TOXICOLOGIA

Mg JORGE SCAGNETTI

HIPOCRATES (460-380 AC)

PLINIO El Viejo
(23-79 dc)

AGRICOLA 1561
PARACELSO
(1493-1541)

Cuando un mdico visita la

casa de un trabajador (....)
debe tomar tiempo para su
examen y a las preguntas
recomendadas por Hipcrates
aadir una ms: cul es su
ocupacin?. (De morbis
artificum diatriba, 1700).

Bernardino Ramazzini (1663-1714)

describi varias enfermedades
ocupacionales en Italia, desarrollando
un enfoque preventivo y reivindicando
el desarrollo de la legislacin como
elemento clave para la proteccin de
los trabajadores.

PERCIVAL POTT
(1714-1788)

BUENAVENTURA ORFILA
1814

La Agencia Europea para la Seguridad y Salud en el Trabajo (EU-OSHA, segn

sus siglas en ingls), advierte que este tipo de contaminacin causa 10
veces mayor nmero de muertes que los accidentes laborales.

02 de abril de 2009

INFORME EUROPEO
74.000 europeos mueren al ao por exposicin laboral
a txicos y contaminantes
26 de marzo de 2009
MARA VALERIO

En un informe que acaba de hacer pblico este

organismo, se advierte de que un 19% de los
trabajadores europeos est expuesto a
vapores txicos en su lugar de trabajo, y otro
15% est obligado a manipular sustancias
peligrosas dentro de su rutina diaria. Prcticas
que, sin las medidas de proteccin adecuadas,
pueden causar un importante nmero de
problemas de salud.

"Numerosas empresas no otorgan la importancia debida a la eliminacin de residuos o la

sustitucin de las sustancias peligrosas. La gestin de estos productos es especialmente
deficiente en las PYMES y entre los subcontratistas; cuyos trabajadores son ms vulnerables
y menos conscientes de los riesgos", ha criticado el presidente de la Agencia, Jukka Takala, a
travs de un comunicado.
Fuente: El Mundo.es
http://www.elmundo.es/elmundosalud/2009/03/
26/medicina/1238080919.html

Se conocen ms de 8 millones de sustancias

qumicas
100 000 fueron introducidas entre 1971-1981
(frmacos, plaguicidas, colorantes, aditivos,
etc.) .
5000 son las mas usadas
1000 nuevas sustancias entran al mercado
cada ao
Se generan millones de toneladas de
desechos peligrosos al ao
100 000
son
sustancias primarias
4000
estn
relativamente
bien investigadas
2000 estn sospechadas de ser carcingenas
59 son de confirmacin carcinognica en
humanos
1600 en evaluacin teratognica
1200 estn relacionadas con incidentes

Porcentaje Anual Estimado de

Enfermedades Ocupacionales Producidas
por Exposicin a Sustancias Qumicas en
Europa
TIPO DE ENFERMEDAD
OCUPACIONAL
CNCER
NEUROLGICAS
RESPIRATORIAS
PIEL
TOTAL

PORCENTAJE ESTIMADO DE ENFERMEDAD

OCUPACIONAL REFERIDO A EXPOSICIN
A QUMICOS

0.2 4.5
0.2
5 12.5
12.3
18.2 29.5

Fuente: T. Masa. Reaching the workplace (2004). OPS-OMS

RIESGO
El estudio de riesgo debido a la
manipulacin y utilizacin de los
productos qumicos, se inicia al clasificar
la peligrosidad intrnseca de las
sustancias, en funcin de sus propiedades
las sustancias:
fisicoqumicas
y toxicolgicas.
En segundo lugar, se estudian los
mecanismos por los que se producen los
diversos tipos de efectos adversos, que
pueden formar parte de las condiciones
trabajo.

PELIGRO
Es la posibilidad de que una sustancia, mezcla de sustancias o
procesos que involucran sustancias- bajo ciertas condiciones de
produccin, uso o disposicin- causen efectos adversos en los
organismos o en el ambiente, por sus propiedades inherentes y de
acuerdo con el grado de exposicin; en otras palabras, es una
fuente de dao.

