Dsordres de la Coagulation

dans le Sepsis Svre

Quelles sont les anomalies ?

Pourquoi y a-til des anomalies ?
Ont-elles un rle dterminant ?

Y. Ozier, SARC CH Cochin, Univ. Paris V

Lquilibre de la coagulation / 4 composantes

PAI

Plaquette

Antifibrinolyse

Coagulation

Fibrine
Thrombine
Fibrinolyse

t-PA

Anticoagulation
Endothelium

Daprs F. Taylor, Semin Thrombosis Haemostasis 2001

FT

FT

FT-VIIa
Plaquette
Coagulation

Fibrine
Thrombine

FT

FT

FT

FT-VIIa

Monocyte
FT

Plaquette

FT

FT

FT

Coagulation

FT

Cytokines
Pro-inflammatoires

Thrombine

FT

FT-VIIa
Plaquette
Coagulation

Thrombine
Anticoagulation
Endothelium

Antithrombine

Thrombine

GAG

Endotheliocyte

Dgrade Facteur Va
Dgrade Facteur VIIIa

Protine C

Libration de t-PA

PC

Thr

EPCR

Endotheliocyte

Thrombomoduline

FT-VIIa
Plaquette
Coagulation

Fibrine
Thrombine
Anticoagulation
Endothelium

Sepsis & coagulation

La faillite des systmes rgulateurs :
ATIII

Protine C

Consommation
Synthse diminue

Consommation
Synthse diminue
Pertes extravasculaires

(cytokines proinflammatoires)

Pertes extravasculaires
Protolyse (lastase leucocytaire)
Dysfonction hpatique
?

Dfaut dactivation
(cytokines proinflammatoires)

Cytokines
Pro-inflammatoires
FT-VIIa
PAI

Plaquette
Antifibrinolyse

Coagulation

Fibrine
Thrombine
Fibrinolyse

t-PA

Anticoagulation
Endothelium

Sepsis
et coagulation

FT
FT-VIIa

IXa-VIIIa

Cytokines pro-inflammatoires

Xa-Va

Thrombine

1- Activation of coagulation
FT-dpendante

2- inhibition des systmes

anticoagulants naturels
(AT, PC)

Fibrinoformation

3- Fibrinolyse inefficace
(hyperactivit PAI-1)

Thrombose
Microvasculaire?

Activation de la coagulation dans le sepsis

80
60

F1 + 2, nmol/L
FPA, ng/mL
TAT, mg/L

40

20
0

Controle

Sepsis

Sepsis svre Choc septique

Mavrommatis AC et al, CCM 2000

Consommation des facteurs de

coagulation dans le sepsis
120

FVII, %
FX, %
FV, %

100
80
60
40
20
0

Controle

Sepsis

Sepsis svre Choc septique

Mavrommatis AC et al, CCM 2000

Consommation des plaquettes et du

fibrinogne dans le sepsis
Plaquettes (G/L)
300

Fibrinogne (g/L)
6
5

200

4
3

100

2
1

Sepsis S.Svre Choc

Sepsis S.Svre Choc

Mavrommatis AC et al, CCM 2000

Activation systmique de la
coagulation dans la microcirculation

Coagulation IntraVasculaire
Dissmine

Comment les perturbations de la coagulation

joueraient-elles un rle dans lvolution fatale ?
Fibrinoformation
Intra-microvasculaire

Thrombose

Ischmie, hypoxie
Mort cellulaire
Dfaillance viscrale
MORT

Mningococcmie

Faust, S. N. et. al. N Engl J Med 2001

Coagulation, Inflammation et Sepsis

Inflammation

Coagulation
Inflammation

Collapsus
Dfaillance viscrale

Inflammation

Coagulation

Thrombose

Coagulation
Inflammation

Ischmie
Radicaux oxydants

MORT
CT Esmon et al, Haematologica 1999

La Thrombine : Agoniste cellulaire multifonctions

Ly

Plaquettes
Coagulation

Monocytes
TM-PC
-PS

Thrombine

TAFI
NO

Fibroblastes
Cellules musculaires lisses

IL-6, IL-8
TNFa
Mol.adhsion
PMN
Polynuclaires

Prolifration
Migration extravasculaire

Antithrombin III stimulates prostacyclin

(PGI2) production by endothelial cells
inhibits platelet aggregation
Vasodilatation
inhibits TNF
synthesis by monocytes
inhibits reactive O2 species
and elastase production
by granulocytes
inhibits neutrophil
adhesion to endothelium

