MATERIA: MEDICINA NUCLEAR

CARRERA: INGENIERA BIOMDICA

F.C.E.F.y N - U.N.C.

Ao: 2008

Lic. G. R. Vlez Lic. A. Martnez Lic. M.L. Haye.

Efectos Biolgicos de la Radiacin

Ciclo celular

El ciclo celular es el proceso ordenado y repetitivo en el tiempo mediante

el cual las clulas crecen y se dividen dando lugar, en la mayora de los
casos, a dos clulas hijas. Las clulas que se encuentran en el ciclo
celular se denominan proliferantes y las que se encuentran en fase G0
se llaman clulas quiescentes.
La clula puede
encontrarse en
dos estados
claramente
diferenciados

El estado de no divisin o interfase

El estado de divisin, llamado fase M

Interfase
Es el perodo comprendido entre divisiones celulares. Es la fase ms
larga del ciclo celular, ocupando casi el 95% del ciclo, trascurre entre dos
mitosis y comprende tres etapas:

FASE G1

FASE S

FASE G2

FASE G1

FASE S

FASE G2

(Del ingls Growth 1): Es la primera fase del ciclo celular, en la

que existe crecimiento celular con sntesis de protenas y de
ARN. Es el perodo que trascurre entre el fin de una mitosis y el
inicio de la sntesis de ADN. Tiene una duracin de entre 6 y 12
horas, y durante este tiempo la clula dobla su tamao y masa
debido a la continua sntesis de todos sus componentes.

(Del ingls Synthesis): Es la segunda fase del ciclo, en la que se

produce la replicacin o sntesis del ADN, como resultado cada
cromosoma se duplica y queda formado por dos cromtidas
idnticas. Con la duplicacin del ADN, el ncleo contiene el doble
de protenas nucleares y de ADN que al principio. Tiene una
duracin de unos 6-8 horas.

(Del ingls Growth 2): Es la segunda fase de crecimiento del ciclo

celular en la que contina la sntesis de protenas y ARN. Al final
de este perodo se observan cambios en la estructura celular,
que indican el principio de la divisin celular. Tiene una duracin
entre 3 y 4 horas. Termina cuando los cromosomas empiezan a
condensarse al inicio de la mitosis.

Fase M (mitosis y citocinesis)

Es la divisin celular en la que una clula progenitora (clulas eucariotas,
clulas somticas -clulas comunes del cuerpo-) se divide en dos clulas
hijas idnticas. Esta fase incluye la mitosis, a su vez dividida en: profase,
metafase, anafase, telofase; y la citocinesis, que es la separacin fsica
del citoplasma en dos clulas hijas durante la divisin celular y que se inicia
ya en la telofase mittica. Si el ciclo completo durara 24 h, la fase M durara
alrededor de media hora (30 minutos).

Tipos de daos por radiacin

La interaccin de las RI con los sistemas biolgicos responde
a los mismos principios que se aplican para la interaccin de las
RI con la materia, pero las clulas cuentan con mecanismos
que les permiten reparar el dao producido por las RI.

El ADN contenido en el ncleo celular es el blanco principal

del dao por radiacin pero no el nico, tambin lo son la
membrana plasmtica, sistemas de endomembranas y la
mitocondria.
EFECTOS DIRECTOS Y EFECTOS INDIRECTOS
Roturas simples o dobles de la molcula de ADN
EFECTOS
DIRECTOS

Alteracin de Bases
Predomina para radiacin de alta LET

EFECTOS
INDIRECTOS

Produccin de Radicales Libres

Predomina para radiacin de baja LET

DAO INICIAL Y DAO RESIDUAL

Con una Dosis de 1Gy (baja LET), se producen:
1000 rupturas simples (SSB)
30 a 40 rupturas dobles (DSB)
por clula

DAO INICIAL
Mecanismos de Reparacin

Luego de unas horas, queda un porcentaje mnimo de ese dao

DAO RESIDUAL

Algunos comentarios sobre radiosensibilidad...