RIESGO
El riesgo es la probabilidad de que ocurra un evento daino ( muerte,
lesin o prdida) por exposicin a un agente qumico o fsico en
condiciones especficas; o alternativamente, la frecuencia esperada
de la aparicin de un evento daino

TOXICOLOGA
Disciplina que estudia los efectos nocivos de los
agentes qumicos y fsicos en los sistemas
biolgicos y que establece adems, la magnitud
del dao en funcin de la exposicin de los
organismos vivos a dichos agentes. Se ocupa de
la naturaleza y de los mecanismos de las lesiones
y de la evaluacin de los diversos cambios
biolgicos producidos por los agentes nocivos".
(OMS-OPS)

Farmacologa
Medicina Legal
Patologa
Epidemiologa

Biologa
Qumica y Fsica
Fisiologa
Bioqumica
Matemticas

Toxicologa

Toxicologa
Mecanstica

Toxicologa
Descriptiva

Toxicologa
Regulatoria

Clnico

Analtico

Investigacin y
docencia

Legislacin

Areas aplicadas
de la Toxicologa

Toxicologa
Alimetaria

Toxicologa
Social

Toxicologa
Farmacutica

Toxicologa
Ambiental

Toxicologa
Ocupacional
Evaluacin de
Riesgo

Toxicologa
Forense

Ecotoxicologa

DOSIS: cantidad de agente

qumico que
ingresa al organismo

Usualmente se expresa como:

mg de agente qumico/kg de PC

La dosis es dependiente de:

* La concentracin ambiental (mg/m3)
* Las propiedades del agente qumico
* La frecuencia de exposicin
* La duracin de la exposicin
* La va de exposicin

Relacin entre cantidad (dosis) de varias sustancias qumicas

y efectos sobre el organismo

salud
Positivo

Calcio

Efecto

concentracin

Negativo
enfermedad

Cobre
Mercurio

Exposicin
Es una medida del contacto entre el
agente qumico y el organismo;
es funcin de la concentracin y del
tiempo

Exposicin
1. Situacin en la cual una sustancia puede
incidir, por cualquier va, sobre una poblacin,
organismo, rgano, tejido o clula diana.
estuvo expuesto?
2. Concentracin, cantidad o intensidad de un
determinado agente fsico, qumico o
biolgico, que incide sobre una poblacin,
organismo, rgano o clula diana.
cul fue la exposicin?

Exposicin
Usualmente se expresa en trminos cuantitativos
de:
concentracin,
mg/m3
ppm g/l
mg%
duracin,
minutos, horas, das, meses, aos
frecuencia,
diariamente, das hbiles, una vez a la semana
intensidad (para agentes fsicos)
becquerel, curie, roentgen, gray, sievert

Relacin
dosisefecto
% DE MONXIDO DE
CARBONO EN SANGRE
10
15
20
25
30
35
40
45
50

EFECTO
sin efectos aparentes
cefalea ligera
cefalea
cefalea y nuseas
mareo
vmito
desmayo
coma, dao cerebral permanente
muerte

Cantidad del
txico

Regla de Habers (1924)

Efecto = f (concentracin x
tiempo)

Cantidad del
txico
La cantidad del txico que ingresa al
organismo depende de:

va de exposicin,
patrn de actividad (reposo o ejercicio),
concentracin del producto,
umbral olfatorio y fatiga (SH2, metilamina),
propiedades fsico-qumicas (slido, lquido, gas,
presin de vapor, coeficiente de particin
lpido/agua, etc.),
condiciones de temperatura, presin y
humedad.
BIODISPONIBILIDAD

Aire

Agua

Alimentos

Hombre
Hombre

Ingreso
Ingresode
deagentes
agentesqumicos
qumicos

Exposicin
ocupacional

Exposicin

Medicamentos

ocasional

(va oral, ip, iv)

