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unam

FACULTADDEQUIMICA

METABOLISMO DE
FRMACOS
Dra. Helgi Jung Cook
helgijung@gmail.com

OBJETIVOS.
Conocer las vas metablicas de
frmacos

Identificar las principales reacciones


fase 1 y fase 2

Identificar las interacciones metablicas


Reconocer las variables que influyen en
el metabolismo de frmacos

NO VA A HABER MARATN

METABOLISMO
Conjunto de biotransformaciones
que sufre un frmaco
Metabolitos pueden ser activos o
inactivos
Algunos se eliminan ms
rpidamente del organismo que el
frmaco del que provienen

Biotransformacin. Posibilidades

Frmaco activo a metabolito Inactivo


Fenobarbital

hidroxilacin

Hidroxifenobarbital

Frmaco activo a metabolito activo


Procainamida

acetilacin

N-acetilprocainamide

Frmaco inactivo a metabolito activo


Oxcarbazepina

hidroxilacin

Monohidroxioxcarbazepina

Frmaco activo a metabolito reactivo


Acetaminofen

NAPQI. Metabolito reactivo

FARMACOS CON METABOLITOS


ACTIVOS

Codeina: morfina
Imipramina: desimipramina
Fenacetina: paracetamol
Diazepam: N desmetildiazepam
Primidona: fenobarbital
Albendazol: Sulfxido de albendazol

METABOLISMO. SITIOS
HIGADO
Principal rgano de biotransformacin
TRACTO GASTROINTESTINAL, especialmente

en intestino delgado

Importante para frmacos administrados


por va oral

Metabolismo. Sitios

Extraheptico. Enzimas
microsomales
(oxidacin, conjugacin)

Enzimas microsomales hepticas


(oxidacin, conjugacin)

Enzimas hepticas no microsomales


(acetilacin, sulfatacin,GSH,
alcohol/aldehido deshidrogenasa,
hidrlisis, ox/red)

ASPECTOSGENERALES

METABOLISMO AFECTA DIFERENTES PROPIEDADES DE


UN FRMACO:

PROPIEDADES FISICOQUMICAS
Incrementa solubilidad en agua
ACTIVIDAD FARMACOLGICA
Metabolito activo o inactivo
La velocidad y la proporcin metabolizada
afectar la duracin de la accin del frmaco

Reacciones de biotransformacin

REACCIONES DE
BIOTRANSFORMACIN

REACCIONES DE FASE I:
Normalmente se forman compuestos
ms polares
Vas
o Oxidacin
o Reduccin
o Hidrlisis
o Hidratacin

Reacciones fase 1
OXIDACIN
REACCIONES
MICROSOMALES

Citocromo P-450
Flavin monooxigenasa

OXIDACIN
REACCIONES NO
MICROSOMALES

Alcohol deshidrogenasa
Aldehido Deshidrogenasa
Xantin oxidasa

Reduccin

Citocromo P-450
Azo y nitro reductasa

Hidrlisis

Estearasas (A,B y C)

Hidrlisis de epxidos

Epxido hidrolasa

Reacciones fase 1
Oxidacin:
Hidroxilacin aliftica y alicclica
Hidroxilacin aromtica
N, O y S dealquilacin
Desaminacin oxidativa
Oxidacin de alquenos y alquinos
Deshalogenacin
N y S oxidacin

