLIPIDEMIA
FIBRATOS
Y/O ESTATINAS (si
est indicado)
AG OMEGA-3?

CLOPIDOGREL
AG OMEGA-3?

DISFUNCIN
DISFUNCIN
ENDOTELIAL
ENDOTELIAL
METFORMINA
FIBRATOS
ESTATINAS
IECAS

ESTUDIOS DE PREVENCIN
PRIMARIA DE DIABETES MELLITUS
TIPO 2
ESTUDIOS PROSPECTIVOS EN EUA, CHINA, SUECIA Y FINLANDIA
DEMUESTRAN QUE CAMBIOS MODERADOS EN DIETA Y
EJERCICIO RETRASAN EL INICIO DE LA DIABETES TIPO 2:

Estudio Diabetes Prevention Program. NIH preliminary Report,

2001

Ericksson KF, Lindgarde F. Diabetologia 1991;34: 891-8

Pan XR, et al. Diabetes Care 1997; 20: 537-44

Tuomilehto J, et al. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50

INTERVENCIN SOBRE LA OBESIDAD EFECTO

DE LA PRDIDA DE PESO EN MUJERES*
50

Reduccin de la
mortalidad (%)

40

> 10 kg
0,5-10 kg

30
20
10
0

Todas las causas

CV

Cancer

Condiciones
asociadas a DM

*43,457 mujeres americanas no-fumadoras,

Williamson. Am J Epidemiol,
40-69 aos, 12 aos de seguimiento
1995

PAPEL DEL EJERCICIO Y LA DIETA EN LA

PREVENCIN DE LA DIABETES
El Qing IGT y Estudio de Diabetes
Incidencia anual de DM (/1000)

20

Total
Delgados
Obesos

16
12
8
4
0

Controles

Pan et al. Diabetes Care

1997

Dieta

Ejercicio

Dieta +
Ejercicio

N = 577 chinos (ambos sexos)

con ITG; 6 aos de seguimiento

Incidencias
acumuladas
68% - controles
44% - dieta
41% - ejercicio
46% - d. + ex.