(accidentes, uso de
cosmticos)

DOSIS

Efecto
adverso

VALORACIN DE LA EXPOSICIN

Concentracin
Cantidad de la sustancia expresada en peso
o en moles y por unidad de peso o
volumen del medio en que se encuentra
(ej.. Aire):
g/kg; moles/L; g/m3; ppm; ppb
Por ej.:
Umbral odorfero del Acrilonitrilo
40.4 mg/m3 = 18.6 ppm
Tambin puede expresarse en porcentaje:
% p/p

% p/v

VIAS DE EXPOSICIN
OCUPACIONAL
Inhalacin (VR)
Drmica/Tpica (Piel)
Ingestin (TGI)
RECORDAR:
Efectividad de las Rutas de ingreso
(exposicin)
iv > inhal. > ip > im > oral > tpica

Exposicin ambiental ocupacional

Exposicin

 En un cierto tiempo, la cantidad

de agente qumico absorbida en
el cuerpo puede acumularse,
redistribuirse, eliminarse parcial
o totalmente.
En el proceso, puede abrumar
los mecanismos de la reparacin
y de eliminacin

DISTRIBUCIN EN EL TIEMPO

Toxicida
d
aguda
Capacidad de una sustancia para producir
efectos adversos dentro de un corto plazo de
tiempo (usualmente hasta 14 das) despus de
la administracin de una dosis nica (o una
exposicin dada) o tras exposiciones mltiples
en 24 horas.

Exposicin de corta duracin

Una o varias exposiciones, en un perodo
de 24 horas o menor;
el agente qumico es rpidamente
absorbido y produce efecto agudo e
intoxicacin.

Aguda

menos de 24 hs

por lo general una sola

exposicin

Subaguda

1 mes

dosis repetidas (?) (!!)

DISTRIBUCIN EN EL TIEMPO

Toxicidad
crnica

Capacidad de una sustancia para

producir efectos adversos
consecuentes a una exposicin
prolongada (durante o despus de

Exposicin a largo plazo

Se produce por cantidades pequeas,
durante largos perodos;
los efectos pueden aparecer de
inmediato,
despus de cada exposicin
producir efectos crnicos
SUBCRNICA
repetidas
CRNICA
repetidas

de 1 a 3 meses

mayor a 3 meses

dosis
dosis

Intoxicacin Crnica

LATENCIA

Concentraci
n del txico
en el
organismo

Intensidad
del efecto

Correspondencia entre la exposicin y la

intensidad de un efecto especfico en
diferentes individuos

Tipos de toxicidad:
- Toxicidad aguda
- Irritacin y corrosividad
- Sensibilizacin (Inmunotoxicidad)
- Toxicidad dosis repetida
- Mutagenicidad
- Carcinogenicidad
- Toxicidad Reproductiva
LA MAYORA DE LOS DATOS DE
TOXICIDAD ESTAN BASADOS EN TEST
SOBRE ANIMALES DE
EXPERIMENTACIN.

CINETICA DEL AGENTE QUIMICO EN EL

SISTEMA BIOLGICO
(TOXOCINTICA)
ABSORCIN
DISTRIBUCIN
METABOLIZACIN
EXCRECIN

ABSORCIN
Depende de las propiedades especficas
del agente qumico: forma fsica,
tamao de partcula, solubilidad en
agua, solubilidad en lpidos.
TAMBIN DE LAS PROPIEDADES Y
DEL ESTADO DE LAS PROPIEDADES
DE LAS MEMBRANAS BIOLOGICAS
QUE DEBE ATRAVESAR.

ABSORCIN

(VAS MS IMPORTANTES EN EXPOSICIN LABORAL)

INHALACIN: rpida absorcin de los

gases va alveolar al sistema sanguneo

(gran superficie alveolar, alto flujo sanguneo y

proximidad de la sangre al aire alveolar)

DRMICA: absorcin a travs de la

epidermis (stratum corneum) hasta la dermis.
Dependiente del sitio y condicin de la piel

INGESTION: absorcin a travs del TGI.