PGI2

Antithrombin inhibits nuclear factor B

in human monocytes and vascular endothelial cells

IL6

LPS
AT receptor/
syndecan-4
GAG

Signal transduction
cascade
NF B
Transcription factor
mRNA

TF
IL6
TF

C. Oelschlager et al, Blood 2002

Protine C
Agent anti-coagulant, anti-inflammatoire, anti-apoptotique

TNF

PCa

ICAM-1

Transduction
du signal
Gnes pro-apoptotiques
Gnes anti-apoptotiques

NF B

E-selectin
VCAM-1
Protines
dadhsion Fractalkine

C. Endothliale

Joyce DE et al, J Biol Chem 2001

Les Modulateurs de la Coagulation dans

le Sepsis Svre
Trs bon marqueurs pronostiques
Les modles exprimentaux de sepsis grave montrent
une rduction de la mortalit en cas dadministration
dATIII, de PCa, ou de TFPI
Les tudes cliniques de phase II suggrent que les
modulateurs de la coagulation (ATIII, PCa, TFPI)
rduisent la mortalit dans le sepsis svre

Initial ATIII level : Best laboratory predictor

of death in patients with septic shock
100
90

Survivants

ATIII
%

80

++

70

AT3 S

60

AT3 NS

50
40

*
Morts

30
20

10

DAYS

F. Fourrier et al, Chest 1992

Les Modulateurs de la Coagulation dans

le Sepsis Svre
Trs bon marqueurs pronostiques
Les modles exprimentaux de sepsis grave montrent
une rduction de la mortalit en cas dadministration
dATIII, de PCa, ou de TFPI
Les tudes cliniques de phase II suggrent que les
modulateurs de la coagulation (ATIII, PCa, TFPI)
rduisent la mortalit dans le sepsis svre

Efficacy of Antithrombin III Supplementation in Animal Models of

Fulminant Escherichia coli Endotoxemia or Bacteremia
T.E. Emerson et al - Am J Med 1989; 87: 3B-25S

Rats

100

100

Baboons

Percent survival

*
80

80

60

60

40

40

20

20

0
Saline
(n=124)

25 U/kg
(n=20)

50 U/kg
(n=45)

100 U/kg
(n=20)

250 U/kg
(n=124)

Saline

Low-dose ATIII

High-dose ATIII

Les Modulateurs de la Coagulation dans

le Sepsis Svre
Trs bon marqueurs pronostiques
Les modles exprimentaux de sepsis grave montrent
une rduction de la mortalit en cas dadministration
dATIII, de PCa, ou de TFPI
Les tudes cliniques de phase II suggrent que les
modulateurs de la coagulation (ATIII, PCa, TFPI)
rduisent la mortalit dans le sepsis svre

Antithrombin in severe sepsis :

Meta-analysis of phase II trials
B. Eisele et al. (Intensive Care Med 1998;24:663-72)

Rel. frequency (%)

100
80

Antithrombin III (n=60)

60
Placebo (n=62)

40
20
0

10
20
Survival (days)

30

Les grandes tudes prospectives

multicentriques randomises en double insu
2001

PROWESS
1690 patients

Drotrcogine alfa (active)

analogue recombinant de la PCa

2001

KyberSept
2314 patients

Antithrombine

2003

OPTIMIST
1754 patients

Tifacogine
analogue recombinant du TFPI

ATIII

KyberSept
Survie globale 90 j (en intention de traiter)
100
80
Survival 60
(%)
40

p=0.45

Placebo (n=1157)
AT III (n=1157)