Reacciones Fase I
Oxidacin. Hidroxilacin aliftica

Aliphatic hydroxylation
R CH 2CH 3

OH
R CHCH 3

Ejemplos: ibuprofen, pentobarbital

OXIDACIN. HIDROXILACIN ALIFTICA

ibuprofen

CO 2H

CO 2H

HO

pentobarbital
HN

HN
O

N
H

N
H

OH

Oxidacin. Hidroxilacin aromtica

nonenzymatic

or

O DNA, Protein

toxic
reactions

unstable
arene epoxide
intermediate

OH

OH

R
R

OH

OH

HYL1
epoxide
hydrolase

Ejemplos : acetanilida, fenitona, propranolol


Substancias endgenas : hormonas esteroides

OH

Oxidacin. N (O, S)-Dealquilacin

R N

CH 3
CH2
CH2

-1e -

R N

R N

CH2
CH2
CH2
R

O2

CH 3

-H+

CH2
CH2
R

R N

OH
CH2
CH2
CH2
R

R N

H
CH2
CH2
R

+ HCHO

N-demetilacin genera formaldehido

Etilmorfina

CH 3

+
O

OH

ethylmorphine

HCHO

OH

desmethyl-ethylmorphine

N-demetilacin favorecida sobre O-dealquilacin

Oxidacin. S desmetilacin
6-metiltiopurina
6 mercaptopurina

CH3
N

N
N

SH
N

N
N

HCHO

N OXIDACIN
Clorfeniramina

Cl

Cl
N

N
O

S OXIDACIN

Clorpromazina

Cl
N

Cl
N

Desaminacin

OH
R C CH3
NH2

R CHCH3
NH2

O
R C CH3

Ejemplos: anfetamina, diazepam

NH3

OXIDACIN. Deshalogenacin

R1 R2 R3 C X

R1 R2 R3

C.

Cl

RH

R1 R2 R3 CH

Ejemplo: tetracloruro de carbono, halotano, metoxiflurano

Cl
CF3

Br
H

halotano

- HBr

Cl

CF3
O

OH

CF3
O

cido trifluoroactico
Hepatotxico por
unin a protenas
hgado

REACCIONES DE OXIDACIN VIA FLAVIN- MONOOXIGENASA


(FMO)

Es una familia de flavoprotenas que catalizan reacciones


de oxidacin en presencia de O2 y NADPH. Los sustratos
principales son aminas, tioles y sulfuros.
En el caso de las Flavin Mono oxIgenasas (FMOs;dependientes de NADPH)- Estas catalizan la oxigenacin
de N o S. Forman N o S xidos fcilmente ej. Cimetidina
Las aminas primarias se metabolizan va FMO mediante
N-oxidacin a las hidroxilaminas correspondientes
H 3C
NH

S
N

H
N

H
N
N

CH3

MFMO

H 3C
NH

Cimetidina FMO SOxidacin

S
N

H
N

H
N
N

CH
N

REACCIONES OXIDATIVAS NO
MICROSOMALES
OXIDACIN DE ALCOHOLES Y ALDEHIDOS
Participan la alcohol y aldehido deshidrogenasa respectivamente
generan Acidos. Carboxilicos
Reaccin general : R-CH2 OH R-CHO RCOOH
DESAMINACIN OXIDATIVA
Participa la enzima Mono-amino-Oxidasa (MAO)
Reaccin general: R-CH2 NH2 R-CHO + NH3
Xantin Oxidasas Convierten la hipoxantina en xantina y posteriormente a
cido rico. Sustratos: teofilina, 6-mercaptopurina

OXIDACION NO MICROSOMAL. DESAMINACIN OXIDATIVA

1.-

CH2-CH2-NH2

HO

HO

SEROTONINA

BASE DE SCHIFF

OH
EPINEFRINA

HO

NH3

5-HIDROXI-INDOL-3ACETALDEHIDO

OH
CH -CH2 - NHCH3

CH2-CHO

HO
N
H

OH
HO

NH

N
H

N
H

2.-

CH2-CH

CH - COOH
OH

AC. 3-4 HIDROXIMANDELICO

REACCIONES DE REDUCCIN
Participa NADPH citocromo C-reductasa

Reduccin de nitro derivados


Reduccion de cetonas
Reduccion de dobles enlaces
Reduccion de azoderivados
Reduccion de sulfoxidos

REDUCCIN DE NITRO DERIVADOS


OH

OH
O2N

NO2

NO2

NO2

ACIDO PICRAMICO

ACIDO PICRICO

OH
O2N

NH2

O2N

CH2-OH
NH -CO - CHCl2
CLORANFENICOL

REACCIONES DE HIDRLISIS:
Participan esterasas y amidasas
CARACTERSTICAS

Sin especificidad de sustratos


Se llevan a cabo en varios sitios: intestino, sangre, citoplasma
Algunas reacciones implican trmino de la actividad del sustrato: Ej:
anestsicos generales, acetilcolina

