Ciclo

celular

Dra. Ivian Iglesias

Mndez

La proliferacin aberrante de
las clulas tumorales se debe
a un desajuste en el ciclo
celular, definido como las
etapas por las cuales transita
la clula para dar lugar a dos
clulas hijas.
1 El ciclo celular se puede
dividir
en
dos
grandes
momentos: el periodo de
preparacin o interfase y el
periodo de divisin celular o
mitosis

La interfase se divide en tres etapas:

1. G1 (fase GAP-1), cuando la clula crece fsicamente y
produce las protenas necesarias para la siguiente
etapa.
2. La fase S en esta etapa la clula duplica su material
gentico: el DNA.
3. La fase G2 (fase GAP-2), en la cual la clula termina su
crecimiento y se prepara para la mitosis, es decir,
para la generacin de dos clulas idnticas.

La mitosis se divide en cinco etapas.

1. La primera es la profase, en la cual la envoltura del
ncleo desaparece, se condensan los cromosomas y
se forma el huso mittico a lo largo de la clula, el
cual despus interviene en la reparticin de los
cromosomas en las dos clulas hijas.
2. La segunda es la metafase, en la cual los cromosomas
se alinean en el centro de la clula.
3. La etapa siguiente es la anafase, en la que los
cromosomas se reparten por igual en dos grupos.
4. Despus, en la cuarta fase, la telofase, se vuelven a
formar las membranas nucleares que dan lugar a dos
ncleos, cada uno con un juego de cromosomas.
5. Por ltimo, en la citocinesis el citoplasma se divide y
surgen las dos clulas hijas.

Durante el ciclo celular hay tres puntos de revisin

(checkpoints en ingls), momentos cruciales en los que la
clula, para asegurar el xito del ciclo, detiene el
proceso, lo revisa y verifica que fluye como est
establecido.
El primer punto de revisin se presenta al final de la fase
G-1 y principios de la fase S (punto de control G-1/S): la
clula se detiene y supervisa si est preparada para
iniciar la sntesis de DNA.
Despus de la sntesis de DNA hay otro punto de revisin
(punto de control S), en el que la clula se asegura de
que no existan errores en las nuevas secuencias de DNA.
Para finalizar, viene el punto de revisin en la mitosis
(punto M), cuando la clula revisa si la reparticin de
cromosomas fue correcta.

El resultado final de todos los estmulos promotores del

crecimiento es la entrada de clulas quiescentes en el
ciclo celular.
La progresin ordenada de las clulas a travs de las
diferentes fases del ciclo celular est orquestada por
cinasas dependientes de ciclina (CDK), que se activan
mediante la unin a las ciclinas, denominadas as debido
a la naturaleza cclica de su produccin y degradacin.
Los complejos CDK-ciclina fosforilan protenas diana
cruciales que conducen la clula a travs del ciclo celular.
Al finalizar esta tarea, las concentraciones de ciclina
disminuyen rpidamente.
Se han identificado ms de 15 ciclinas; las ciclinas D, E, A
y B aparece secuencialmente durante el ciclo celular y se
unen a una o ms CDK.

Con estas bases es fcil apreciar que las mutaciones que

alteran la regulacin de la actividad de las ciclinas y las
CDK favorecen la proliferacin celular.
Los contratiempos que afectan la expresin de ciclina D o
de CDK4 parecen constituir un fenmeno frecuente en la
transformacin neoplsica.
Mientras que las ciclinas activan a las CDK, sus
inhibidores (CDKI), de los que existen muchos, las
silencian y ejercen un control negativo sobre el ciclo
celular.
La familia CIP/WAF de los CDKI, compuesta por tres
protenas llamadas p21 (CDKN1A), p27 (CDKN1B) y p57
(CDKN1C), inhibe de forma extensa a las CDK, mientras
que la familia INK4 de los CDKI, formada por p15
(CDKN2B), p16 (CDKN2A), p18 (CDKN2C) y p19
(CDKN2D), tiene efectos selectivos sobre la ciclina

La expresin de estos inhibidores est regulada

negativamente
por
vas
de
seal
mitgenas,
promoviendo as la progresin del ciclo celular.
Por ejemplo, p27 (CDKN1B), un CDKI que inhibe la ciclina
E, se expresa en toda la fase G 1 .
Las seales mitgenas apagan la actividad de p27 en
una variedad de formas, liberando la inhibicin de ciclina
E-CDK2 y, por tanto, permitiendo que contine el ciclo
celular.

El fracaso en la inhibicin del crecimiento es una de las

alteraciones fundamentales en el proceso de la
carcinogenia. Mientras que los oncogenes dirigen la
proliferacin de las clulas, los productos de los genes
supresores tumorales aplican frenos a la proliferacin
celular.
Se ha hecho evidente que las protenas supresoras de
tumores forman una red de puntos de control que
impiden el crecimiento incontrolado.
Muchos supresores tumorales, como RB y p53, son parte
de una red reguladora que reconoce la tensin
genotxica de cualquier origen y responde clausurando la
proliferacin.
En efecto, la expresin de un oncogn en una clula por
lo dems completamente normal conduce a la
quiescencia o a una detencin permanente del ciclo

Es evidente que p53 acta como un polica molecular

que impide la propagacin de clulas genticamente
daadas.
p53 es un factor de transcripcin que est en el centro
de una gran red de seales que detectan tensin celular,
como daos del ADN, telmeros acortados e hipoxia.
Las funciones de p53 pueden ser inactivadas por otros
mecanismos. Igual que sucede con RB, las protenas
transformadoras de varios virus ADN, incluyendo la
protena E6 del VPH, pueden unirse a p53 y promover su
degradacin.
Tambin, de forma anloga a RB, se piensa que en la
mayora de tumores sin una mutacin de p53 la funcin
de la va p53 est bloqueada por una mutacin de otro
gen que regula su funcin.