LEY DE BERGONIE Y TRIBONDEAU (1906)
Las clulas son
ms radiosensibles
cuando

Son menos diferenciadas

Tienen mayor actividad
proliferativa

RADIOSENSIBILIDAD Y CICLO CELULAR

El final de G1 es una fase radiosensible, luego las
clulas devienen ms radiorresistentes a medida que
progresan en la fase S.
La radiosensibilidad celular es mxima en la fase G2/M.
G0

es

usualmente

considerada

de

baja

Concepto de Transferencia Lineal de Energa

La Transferencia Lineal de Energa, TLE (en ingls Lineal
Energy Transfer, LET) es la cantidad de energa que se
deposita en la materia cuando interacciona con las radiaciones
ionizantes.
Los diferentes tipos de radiacin (rayos x, partculas alfa,
rayos beta, neutrones, rayos gamma, etc.) tienen diferente
TLE. Las radiaciones con baja TLE provocan ligera ionizacin
a lo largo de su recorrido, como los rayos X, mientras que las
radiaciones con alta TLE provocan ionizacin densa en su
recorrido, como los protones.
En radiobiologa, mientras mayor sea la TLE, mayor ser la
ionizacin y por lo tanto mayor ser el efecto o dao biolgico
que se puede producir.

CURVAS DE SOBREVIDA CELULAR

Se obtienen curvas exponenciales de Supervivencia
Celular en funcin de la Dosis. Algunas de ellas
presentan un hombro, dependiendo de la calidad de la
RI.
hombro

Las curvas pueden ser caracterizadas bsicamente por la

pendiente, y por la dosis letal media (D0) necesaria para reducir
la supervivencia en un 37%.
Para radiaciones de alta LET la curva dosis-respuesta es
exponencial, la que resulta una recta en escala semi-logartmica.
Las curvas para radiacin de baja LET tienen un
hombro inicial seguido de una parte rectilnea o casi
rectilnea en escala semi-logartmica. Se caracterizan
por tener una D0 en la parte exponencial de la curva, un
nmero de extrapolacin (n) y una dosis cuasiumbral (Dq) que es el valor de la interseccin de la
parte rectilnea de la curva sobre el eje de las dosis.

Modelo de anlisis de curvas de sobrevida celular

Los datos experimentales se grafican como fraccin de
clulas que sobreviven (escala logartmica) en funcin de la
dosis (escala lineal)
Se cuantifica el hombro extrapolando al eje la porcin
exponencial de la curva (n: N de extrapolacin)
extrapolacin
Una lnea horizontal trazada desde el 100% de sobrevida
define la Dq (dosis quasi-umbral).
La pendiente de la porcin terminal de la curva se cuantifica
mediante D0 (dosis correspondiente a una sobrevida del 37%:
indicadora de radiosensibilidad)

Modelo Lineal - Cuadrtico

Los modelos empleados para describir las curvas de
supervivencia celular tienen en cuenta ciertos aspectos:
Existen dos
componentes
fundamentales
del dao celular

Dao Letal

Produce la muerte directa de la

clula

Dao Subletal

Puede ser reparado, o bien producir

la muerte de clula por acumulacin
tras una dosis de radiacin adicional.

El efecto final de una dosis de radiacin, depende del tipo de radiacin y

de la tasa con que sta se administre.
El modo en que responde una poblacin celular a la radiacin depende de
la forma en que sus constituyentes se distribuyen en el ciclo reproductivo en el
momento en que se administra la dosis.

En el modelo lineal-cuadrtico la sobrevida es igual a:

S e

( D D 2 )

S es la fraccin de supervivencia, D es la dosis, y son

constantes caractersticas de la poblacin celular estudiada.
Luego, si: D = D2 , entonces D = /
La componente representa la pendiente inicial y la
componente representa la pendiente terminal de la curva. El
cociente / representa la dosis a la cual la contribucin de
ambas es equivalente.