Base para el diseo de pro-frmacos y FF de depsitos

HIDRLISIS DE ESTERES
HIDRLISIS DE AMIDAS
HIDRLISIS DE NITRILOS

REACCIONES DE HIDRLISIS: ESTERES

C H
H N

COO

CH -CH
2

H N
C H
2

COOH

PROCAINA
HO

CH 2 -CH 2

C2H5
N
C H
2

CH3
H3C

N
CH3

CH3
C
H2

C
H2

ACETILCOLINA

CH3
O

H3C

N
CH3

C
H2

COLINA

C
H2

OH

CH3-COOH
AC. ACETICO

Metabolismo fase 2

Una molcula endgena dona una porcin de


s misma a una molcula externa

F+

ENDOX

F X+ENDO

Metabolismo Fase 2
Conjugacin
Principales reacciones de conjugacin
Glucuronidacin (alta capacidad, baja afinidad)

Sulfatacin (baja capacidad, alta afinidad)


Acetilacin (capacidad variable)

Otras reacciones de conjugacin:


O-Metilacin, S-Metilacin, Conjugacin de
Aminocidos (glicina, taurina, glutation)
Inactivos? Generalmente (glucurnido de morfina mas potente que el
frmaco original)

Enzimas de conjugacin tambin pueden presentar


polimorfismo

Fase II
Glucuronidacin
Principal va fase II en mamferos
UDP-glucuroniltransferasa forma O-, N-, S-,
C- glucurnidos
Cofactor es UDP-cido glucurnico

Inductores: fenobarbital, indoles, 3metilcolantreno, fumar

METABOLISMO ACIDO ACETILSALICILICO. GLUCURONIDACIN

O-CO-CH3

OH

OH

COOH

COOH

CO-NH-CH2-COOH

ACIDO ACETILSALICILICO

ACIDO SALICILICO

OH

HO

COOH

ACIDO GENTISICO

ACIDO SALICILURICO

OC6H9O6

OH

+
COOH
ETER GLUCURONICO

COO-C6H9O6
ESTER GLUCURONICO

Sulfontransferasas
Las Sulfontransferasas son enzimas
ampliamente distribuidas
Cofactor es 3-fosfoadenosin-5-fosfosulfato
(PAPS)
Produce steres de sulfato altamente
solubles en agua. Se eliminan en orina y
bilis

Reacciones de conjugacin.
Formacin de sulfatos

O
R O S OH
O

R OH

NH2

+
N

N
N

N
H
H
HO

O H
H
OH

OH O
OH
O P O S
O
O

(PAPS, 3-fosfoadenosin5-fosfosulfato)

Ejemplos: etanol, p-hidroxiacetanilida, 3-hidroxicumarina

Metabolismo de Codena

6-glucuronidacin

codeina-6-glucurnido
M-6-G

O-demetilacin

Morfina

M-3-G

CYP2D6
normorfina
Codena

N-demetilacin

norcodeina

Morfina

norcodeina6-glucurnido

Niveles plasmticos de
propranolol, hidroxi propranolol
e hidroxi propranolol
glucuronido en 6 voluntarios,
despus de la administracin
de 80 mg de propranolol por
va oral.
Walle T, et al. Clinical
Pharmacology & Therapeutics
27:22-31, 1980.

SISTEMA DE MONOOXIGENASAS DEL


CITOCROMO P45O

Principal catalizador de las reacciones


de transformacin de frmacos

Desde su origen, hace mas de 3500


millones de aos, la familia del gen
citocromo P450 se ha diversificado para
encargarse del metabolismo de un
numero creciente de frmacos, toxinas
en alimentos y sustancias ambientales

CITOCROMO P450
En seres humanos se han
identificado 17 familias del gen del
citocromo p450
Las familias 1, 2 y 3 (CYP 1, CYP2
y CYP3) son las enzimas que
intervienen en la mayor parte del
metabolismo de los frmacos

ESTRUCTURA TERCIARIA DEL P45O

Familias de genes del Citocromo P450

Humanos 17+
Moluscos 1
CYP450

Plantas 22
Insectos 3

Hongos 11

Bacterias 18
Levaduras 2

Nematodos 3

Citocromo P450
Una super-familia de enzimas con selectividad por sustratos
La nomenclatura se basa en la similitud en la secuencia de
aminocidos (actualmente se han identificado 17 familias y 50
isoformas en el genoma humano)

