FRMACOS

ANTIPSICTICOS

Psicose
Psicose - estado no qual o indivduo perde o
contato com a realidade

alucinaes
iluses
delrios
transtornos do pensamento formal

Esquizofrenia
Principal causa
causa de
de psicose
psicose crnica
crnica
Principal
diagnstico--sculo
sculoXIX
XIX
--diagnstico
tragdia clssica
clssica --ficar
ficarlouco
louco
--tragdia
Hamlet--loucura
loucura de
deOflia
Oflia
--Hamlet
ReiLear
LearIII
III--Poor
PoorTom
Tom filho
filhode
de
--Rei
Gloucester
Gloucester
Eugen Bleuler
Bleuler &
& Emil
Emil Kraepelin
Kraepelin
Eugen
incio sculo
sculo XX
XX -- busca
busca de
de um
um
incio
processo fundamental
fundamental
processo

Esquizofrenia
distrbios da percepo e integrao da realidade
casos severos - prejuzo da cognio e motivao
Sintomas Positivos: delrios e alucinaes, fala e
comportamento desorganizados, afeto
incongruente
Sintomas Negativos:: isolomento social, reduo
da produo e fluncia do pensamento (alogia) e
da produo da fala, anedonia, avolio,
embotamento afetivo
recentemente - prejuzo da cognio

Esquizofrenia
primeiro episdio - adolescentes ou adultos
jovens
25% somente um episdio agudo
25 % estado permanente
50% episdios recorrentes ao longo da vida
prevalncia de 1% na populao geral
fator hereditrio
prevalncia de 10% entre irmos de pais esquizofrnicos
40% de concordncia entre gmeos monozigticos

TEORIAS DA ESQUIZOFRENIA
Abordagem neuroanatmica
aumento do tamanho ventricular
diminuio do crtex pr-frontal e hipocampo diminuio do tamanho do neurnio
crebros de esquizofrnicos - 30 - 50% de
diminuio na expresso de mielina no crtex prfrontal e hipocampo

Abordagem neuroqumica
neuroqumica
Abordagem

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hiptese dopaminrgica
Jean Delay & Pierre Deniker - clorpromazina
produzia efeitos neurolgicos semelhantes doena
de Parkinson
anfetamina
exacerba os sintomas da esquizofrenia
administrao prolongada em doses elevadas efeitos semelhantes aos sintomas positivos da
esquizofrenia em pessoas normais (exceto
alucinao auditiva)
ensaios de interao frmaco-receptor - correlao
entre afinidade pelo receptor D2 e efeito antipsictico

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hiptese dopaminrgica

Aumento da
da atividade
atividade dopaminrgica
dopaminrgica
Aumento

Esquizofrenia
Esquizofrenia

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hiptese serotoninrgica

Efeitos alucingenos do LSD (agonista

parcial de receptores 5-HT2a)
Antipsicticos atpicos - bloqueio 5-HT 2A

> D2

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hiptese serotoninrgica

Aumento da
da atividade
atividade serotoninrgica
serotoninrgica
Aumento

Esquizofrenia
Esquizofrenia

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hiptese glutamatrgica
Fenciclidina - antagonista NMDA induz psicose
semelhante esquizofrenia
aumento da concentrao de glutamato no LCR de
pacientes esquizofrnicos
estudos pos mortem - diminuio da concentrao de
glutamato no crtex frontal e hipocampo
antagonista NMDA - aumenta DA no crtex prfrontal e estruturas subcorticais

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
hiptese glutamatrgica

Diminuio da
da atividade
atividade glutamatrgica
glutamatrgica
Diminuio

Esquizofrenia
Esquizofrenia

ETIOLOGIA da ESQUIZOFRENIA
ABORDAGEM GENTICA

Vrios loci genticos conferem

susceptibilidade esquizofrenia
deleo 22q11 - 20 - 25% de incidncia de
esquizofrenia
22q11 - catecol - O - metil transferase
13q32 - receptor 5-HT2A
1q42 - protena DISC-1

Antipsicticos
Antipsicticos

Frmacosutilizados
utilizadosno
notratamento
tratamentode
depsicoses
psicosesou
ou
Frmacos
outrosdistrbios
distrbiospsiquitricos
psiquitricoscaracterizados
caracterizadospor
por
outros
agitaoeeperda
perdada
darazo.
razo.
agitao

Antipsicticos - histrico
1930 - efeitos anti-histamnico e sedativo da
prometazina
1940 - prometazina - tratar agitao de pacientes
psiquitricos
1949 - 1950 - Charpentier - clorpromazina
Laborit & cols - clorpromazina - potencializa efeito
anestsico, diminui alerta e motilidade, produz
sedao - hibernao artificial
1951 - Paraore & Sigwald - clopromazina para
tratamento de doenas psiquitricas
1952 Delay Deniker - efeito antipsictico da
clorpromazina