El cociente / permite caracterizar a los tejidos desde el

punto de vista radiobiolgico.
Las condiciones en que puede aplicarse la forma ms
simple de este modelo son tres:
La dosis se administra en un tiempo mucho menor que el
tiempo medio de reparacin del dao subletal.
Durante la irradiacin la repoblacin celular es despreciable.
Si la dosis se administra en fracciones, el intervalo de
tiempo entre dos irradiaciones consecutivas es
suficientemente largo como para que la reparacin de todo el
dao subletal sea completa.

Relacin de Isoefecto
Consideremos que el Efecto Biolgico, E, en tejidos irradiados,
est nicamente determinado por la fraccin celular
superviviente, S.

E ln(S )

Si usamos el modelo
Lineal Cuadrtico:

E nd nd

n es el nmero de fracciones y d es la dosis por fraccin

Definimos la Dosis Biolgica Efectiva o Equivalente, DBE,

(en ingls BED, Biological Effective Dose) como:

E
DBE

Obtenemos:

DBE nd 1

o bien

DBE nd

d
1

Esta expresin depende slo del cociente / caracterstico para

un tipo de tejido y una reaccin particular, de la dosis d y del
nmero de fracciones n.

Comentarios...
DBE tiene unidades de dosis (Gy).
DBE es la dosis que tendramos que administrar al tejido o
tumor para conseguir el isoefecto deseado en fracciones
infinitamente pequeas (n infinitamente grande) suponiendo
que la clula slo tiene posibilidad de morirse siguiendo la va
de muerte celular .
La DBE es aditiva, el efecto global de varias irradiaciones
consecutivas puede calcularse como la suma de la DBE
correspondiente a cada una de ellas.
Este concepto, se puede aplicar a cualquier modelo de
supervivencia celular.

Veamos...
Cundo dos tratamientos de radioterapia con distinto
fraccionamiento (nmero de fracciones y dosis por fraccin
(n1, d1) y (n2, d2)) son equivalentes para cierto efecto?
Esto sucede cuando los valores de la DBE que
proporcionan dichos esquemas son iguales

n1d1

d1
1

n2 d 2

d2
1

Los valores de / suelen ser grandes para los tumores,

salvo excepciones (melanoma, liposarcoma) y para las
reacciones precoces de los tejidos sanos. Un valor
aproximado adecuado est entre 10 y 15 Gy.
Para las reacciones tardas en tejido sano, el valor de /
es pequeo, unos 2 Gy.
El efecto de la dosis por fraccin y de la reparacin entre
fracciones consecutivas es especialmente importante para
la respuesta tarda de los tejidos sanos, pero influye mucho
menos en la respuesta del tumor y las reacciones precoces
de los tejidos sanos.

Representacin de curvas de supervivencia del modelo Lineal Cuadrtico

tpicas para tejidos de respuesta rpida y tumores (lnea continua), y para
tejidos de respuesta lenta (lnea discontinua). Los valores de los
parmetros utilizados para confeccionarlas se muestran en la figura.

Ejemplo de aplicacin del Modelo Lineal Cuadrtico

Comparar un tratamiento convencional, 30 fracciones de 2 Gy, 1 fraccin
por da, 5 das por semana; con otro tratamiento a 3Gy/da, 1 sesin por
da , 5 das por semana.
Asumimos los
siguientes
valores para /

/ = 3 Gy para tejido de respuesta tarda.

/ = 10 Gy para tejido de respuesta aguda.

DBE 60(1 0.2) 72Gy10

3

72Gy10 3n 1
n 18,5 19
Ahora:
10

Por lo tanto, la dosis total equivalente a 3 Gy da es: D nd 19 3Gy 57Gy

Para efectos tempranos o agudos:

Para efectos tardos:

Ahora:

DBE 60 1 100Gy3
3

100Gy3 3n 1
n 16,6 17
3

Por lo tanto, la dosis total equivalente a 3 Gy da es:

D nd 17 3Gy 51Gy

Otros tratamientos
Para el caso donde la cantidad de aplicaciones por semana difiere entre un
tratamiento y otro debemos considerar la proliferacin de las clulas

EQD2,t EQD2,T t T D proliferacin

Donde t es el tratamiento mas corto y T el ms largo.