Familia (>40%)
(similitud
aminocidos)

Subfamilia (>55%)

CYP2C19
Gen

Familia (>40%)

Subfamilia (>55%)

CYP2C9*2
Gen

Alelo

Contribucin metablica de enzimas del


CYP450
Shimada et al., JPET: 1994
CYP3A
40-50%

CYP2C9
10%

CYP2C19
4%
CYP2A6
2%

CYP1A2
CYP2E1
6%
5%

CYP2D6
30%

60% de los frmacos se metabolizan por el


citocromo P450
(Bertz & Granneman, Clin. PK: 1997)

Enzimas CYP 450 en Humanos

ENZIMA

EXPRESA EN

CYP1A1/2

Hgado, pulmn, piel, tracto


gastrointestinal, placenta

CYP2D6

Hgado

CYP2E1

Hgado, pulmn, rin, linfocitos

CYP3A4

Hgado, rin, intestino (enzima +


abundante en hgado)

CYP4A9/11

Hgado (cidos grasos y derivados)

CYP450 PORQU ES
IMPORTANTE ?
Principal sistema metablico de
frmacos
Fuente de variabilidad inter e
intraindividual en el metabolismo de
frmacos
Explica algunos efectos txicos de
frmacos
Explica muchas interacciones
farmacolgicas

Variabilidad. Factores que afectan los niveles


de enzimas del CYP
Nutricin

1A1;1A2; 1B1, 2A6, 2B6,


2C8,9,19; 2D6, 3A4,5

Tabaco

1A1;1A2, 2E1

Alcohol

2E1

1A1,1A2; 2A6; 2B6; 2C;


Frmacos
2D6; 3A3, 3A4,5
Medio
1A1,1A2; 2A6; 1B; 2E1;
ambiente
3A3, 3A4,5
Polimorfismo 1A; 2A6; 2C9,19; 2D6;
Gentico
2E1
Rojo. Enzimas importantes en el metabolismo de frmacos
S.RendicDrugMetabRev34:83448,2002

Metabolismo
Induccin e inhibicin
enzimtica

Frmacos. Induccin de P450


Incrementa la velocidad de
metabolismo debido a un incremento
en la sntesis de protenas
Requiere administrar los inductores por
varios das para que se presente el efecto
Interacciones frmaco - frmaco
Probables concentraciones
subteraputicas

Induccin de CYP450
Inductores prototipo: hidrocarburos aromticos
policclicos, humo de cigarrillos, carnes asadas:
carbono induce familia CYP1A

Glucocorticoides y antiepilpticos: CYP3A4.


Isoniazida, acetona, consumo crnico de etanol:
CYP2E1 .

Algunos inductores tambin inducen la actividad de


enzimas que intervienen en biotransformaciones de
fase II como las glucuroniltransferasas y las
transferasas de glutation.

Inductores de metabolismo
Remedios herbolarios (Hierba
de San Juan
Uso crnico de alcohol
Tabaquismo
Dieta ajo, ctricos)
Ayuno ** (induce P4502E1)
Te verde y Negro (CYP, UGT,
GST)

Inhibicin del CYP450


Generalmente por unin competitiva
o no competitiva al sitio de unin
Unin puede ser reversible o
irreversible (jugo de toronja)
LOS NIVELES PLASMTICOS DEL
FRMACO AUMENTAN

Consecuencias de la
Inhibicin
Incremento en la concentracin
plasmtica del frmaco
Reduccin en la concentracin de
metabolito
Efecto farmacolgico mayor y ms
prolongado (si el frmaco es el
activo)
Incrementa el potencial de toxicidad

Sustratos, Inductores e Inhibidores de CYPs en humanos

CYP1A2

CYP2B6
Bupropion
Midazolam
Tamoxifeno
Verapamilo
Testosterona

Sustratos

Cafeina
Imipramina
Tacrina
Teofilina
R-warfarina

Inhibidores

Ciprofloxacin
Furafilinal
Mibefradil
Ticlopidino

Ketoconazol
Troglitazona
Orfenadrina

Inductores

Insulina
Omeprazol
(vegetales
crucfefos)
Carne asada
(Tabaco)