CLASSIFICAO
Antipsicticos Tpicos
FENOTIAZNICOS:
alifticos: clorpromazina, trifluorpromazina
piperaznicos: flufenazina,trifluperazina, perfenazina
piperidnicos: tioridazina, mesoridazida

BUTIROFENONAS: haloperidol, droperidol

TIOXANTENOS: clorprotixeno; tiotixeno
INDOLONA: molindona
DIFENILBUTILPIPERIDINA - pimozida

CRTEX
NCLEO ACUMBENS
LIMBICO

ESTRIATO

FRONTAL

REA TEGMENTAr VENTRAL

TUBRCULO

NCLEO ARCUATO

OLFATIVO
EMINNCIA MDIA

Farmacodinmica
Receptores Bloqueados
D1

D2

5HT2A

++

+++

+++

++

++

Piperaznicos (Flufenazina) +

+++

++

++

++

Piperidnicos (Tioridazina)

++

+++

++

++

Butirofenonas (Haloperidol) +

+++

+/-

+/-

Tioxantinas (Clorprotixene) ++

+++

+++

++

++

Fenotiaznicos
Alifticos (Clorpromazina)

H1 Musc

Receptores dopaminrgicos

Receptores D1
D1 -- subtipos
subtipos D1
D1 ee D5
D5
Receptores
Receptores D2
D2 -- subtipos
subtipos D2,
D2, D3
D3 ee D4
D4
Receptores

Receptores D1 e D5
AC
s

+
AMPc

Fosforilao de
vrios substratos

PKA
Transcrio gnica
PO3

DNA

PO3

CREB

Receptores D2, D3 e D4
AC
i/o

K+

Fosforilao de
vrios substratos

AMPc
PKA
Transcrio gnica
PO3

DNA

PO3

CREB

Potncia clnica
clnica correlaciona-se
correlaciona-se com
com aa afinid
afinid
Potncia
pelos receptores
receptores dopaminrgicos
dopaminrgicos do
do subtipo
subtipo
pelos

D2 Dopamine receptors

Antipsicticos Atpicos
clozapina
clozapina
risperidona
risperidona
quetiapina
quetiapina
olanzepina
olanzepina
ziprazidona
ziprazidona
sertindol
sertindol

Antipsicticos Atpicos
Antagonistas
Antagonistasdos
dosreceptores:
receptores:
--serotoninrgicos
serotoninrgicos 5-HT2A
5-HT2A
--dopaminrgicos
dopaminrgicosD1
D1eeD2
D2
--colinrgicos
colinrgicosmuscarnicos
muscarnicos
--adrenrgicos
adrenrgicosalfa1
alfa1 eealfa2
alfa2
--histaminrgico
histaminrgicoH1
H1

Efeito antipsictico baixa relao

Afinidade D2
Afinidade 5-HT2A

Receptor 5HT2A
DAG

Gq

PCL

PIP2

IP3

Retculo endoplasmtico

.
: :.: :.
Ca 2+

fosforilao

CaMK

....

calmodulina

PKC
fosforilao

Antipsicticos Atpicos
menor risco de efeitos neurolgicos
melhor eficcia em relao aos
sintomas negativos
eficaz em pacientes que no
respondem aos tpicos

Farmacocintica
Absoro
alguns antipsicticos - absoro errtica
administrao intra-muscular

distribuio
lipossolibilidade
ligao s protena plasmticas

Farmacocintica
Biotransformao
processos oxidativos no sistema P450
olanzepina - CYP1A2
fenotiazinas - CYP2D6
risperidona - CYP2D6
quetiapina - CYP3A4
conjugao

Excreo
renal e biliar

Farmacocintica
T1/2 = 20 - 40 horas
administrao intra-muscular de formas de
liberao lenta - aumenta o T1/2
flufenazina oral - T1/2 = 20 horas
forma de liberao lenta - T1/2 = 7 - 10 dias

Efeitos adversos
adversos
Efeitos

Efeitos neurolgicos
Distonia aguda
sintomas - espasmos musculares - face,
pescoo, lngua, costas, crises
oculogricas
risco mximo - 1 - 5 dias
tratamento - frmacos anti-parkinsonianos

Efeitos neurolgicos
Acatisia
sintomas - sensao subjetiva de aflio e
desconforto, necessidade de ficar em movimento
risco mximo - 5 - 60 dias
tratamento
reduo da dose
anti-parkinsonianos, benzodiazepnicos e
propranolol

Efeitos neurolgicos
Parkinsonismo
sintomas - acinesia, rigidez muscular, mscara
facial, marcha arrastada
risco mximo - 5 - 30 dias
incidncia - 15 % dos pacientes
tratamento
ajuste da dose
frmacos anti-parinsonianos

Efeitos neurolgicos
Sndrome neurolptica maligna (10%
mortalidade)
sintomas - catatonia, estupor, febre, presso
arterial instvel, aumento da creatinina
quinase
tratamento
suspender o frmaco
tratmento de suporte
dantrolene e bromocriptina