Para el caso donde existe una interrupcin en el tratamiento, tenemos en

cuenta el dao reparado en ese tiempo a travs de Hm

/
EQD2 D d 1 H m
2 /
Donde Hm es la fraccin de dao reparado en m horas

Curvas de Respuesta a la Dosis

PT
Probabilidad de
Control Tumoral

100%
ptimo

Probabilidad de
Complicaciones
en Tejido Normal

PS

Probabilidad de
Control Tumoral sin
Complicaciones

PSC

50%

0%

Dosis

Para que la radioterapia sea efectiva la curva PT debe situarse

a la izquierda de la curva PS. Cuanto ms cerca estn estas
curvas, ms difcil ser elegir el nivel de dosis para controlar el
tumor sin causar dao a los tejidos normales.
La dosis B representa el balance ptimo entre el control
local del tumor y una incidencia aceptable de efectos
secundarios o complicaciones en los tejidos sanos. (Es la
dosis a la que PSC es mxima).
Con la dosis C podra lograrse el 100% de control tumoral
pero, debido a las complicaciones, la mayor parte de los
pacientes no sobreviviran al tratamiento.

Efectos del Oxgeno

El O2 tiene un importante efecto potenciador sobre la accin
biolgica de las RI, en particular con radiaciones de baja LET.
Incrementa el efecto de los radicales libres
Cuando se irradia con radiacin de baja LET en ausencia de O 2
(anoxia), se requieren dosis ms altas (factor, OER, 2.5-3) para
obtener el mismo efecto que cuando se irradia en presencia de
O2 .
El efecto del oxgeno se cuantifica mediante un coeficiente no
dimensional denominado OER (Oxygen Enhancement Ratio)

OER

Es la proporcin en la que debe aumentarse la

dosis, cuando se imparte en condiciones de
hipoxia, para obtener el mismo resultado
biolgico que en condiciones de buena
oxigenacin.

Efecto de la Tasa de Dosis

El hecho de que la eficacia biolgica de la radiacin sea distinta
segn la forma en que la impartamos en el tiempo, se demonina
efecto de la tasa de dosis, y es un fenmeno que tiene que ver
con la forma en que las clulas luchan contra los efectos de la
radiacin.
Hay tres efectos de tasa de dosis:
Efecto de tasa de dosis debido a la proliferacin.
A bajas tasas de dosis, hay una competencia entre divisin y muerte celular,
que favorecer al proceso con mayor tasa. A mayor tasa de dosis, la tasa de
proliferacin se va haciendo despreciable frente a la de mortalidad celular.
Este efecto lo presentan tanto las radiaciones de alta LET como las de baja
LET.

Efecto de tasa de dosis debido a la reparacin.

Este efecto se da en radiaciones de baja LET, ya que los daos que producen
en la molcula de ADN pueden ser reparados por la clula. (Las radiaciones
de alta LET producen, generalmente, roturas dobles)
Si la tasa de dosis es lo suficientemente alta, producir lesiones a un rtmo
mucho mayor que el de reparacin.
A muy alta tasa de dosis, la supervivencia celular deja de depender de sta,
porque la reparacin no puede competir con la produccin de lesiones.

Efecto inverso de la tasa de dosis.

Cuando la tasa de dosis es baja, el nmero de lesiones no es alarmante, y
la clula, que est dentro del ciclo reproductivo, pospone su reparacin a
la fase G2 tarda.
Si la tasa de dosis aumenta, no se puede posponer la reparacin y para
reparar, la clula suspende el proceso del ciclo reproductivo.