En efecto, MDM2 est amplificado en el 33% de los

sarcomas humanos, causando de ese modo una prdida
funcional de p53 en estos tumores.
p53 frustra la transformacin neoplsica mediante tres
mecanismos entrelazados: activacin de la detencin
transitoria del ciclo celular (quiescencia), induccin de
una detencin permanente del ciclo celular (senescencia)
o desencadenamiento de la muerte celular programada
(apoptosis) .
En clulas sanas no sometidas a tensin, p53 tiene una
vida media corta (20 min) debido a su asociacin con
MDM2, una protena de la que es diana para su
destruccin.
Cuando la clula est sometida a tensin, por ejemplo
por una agresin a su ADN, p53 sufre modifi caciones

Se ha sabido que la represin de un subgrupo de genes

proproliferativos y antiapoptsicos es clave para la
respuesta a p53, pero no estaba claro cmo consegua
p53 la represin, ya que en la mayora de ensayos
pareca ser un activador de la transcripcin.
En este punto entran los ltimamente famosos ARNmi,
los chicos pequeos con grandes palos. Se ha
demostrado que p53 activa la transcripcin de la familia
mir34 de los ARNmi (mir34amir34c).
Resulta interesante que el bloqueo de los mir34 difi culta
gravemente la respuesta a p53 en las clulas, mientras
que la expresin ectpica de mir34 sin activacin de p53
es suficiente para inducir la detencin del crecimiento y
la apoptosis.

Por tanto, los microARN mir34 son capaces de recapitular

muchas de las funciones de p53 y son necesarios para
estas funciones, demostrando la importancia de los mir34
en la respuesta a p53.
Las dianas de los mir34 incluyen genes proproliferativos y
genes antiapoptsicos, como BCL2 .
La regulacin de p53 por los mir34 explica, al menos en
parte, cmo p53 es capaz de reprimir la expresin gnica,
y parece que la regulacin de este ARNmi es crucial para la
respuesta a p53.
APOPTOSIS.
Actualmente, se han descrito 3 vas que conducen a la
apoptosis: la intrnseca (mitocondrial), extrnseca (muerte
de receptores) y la va perforina/granzma A.
La va extrnseca depende la interaccin entre receptores
membranales y ligandos especficos que estimulan el
proceso de muerte celular; los ligandos mejor estudiados

La va intrnseca depende de estmulos intracelulares (no

mediados por receptores) que causan cambios en la
permeabilidad de la membrana mitocondrial, prdida del
potencial de membrana y liberacin de protenas proapoptticas: la proteasa serina HtrA2/Omi, la cual activa
la va de las caspasas mitocondrio-dependientes; otros
efectos directos sobre las mitocondrias son determinados
por la participacin de los miembros de la familia Bcl-2 la
cual es gobernada por los efectos de la proteina p53,
varios miembros de sta familia tienen efectos proapoptoticos, entre ellos: Bcl-10, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim,
Bik y Blk.
La va de la perforina/ granzma implica la participacin
de los linfocitos T citotxicos, que generalmente causan
la muerte celular a travs de FasL, pero tambin a travs
de molculas de perforina que son secretadas al interior

Medicamentos antineoplsicos y ciclo celular

La mayor parte de los medicamentos antineoplsicos acta
bloqueando una o ms etapas del ciclo celular. Por ejemplo,
los taxanos (derivados de rboles del gnero Taxus) se unen a
los microtbulos e impiden la mitosis; por el contrario, la
vimblastina y la vincristina son dos alcaloides que inhiben la
formacin del huso mittico al impedir la polimerizacin de
microtbulos.
Estos frmacos actan durante la metafase. Otros
antineoplsicos ejercen su accin en la fase de sntesis de
DNA, por ejemplo, los antimetabolitos anlogos del cido
flico, como metotrexato y raltitrexedo.
Algunos detienen la sntesis de DNA al inhibir las enzimas
especficas que participan en su sntesis, como los anlogos
de citosina gencitabina y citarabina, o el anlogo de uracilo 5fluoruracilo.
Al unirse al DNA, el cisplatino forma conductos e impide la

VAS
DE
TRANSDUCCIN
DE
SEALES
INTRACELULARES
Los sistemas de seales de transduccin regulan la
diferenciacin, divisin y muerte celular. Existen
mltiples
vas
de
sealizacin
intracelular,
los
componentes bsicos de estos sistemas son: el o los
ligandos (factores de crecimiento), receptores y protenas
acopladoras. Los ligandos son las molculas que inician
la cascada de seales, pueden ser protenas,
aminocidos, nucletidos, lpidos o gases.
En cuanto a los receptores, son sistemas de protenas
pertenecientes a distintas familias, que se unen con sus
respectivos ligandos; la mayora de los receptores
integran un dominio extracelular, transmembrana e
intracelular. Las familias ms comunes son: tirosina,
serina/treonina, Frizzled, NOTCH, protenas G.

Muchas
Gracias