20
0
0

JAMA 2001; 286: 1869-1878

10

20

30
40
50
60
Time on study (days)

70

80

90

BL Warren et al, JAMA 2001

Efficacy of recombinant Human Activated Protein C

for Severe Sepsis (PROWESS)

Mortalit
24,7%
30,8%

Rduction absolue de mortalit : 6,1%

Rduction du risque relatif de dcs : 19,4%
1 vie sauve pour 16 patients traits
G Bernard et al, NEJM 2001

rhPCa : Une efficacit dpendante du risque

SM Banks et al, CCM 2003

PROWESS: analyse de sous-groupes

Ely, Crit Care Med 2003;31:1:12-19

n Organ dysfunctions

Reduction in mortality

-1

-5

-8

-8

5
-21%

Complications hmorragiques
G. Bernard et al, CCM 2003,7:155-163
Steingrub et al. Crit Care Med 2003; 30:A423

serious bleeding
Placebo

2,0 %

Drotrecogine alpha

3,5 %

p = 0,06

Saignement intracrnien, ou mettant la vie en danger,

3CGR 2j conscutifs

Risque hmorragique et PCa

Limiter les procdures invasives avant/pendant
perfusion
Arrt perfusion 2h avant et reprise 12h aprs procdure
invasive
Dbut de perfusion (1er jour)
Thrombopnie <30 000/mm3, INR > 2, TCA>2xN
Risque de saignement (polytrauma,)
Mningite

Pourquoi la PCa a march

et pas lATIII ?

1- Design de ltude KYBERSEPT ?

2- Effet profibrinolytique de la PCa ?
3- Effet anti-apoptotique de la PCa ?

ATIII

KyberSept
Survie globale 90 j (sans hparine)
100
80
Survival 60
(%)
40

p=0.03

Placebo (n=346)
AT III (n=352)

20
0
0

JAMA 2001; 286: 1869-1878

10

20

30
40
50
60
Time on study (days)

70

80

90

BL Warren et al, JAMA 2001

Groupe des patients avec CIVD sans hparine

Placebo

ATIII

Mortalit 28J

40,0%

25,4%

0,024

Mortalit 90J

50,4%

34,3%

0,015

Does heparin keeps antithrombin away

from its cellular binding sites ?

Circulating heparin

IL6

LPS
AT receptor/
syndecan-4
GAG

Signal transduction
cascade
NF B
Transcription factor
mRNA

TF
IL6
TF

Pourquoi la PCa a march

et la PC pourrait ne pas marcher ?
Dysfonction endothliale

Expression altre de la
- Thrombomoduline
- EPCR
Absence dactivation de la PC

En rsum (1)
Au cours du sepsis, il existe une activation systmique
de la coagulation dans la microcirculation
Ltat pro-coagulant est entretenu par une inefficience
des systmes anticoagulants endognes et une
inhibition de la fibrinolyse.
Lendothlium acquiert des proprits procoagulantes et
antifibrinolytiques et/ou perd ses proprits anticoagulantes et pro-fibrinolytiques.
Le dsquilibre de la balance coagulo-lytique du sepsis
est induit par des mdiateurs de la raction immunoinflammatoire

En rsum (2)

Labaissement des taux dAT et de PC sont de bons

marqueurs pronostiques la phase initiale
Lapport exogne dinhibiteurs naturels de la coagulation
diminue la mortalit des modles animaux

En rsum (3)
Lefficacit de la PCa recombinante a t dmontre chez
les malades prsentant un risque important de dcs.
Les mcanismes ne sont pas identifis avec certitude
Lutilisation de la PCa recombinante est associe une
augmentation du risque hmorragique, particulirement
en cas de facteur favorisant
Pas de dmonstration dun effet favorable de lAT,
notamment en cas de co-administration dhparine,
mais effet bnfique possible en labsence dhparine