Por ejemplo: en el intestino delgado hay largo
tiempo de contacto, gran superficie y fenmenos de
competencia por transportadores.
Efecto del primer paso

Determinantes de la absorcin drmica:

- Propiedades del agente quimico:
solubilidad en agua y lipidos,
masa molecular, carga inica

- Vehculo
-Oclusin,
-(ej.:guantes "protectivos)
-Area Anatmica
y factores fisiolgicos
individuales (ej.:raza)

 Que sustancias pueden daar la piel?

Todos los derivados del petrleo: diesel, combustibles,
solventes, desengrasantes, etc.
Productos del alquitran de hulla, comprendidos los fenoles y
cresoles.
Algunas sustancias en principio enrojecen e irritan la piel;
forman escamas.
Caracterstica de la dermatitis laboral:
Habitualmente los sintomas aparecen solamente cuando el Ag.
Qco. entra en contacto con la piel y desaparecen cuando el
trabajador deja de estar en contacto con ella.

DISTRIBUCIN
SOLAMENTE LIBRE (esto es, no unido a protenas)
EL AGENTE ESTA BIODISPONIBLE PARA PRODUCIR EFECTOS
ADVERSOS O SER EXCRETADO.

BIOTRANSFORMACIN
Metabolismo de los
xenobiticos
Procesos por los cuales los agentes qumicos extraos a la
bioeconoma (y los compuestos relacionados) son modificados por
el organismo
mediante reacciones enzimticas.
OBJETIVO PRIMARIO DE LA BIOTRANSFORMACIN: hacer a los

agentes qumicos ms hidrosolubles y fciles de excretar

Al disminuir la liposolubilidad
sitio blanco
Al aumentar la ionizacin
toxicidad

disminuye la cantidad de a.q. en el

aumenta la tasa de excrecin

REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIN
FASE I transforman al a.q. en ms
hidrosoluble
FASE II une al a.q. o su metabolito
a un agente endgeno soluble
(conjugacin)
Principales
rganos de
biotransformacin

HGADO (alta tasa de

biotransformacin)
Pulmn, rin,
intestinos
(moderada)
Otros (placenta)

Biotransformacin, disposicin
El Ag.Qco puede producir toxicidad:
B) Luego de metabolizarse a
metabolitos reactivos:

A) Como tal

Cianuro
CNEfectos
Toxicos
Detoxificacin a tiocianato
EXCRECION URINARIA

Butadieno
Cyp450
Metabolitos
epxido reactivos
Conjugacin con
Glutatin

Bioactivacin
La Biotransformacin puede resultar en
la formacin de metabolitos reactivos y
txicos

tolueno

cido benzoico (-)

bromobenceno
bromobenceno (+)
epxido
metanol
formaldehdo (+)

DEPSITO Y FIJACIN
DEPSITO EN TEJIDO ADIPOSO:
Compuestos muy lipoflicos se depositan en la grasa
corporal (DDT). Puede suceder una gran
movilizacin (estarvacin) que puede incrementar
rpidamente la concentracin sangunea del
agente qumico o de alguno de sus metabolitos
DEPSITO EN LOS HUESOS: propio de los agentes
anlogos al Calcio. Ej.: Fluor, Plomo, Estoncio
UNIN A PROTEINAS PLASMATICAS: Se puede
producir el desplazamiento de compuestos
endgenos que normalmente se unen a por
ejemplo la albmina.