Dexametasona
Fenobarbital
Rifampicina
Valproato de
sodio

CYP2C9

CYP2C19

Diclofenac
Losartan
Fenitoina
Tolbutamida
S-warfarina

Omeprazol
Fenitoina
Indometacina
R-warfarina

Fluconazol
Isoniazida
Sulfafenazol
Paroxetina

Rifampicina
Secobarbital

Cimetidina
Ketoconazol
Paroxetina
Ticlopidino

Prednisona
Rifampicina

CYP2D6

CYP2E1

CYP3A4

Bufuralol
Codeina
Desipramina
Lidocaina

Acetaminofen
Etanol
Clorzoxazona
Sevoflurano

Nifedipino
Eriitromicina
Midazolam
Testosterona

Quinidine
Metadona
Cimetidina
Fluoxetina

No identificado

Disulfiram

Ethanol
Isoniazid
(Starvation)

Lista actualizada: http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm

Ketoconazol
Eriitromicina
Jugo toronja
Ritonavir

Carbamazepina
Fenobarbital
Fenitoina
Rifampicina

RETIRADO

RETIRO DEL MERCADO


APROBA
FRMACO
DO

1998

1997

Mibefradil

High blood pressure/


Chronic stable angina

Interacciones F-F

1998

1997

Bromfenac

NSAID

Acute liver failure

1998

1985

Terfenadine

Antihistamine

Torsades de Pointes

1999

1988

Astemizole

Antihistamine

1999

1997

Grepafloxacin

Antibiotics

Torsades de Pointes

2000

2000

Alosetron*

Irritable bowel syndrome


in women

Ischemic colitis; complications


of constipation

2000

1993

Cisapride

Heartburn

Torsades de Pointes

2000

1997

Troglitazone

Diabetes

Acute liver failure

2001

1997

Cerivastatin

Cholesterol lowering

Rhabdomyolysis

2001
1999 Rapacuronium
Necesidad
de evaluar

USO

RIESGO
Torsades de Pointes

Interacciones F_F
Torsades de Pointes

Interacciones F-F

Interacciones F-F

laAnesthesia
induccin e inhibicin

Interacciones F-F
Bronchospasm

Huang SM, Miller M, Toigo T, Chen MC, Sahajwala C, Lesko LJ, Temple R, Evaluation of Drugs in Women: Regulatory Perspective in
Section 11, Drug Metabolism/Clinical Pharmacology (section editor: Schwartz, J), in Principles of Gender-Specific Medicine, Ed., Legato M,
Academic Press (2004) .

57

Metabolismo de clopidogrel

Health Canada. Plavix: Clopidogrel


(antiagregante plaquetario)
Use with Proton Pump Inhibitors (PPI):
Omeprazole, a moderate CYP2C19 inhibitor,
reduces the pharmacological activity of PLAVIX.
Avoid use of strong or moderate CYP2C19
inhibitors with PLAVIX. Consider using another
acid-reducing agent with less CYP2C19 inhibitory
activity, or alternative treatment strategies.
Pantoprazole, a weak CYP2C19 inhibitor, had less
effect on the pharmacological activity of PLAVIX
than omeprazole

Otras interacciones
Dependen en gran medida del
metabolismo de fase I
Medicamentos metabolizados por la
misma enzima, interactuarn en forma
competitiva por unirse a un sitio en ella,
lo que disminuye la velocidad de
metabolismo del frmaco menos afn

FARMACOGENTICA
Estudio de las variaciones hereditarias en la
respuesta de los frmacos

Variaciones genticas en la farmacocintica


Variaciones genticas en la farmacodinamia

Frecuencia

Distribucin Normal

Actividad

Distribucin
Polimrfica

From Pratt WB,Taylor P. Fig 7-5b

Polimrfico: Variantes monognicas


que se presentan a una frecuencia
>1%

POLIMORFISMO
FARMACOGENTICO
Desde 1953 se ha observado un incremento en
polimorfismos genticos en las enzimas que
metabolizan a los frmacos, entre los que se
encuentran la N-acetil transferasa, S-metil
transferasa y recientemente la familia de enzimas del
citocromo P450