Efeitos neurolgicos
Tremor perioral
variante tardia do parkinsonismo
tratamento
frmacos anti-parkinsonianos

Efeitos neurolgicos
Discinesia tardia
prevalncia - 15 - 35%
incidncia anual - 3 - 5%
sintomas
movimentos coreifrmes rpidos, involuntrios e
repetitivos da face, olhos, boca, lngua, tronco e
extremidades
atetose lenta
posturas distnicas sustentadas

Efeitos neurolgicos
Discinesia tardia
preveno
utilizar a dose mnima
tempo de tratamento adequado
uso de atipicos

tratamento
suspenso do frmaco
frmacos anti - parkinsonianos agravam

Efeitos adversos
amenorria-galactorria, infertilidade, diminuio da libdo
e ginecomastia
aumento do apetite e obesidade
boca sca, perda da acomodao visual e constipao
hipotenso ortosttica, impotncia, dificuldade de
ejaculao

Efeitos adversos
Discrasias sanguneas
clorpromazina
leucopenia (1:10.000 pacientes)

clozapina
agranulocitose (1 - 2% dos pacientes)

Ictercia

Efeitos adversos
Pele
clorpromazina - urticria e dermatite (5% dos
pacientes)
fotossensibilidade

USOS CLINICOS
ESQUIZOFRENIA

COMPORTAMENTO DE VIOLNCIA IMPULSIVA

SNDROME DE TOURRETE (pimozida)

DISTRBIOS DE COMPORTAMENTO NA DEMNCIA

SENIL

USOS CLINICOS
DOENA DE HUNTINGTON (coria) - bloqueio dos
movimentos involuntrios
CONTROLE DE NUSEAS E VMITOS
TRATAMENTO DOS SOLUOS INCOERCVEIS
(clorpromazina)
PR-MEDICAO CIRRGICA (BDZ so preferidos)
NEUROLEPTOANALGESIA (droperidol + fentanil)

Perspectivas de desenvolvimento
de novos frmacos
Intervenes farmacolgicas
farmacolgicas
Intervenes
na transmisso
transmisso glutamatrgica
glutamatrgica
na

Receptor NMDA
glutamato

glicina

Ca2+

Na+

PCP

Mg2+

Perspectivas
Tratamento

Amostra

Resultado

Referncia

Glicina (0,8
mg/kg/dia)
+ antipsictico

22 pacientes

Melhora dos
sintomas
negativos

Heresco et al.,
Arch Gen
Psychiatry, 1999.

d-cicloserina
(50 mg/kg) +
antipsictico

13 pacientes

Melhora dos
sintomas
negativos

Van Berkel et al.,

Biol. Psychiatry,
1996

Cicloserina (50
mg/kg) + clozapina

17 pacientes

Piora dos
sintomas
negativos

Goff et al, Biol.

Psychiatry,
1999.

Perspectivas
Ampacinas - moduladores positivos dos
receptores AMPA
CX516 X placebo (19 pacientes)
melhora do desempenho em testes de ateno
e memria (Goff et al, J.Clin. Psychopharmacol.,
2001)

Bibliografia
CARLSSON,A. ; WATERS, N.; CARSSON, M.L. Neurotransmitter
interactions in schizophrenia - therapeutic implications. Biol. Psychiatry,
v. 46:1388-1395, 1999.
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Rev., v. 31, p. 106-112, 2000.
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complex disease. Science, v. 296, p. 692, 2002.
HARDMAN, J.G.; LIMBIRD, L.E. (Eds.). Goodman and Gilmans the
pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: Pergamon,
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NESTLER, E.J.; HYMAN, S.E.; MALENKA, R.C. (Eds.). Molecular
Pharmacology:a foundation for clinical neuroscience. MacGraw-Hiil,
2001. 539p.
GOFF, D.; COYLE, J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology
and treatment od schizophrenia. Am. J. Psychiatry, v. 158, p.1367-1377, 2001.

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1999.
GOFF, D.C.; LEAHY, L.; BERMAN, I.; POSEVER, T.; HERZ, L.; LEON, A.C.; A
placebo-controled pilot study of the ampakine CX516 added to clozapine in
schizophrenia. J.Clin. Psychopharmacol., v. 21, p.484-487, 2001.
GOFF, D.C.; HENDERSON, D.C.; EVINS, E.; AMICO, E. A placebo controlled
crossover of d-cycloserine added to clozapine in patients with schizophrenia.
Biol. Psychiatry, 45:512-514, 1999.
van BERCKEL, B.N.; HIJMAN, R.; van der LINDEN, J.A.; WESTENBERG,
H.G.; van REE, J.M.; KAHN, R.S. Efficacy and tolerance of d-cycloserine in
drug-free schizophrenic patients. Biol. Psychiatry, v.40, p.1298-1300.