ELIMINACIN
EXCRECIN URINARIA
- Los productos hidrosolubles son filtrados fuera de
la sangre por el rin y excretados por orina

EXHALACIN
- Los compuestos voltiles son exhalados por
respiracin

EXCRECION BILIAR (va eliminacin fecal )

LECHE MATERNA
SALIVA
SUDOR

Esquema General del Metabolismo de un Xenobitico

Lipoflico
(agente)

Hidroflico
(metabolito)

Metabolismo

Fase I
(oxidativas)
Bioactivacin
Detoxificacin

1) actividad biolgica
2) eliminacin

Metabolitos
polaridad
funcionalidad

Fase II
(sinteticas)

Detoxificacin

Metabolitos
Tamao
Ionizacin
Solubilidad en agua
Incremento de la
excretabilidad

Los tipos de respuesta y el grado de las misma,

dependen de la dosis y del organismo.

Los cambios del estado normal (homeosttico) podrn ser a

nivel:

molecular
celular

Los sntomas:

uno
o ms rganos
organismo

Locales vs. Sistmicos

Reversibles vs. Irreversibles
Inmediatos vs. Diferidos
Graduados vs. Cuantales (grado de algn dao vs. todo o
nada)

rgano diana (o sitio target o blanco)

LOS EFECTOS ADVERSOS SON DEPENDIENTES DE LA
CONCENTRACIN DEL COMPUESTO ACTIVO EN EL SITIO
BLANCO POR UN PERODO DE TIEMPO SUFICIENTE
No todos los rganos son afectados igualmente
Hay una gran susceptibilidad del sitio target
Hay una alta concentracin del compuesto activo

CONSIDEREMOS:
HIGADO: gran flujo sanguneo, reacciones de
oxidacin
RIN: gran flujo sanguneo, concentrador de
qumicos
PULMN: gran flujo sanguneo, sitio de exposicin
NEURONAS: oxgeno dependientes, dao irreversible
MIOCARDIO: oxgeno dependiente

Molecularmente, el qumico puede

interactuar con

Protenas

Lpidos

ADN

Algunos xenobiticos causan toxicidad por disrupcin del

funcionamiento normal de las clulas a travs de:

Unin y dao a Protenas (estructurales, enzimas)

Unin y dao a ADN (mutaciones)
Unin y dao a Lpidos
Reaccionar en las clulas con el oxgeno
y formar radicales libres con dao
al ADN, Protenas y Lpidos

MECANISMOS DE ACCIN

A nivel celular, el qumico puede

Interferir con una unin receptorligando
Interferir con funciones de
membrana
Interferir en la produccin celular
de energa
Unirse a biomolculas
Perturbar la homeostasis (Ca)

Respuesta

Umbral de efectos para una dosis

Agente A
Agente B

NOEL
(Nivel de Efecto No Observable)

Dosis de exposicin

Factores que determinan

el efecto txico (1)
Propiedades fisicoqumicas de la
sustancia
Condiciones de exposicin

va
dosis
frecuencia

A.Q
SIST.
BIOLOGICO

Factores que determinan

el efecto txico (2)
Factores biolgicos

A.Q
SIST.
BIOLOGICO

absorcin, distribucin, biotransformacin

edad, sexo, peso, diferencia gentica,
estado de salud
condiciones metablicas (reposo, trabajo)
exposicin a otras sustancias qumicas

Ambiente
temperatura, humedad, hora del da,
estrs, educacin.

Susceptibilidad Individual

En una
poblacin puede haber diferencias en
la respuesta a un txico de 10 a 30 veces

Especies Genticas, variacin

intraespecie, variaciones interindividuales
Gnero
Edad
Estatus Nutricional
Condiciones de salud
Exposiciones Previas o Concurrentes
Adicin - Antagonismo

- Sinergismo

INTERACCIONES
Adicin

Txicos
domiciliarios

Sinergismo

Txicos en
ambiente laboral

Potenciacin

Aditivos
alimentarios

Antagonismo

Contaminantes
ambientales
Medicamentos

EFECTO ADITIVO
Es el resultado de dos o ms productos
qumicos que actan juntos y representa
la simple suma de sus efectos cuando
actan independientemente
1+1=2
1+5=6
Ej. Organofosforados y carbamatos

EFECTO SINRGICO
(MULTIPLICADOR)
Es el efecto de dos productos qumicos
que actan juntos, cuyo resultado es mayor
que la suma sencilla de sus efectos al actuar
solos.