N ACETIL TRANSFERASA
HEPTICA

Diferencias en poblaciones:
Acetiladores rpidos
Acetiladores lentos
No diferencia en la calidad de la enzima
Diferencias en la cantidad de la misma

N-acetiltransferasa (NAT-2)
Primera en presentar polimorfismo
Isoniazida es activa y n-acetilisonizida no,
velocidad y grado de metabolismo afectar la
eficacia del frmaco en el tratamiento de la
tuberculosis
H
N

NH2 H3C
+

N
isoniazid

NAT-2

S
CoA

acetylcoenzymeA

H
N

NH
O

+ CoASH

CH3

N
N-acetylisoniazid

Isoniazida Fenotipo NAT-2 (Fase II)


795 unrelated German subjects

Frequency of Slow Acetylator Phenotype:


50% among Caucasians
50% among Africans
20% among Egyptians
15% among Chinese
10% among Japanese

Weinshilboum & Wang,


Nature Reviews (2004)

N acetilacin procainamida

IMPORTANCIA CLINICA DE LA N-ACETILACIN

Acetiladores lentos ms propensos a


neuropata perifrica as como a sndrome de
lupus eritematoso.

Acetiladores rpidos: dao heptico


Frmacos: hidralazina, procainamida,
isoniazida, sulfas

Frecuencia de polimorfismos CYP

Polimorfismo de CYP2D6

Lit: J. van der Weide et al. Ann. Clin. Biochem 36 (1999) 722
71

Niveles plasmticos de metoprolol en metabolizadores pobres () y


extensos () de CYP 2D6 despus de la administracin oral de 200
mg de metoprolol tartrato Lennard MS, et al. NEJM 307:1558-1560, 1982.

Nio de 9 aos al que se le prescribi Prozac (Fluoxetina) para su


problema emocional
Nio falleci repentinamente; estudios toxicolgicos: sobredosis de
fluoxetina
Padres adoptivos acusados de homicidio
Psiquiatra nota que los niveles de fluoxetina eran inusualmente
altos, indicando que podra existir una deficiencia de CYP2D6
Estudio gentico demostr la deficiencia en CYP2D6 en el nio

METABOLISMO INTESTINAL
CYP 3 A4
Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo
que los niveles de algunos frmacos se
incrementan al ser administrados
conjuntamente:

NIFEDIPINA, NITRENDIPINA, PRAZICUANTEL

INTERACCIONES FRMACO
ALIMENTO
Jugo de toronja contiene 2
productos naturales que inhiben
CYP3A4:
O

furanocumarinas and flavonoides


OH O

OH
O
6',7'-dihydroxybergamottin

HO

O
OH

OH
naringenin

Efecto de jugo de toronja en la


concentracin plasmtica de
Felodipino
Tableta de 5 mg
Con jugo
Sin jugo

Review- D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:101-110

Interacciones con jugo de toronja


Hipocolesterolemiantes
Lovastatina BIO 1400 %
Atorvastatina BIO 200 %
Simvastatina BIO 1500 %
Pravastatina BIO *
Fluvastatina BIO *

Slo faltan los ejercicios

EJERCICIOS
1. Cuales son las diferencias entre las
reacciones fase I y las fase II?
2. Si se administra un frmaco
conjuntamente con un inductor
enzimtico:
QUE PASAR CON LOS NIVELES
PLASMATICOS DEL FRMACO?

EJERCICIOS
3. Se alteraran los niveles plasmticos de un

frmaco administrado conjuntamente con un


inhibidor enzimtico?
4. Si se administra la misma dosis de un
frmaco que se metaboliza va acetil
transferasa heptica, a 2 pacientes, los
niveles plasmticos del acetilador lento
seran mayores o menores que los del
acetilador rpido ?

Ejercicios
5. Al administrar un frmaco con jugo de
toronja, se encontr que los niveles
plasmticos del frmaco aumentaban
sustancialmente. Ello quiere decir que el
jugo de toronja es un (inhibidor o inductor)
6. El polimorfismo se presenta solamente
en la familia del CYP450

Problables metabolitos de
Propranolol?