En la fase G2 tarda, la clula atraviesa una etapa de mxima

radiosensibilidad del ciclo celular, mientras que las clulas que paran su
ciclo para la reparacin, estarn en una fase de menor sensibilidad, por lo
cual habr un brusco aumento de la eficacia contra la radiacin, lo cual
aumentar la supervivencia celular al aumentar la tasa de dosis.
Efecto
inverso de
la tasa de
dosis.

Efecto de la Dosis
Los tratamientos radiantes pueden administrarse siguiendo
esquemas diversos de distribucin temporal de la D
Los esquemas convencionales utilizan una fraccin diaria
de 2 Gy, 5 das/semana, durante varias semanas.
FRACCIONAMIENTO

PROTRACCION

queda definido por el nmero

de sesiones (n) y la dosis por
fraccin (d)
se relaciona con el tiempo total de
tratamiento (overall time: Tov),
que se define como el tiempo
transcurrido entre la 1 y la ltima
sesin.

El fraccionamiento de una dosis (D) en un nmero (n) de

fracciones (d) contribuye a la proteccin de los tejidos sanos
debido a la reparacin del dao sub-letal y a los fenmenos
de repoblacin celular que ocurren entre 2 fracciones
consecutivas
El fraccionamiento incrementa el efecto sobre las clulas
tumorales porque permite la reoxigenacin tisular y la
redistribucin de las clulas dentro del ciclo celular.
Reparacin
Repoblacin
Reoxigenacin
Redistribucin

Las 4 R de la Radiobiologa

La relacin dosis-efecto y la dependencia con el

fraccionamiento difiere para los tejidos de respuesta temprana
(epidermis, mucosas, mdula sea) respecto de los de
respuesta lenta (dermis, tejido conectivo, mdula espinal)
A mayor dosis (D) mayor frecuencia y severidad de efectos tanto
tempranos como tardos , pero...
la prolongacin del tiempo total de tratamiento (Tov) incide
sobre la frecuencia y severidad de los efectos tempranos pero
tiene muy poca influencia sobre los efectos tardos.
a igual dosis total (D), las reacciones tardas sern ms
severas cuanto menor sea n ( y por lo tanto: cuanto mayor sea
d)

Cules son las ventajas del fraccionamiento y la protraccin de

la dosis en radioterapia?
PROTRACCIN

Permite la repoblacin
de los tejidos de
respuesta rpida con lo
que disminuye
reacciones agudas.
Reoxigenacin

FRACCIONAMIENTO

Disminuye
complicaciones tardas

una prolongacin excesiva del tratamiento

podra disminuir la tasa de complicaciones
agudas sin modificar la tardas pero pudiendo
disminuir el control local.

Por cada da que se prolonga la protraccin, la prdida de

control local es de 1,65 % (cabeza y cuello) y 0,8 % (cervix)

Radiosensibilizantes
Los radiosensibilizantes son sustancias que hacen a las
clulas ms sensibles a los efectos de la radiacin.
Las sustancias que tienen un alto potencial oxidante poseen propiedades
radiosensibilizantes anlogas a las del O2.
Hay radiosensibilizadores que actan sobre la molcula de ADN y no por
reoxigenacin.

Algunos
ejemplos

Hidroxiurea

Cisplatino

Adriamicina

Un radiosensibilizador debe cumplir con algunas propiedades como:

- sensibilizar clulas hipxicas con una toxicidad aceptable para tejido sano
- ser qumicamente estables y de lenta metabolizacin
- ser altamente solubles en agua o lpidos
- difundir en tejido no vascularizado
- ser efectivos durante todo el ciclo celular

Radioprotectores
Los radioprotectores son sustancias que, estando
presentes durante la irradiacin, disminuyen sus efectos, por
lo que tienen una accin preventiva.
Su mecanismo de accin es a travs del atrapamiento de
radicales libres
Algunos
ejemplos

Amifostina

Fosfonol

La toxicidad de estos compuestos limita su uso prctico.

Los radioprotectores se encuentran en investigacin.