1+1=4
1 + 5 = 10
Ej. Aumento del riesgo de cncer de pulmn
cuando actan juntos las fibras de asbesto y el
humo del cigarrillo.

POTENCIACIN
Cuando una sustancia que no produce
dao, al combinarse con otra sustancia
txica aumenta los efectos de sta
0+1=5
0 + 5 = 20
Ej. El isopropanol aumenta la
hepatotoxicidad del tetracloruro
de carbono.

Potenciacin
Drogas depresoras (BZD o
Barbitrico) y Alcohol

Tetracloruro de Carbono
(propelente de aerosoles,
pesticidas, fluidos de limpieza) y
Alcohol dao heptico
Humo de tabaco y asbestos

ANTAGONISMO
Cuando un producto qumico contrarresta
los efectos de otro. Es aquella situacin en
que la exposicin a dos productos qumicos
juntos tendr menor efecto que la suma
sencilla de sus efectos por separado.

1+1=0
1+5=2
Ej. El selenio reduce los efectos
txicos del mercurio

Interacciones
txicas
Alcoholes (metanol y etilenglicol) +
etanol concomitante = retarda aparicin de
efectos
etanol crnico pero no concomitante =
acelera la aparicin de efectos
Suma de efectos
tetrahidroflurano + enflurano (anestsico)
= convulsiones

Valoracin integral
de exposicin

Biomarcadores
Expresin numrica de un parmetro
biolgico en relacin con la incidencia de un
xenobitico sobre la salud del individuo.
Parmetros utilizados para poner de
manifiesto la absorcin o acumulacin de un
xenobitico por un ser vivo. Pueden servir
para valorar el grado de afectacin.
DE EXPOSICIN
DE EFECTO
DE SUSCEPTIBILIDAD

Biomarcadores
Tambin llamados:
- Indices biolgicos de exposicin (IBE)
- Valores lmites biolgicos (BLV O BTL): son
los IBE establecidos por la regulacin.

IBE
QUMICOS: Concentracin del txico o sus
metabolitos.
Ej. Benceno:
fenol en orina: normal hasta 20 mg/l
(HPLC) permisible hasta 45 mg/g de creatinina
fenilmercaptrico: normal hasta 25 mcg/g de
creatinina
(CG-EM)
no hay valor para expuestos

periodicidad: cada seis meses,

toma de muestra: media hora despus de la
finalizacin de la jornada laboral

IBE
FUNCIONALES: Modificacin de parmetros
bioqumicos fisiolgicos y otras alteraciones
objetivas de funciones fisiolgicas.
Benceno: hemograma
(eritrocitos: > 8.900.000 x mm3, hematocrito > 35%,
leucocitos > 3.500 x mm3, neutrfilos > 1.200 x mm3,
plaquetas > 150.000 x mm3)
Tolueno: EMG (electromiograma), funcin heptica y
renal
Formol: funcional respiratorio, RxTx, test cutneos
xido de etileno y estrgenos de sntesis:
espermograma

GENERALIZACIONES EN TOXICOLOGA
LABORAL
La exposicin [C f(t)] hace al efecto txico
o nocivo

Pueden ocurrir mltiples efectos e

interacciones
Los compuestos pueden producir
metabolitos activos
Las exposiciones ocupacionales y
ambientales nunca terminan: reaparecen
en otros sitios o escenarios.
Se debe vigilar a los susceptibles

Por qu son necesarios conocimientos

bsicos de toxicologa?

identificar la fuente de liberacin:

tamao, localizacin y distribucin
determinar la poblacin laboral para la
cual el agente qumico representa un
riesgo y el impacto sobre la salud de los
trabajadores,
y
_ evaluar la capacidad de respuesta de los
servicios de salud

Gracias
Ya seguimos !!!