ATENEO CLINICO HICAR

26/10/2012
Trombosis Portal y
JAK2V617F

+
Dr. Fernando Javier Fiorentini Servicio Clnica
Mdica

Caso Clnico

Paciente de 37 aos que consulta a guardia del HICAR el

29/8/2012 por intenso dolor abdominal tipo colico de 24 hs de
evolucion, acompaado de diarrea liquida y vomitos. Referia dolor
abdominal esporadico de un mes de evolucin localizado en fosa
iliaca izquierda y epigastrio en cinturn irradiado a dorso

Sin antecedentes patologicos de relevancia

Medicacion habitual : Niega.

Realiza terapia ortomolecular con inyeccion IM en forma mensual.

Al examen fisico ABD doloroso en epigastrio e hipocondrio

derecho, se palpa esplenomegalia. No se palpan adenopatias
(submaxilares, claviculares, axilares ni inguinales), afebril, fauces
s/p, Resto normal .

Laboratorio de ingreso:

Hb 13.5
Hto 37.8%
Gb 7630 (PMN 71%)
Plaquetas 301.000
Eritro 12
BT 0.8 BI 0.2 FAL 57 TGO 22 TGP 43
LDH 196
Amilasemia 17

Sedimento patologico: 10-15 celulas, 10-20 leucocitos, 1-2 hematies, 3-5

piocitos
Se toman HC x2, UC y coprocultivo
Radiografia de Torax: ICT conservado sin derrame o presencia de velamientos.

 Ecografia abdominal:
-Hgado: Homogneo, bordes lisos, ecogenicidad
conservada y tamao respetado.
-Pncreas: Homogneo, tamao conservado.
-Va biliar. Intra y extra heptica no dilatada.
-Vescula biliar: Piriforme, paredes finas y alitisica.
-Bazo: Homogneo, tamao aumentado, long
180mm.
-Ambos riones: Con forma tamao y ecoestructura
conservadas. Sin ectasias ni litiasis.

 Repiten ecografia al otro dia :

-ABDOMINAL:
- Hgado de forma, tamao y ecoestructura conservada. No se identifican
lesiones focales Se observa vena porta aumentada de volumen con
material ecogenico en su interior. Podra corresponder a trombosis de
la misma. Sugiero TAC.
- Vescula de paredes finas, sin evidencia de imgenes litisicas.
- Va biliar intra y extraheptica no dilatadas.
- Pncreas oculto debido a interposicin gaseosa .
- Esplenomegalia homognea , de 184 mm.
- Ambos riones muestran forma y tamao normal.
- No se observ lquido libre intrabdominal.

- TRANSVAGINAL:

- En el examen ecogrfico realizado se identific tero en retroversoflexin , aumentado

de tamao , mide 93 x 49 x 60 mm. en sus dimetros longitudinal, anteroposterior y
transverso respectivamente . Presenta ecoestructura heterognea . A nivel fundico y en
cara posterior se observa una imagen compatible con nucleo miomatoso de 80 x 53 mm.
- Ambos ovarios son de forma, tamao y ecoestructura conservada.
- Se observa escaso lquido libre en FSD.

TOMOGRAFIA ABDOMINOPELVIANA CON CONTRASTE ENDOVENOSO Y ORAL:

- Hgado aumentado de volumen de forma conservada. Se observa

aumento de la densidad y del volumende la vena porta compatible
con trombosis de la misma. En las imagenes obtenidas luego de la
administracion de contraste EV se observa rea hipodensa mal
definida. Podra corresponder a alteracion de la perfusion
secundaria a la trombosis.

- Va biliar intra y extra heptica sin signos de dilatacin ni defectos de relleno en su

interior.
- Vescula de paredes finas sin evidencia de macrolitiasis.
- Pncreas de morfologa conservada.
- Esplenomegalia homognea.
- Ambos riones de forma, tamao y densidad conservada.
- Pelvis renal bilateral y urteres sin signos de dilatacin, engrosamiento parietal o
defectos de relleno.
- No se identifican imgenes compatibles con adenomegalias, colecciones intra o
retroperitoneales, ni otras alteraciones en el retroperitoneo.
- Escaso lquido libre subfrenico izquierdo y en fondo de saco de
Douglas. tero aumentado de volumen heterogneo .

Se solicita RMN abdominal y

ColangioRMN que no se puede
efectuar por presentar claustrofobia
la paciente.

 TC DINAMICA DE PANCREAS E HIGADO:

- Hgado de forma y tamao conservados. Presenta una alteracin de la

perfusin durante la fase arterial identificandose areas hipodensas con menor
realce en la porcin central heptica. Estos hallazgos son secundarios a la
presencia de una extensa trombosis de las ramas intrahepticas de la
vena porta que se extiende hacia la vena porta pricncipal y los
sectores adyacentes a la confluencia de la vena mesentrica superior
y vena esplnica.

- El resto de la vena esplnica y vena mesentrica superior se encuentra permeables, observandose

aumento de calibre del tronco gastroclico y sus ramas.

- Arteria heptica permeable, aumentada de calibre, con su distribucin habitual.

- Vescula de paredes finas, imprsiona con circulacin colateral hacia la vena cstica. Tambien se
observan vasos de circulacin colateral en hilio heptica.

- Esplenomegalia homogenea.

- Pncreas de morfologa conservada .

- Escaso liquido libre periesplenico.

Conclusiones :
Extensa trombosis que imprsiona aguda del confuente esplenomesenterico
portal y el resto de la vena porta princip'al y sus ramas. Correlacionar con
antecedentes clncos

- Alteracin de la grasa en torno a la porcin ceflica del pncreas y en hilio heptico, con nodulillos
ganglionares asociados, probablemente en relacin a la trombosis portal previamente descripta.

 HC 1 /2 Acinetobacter
(contaminante?)
Urocultivo negativo
Coproclutivo negativo

Pileflebitis? Secundaria a qu?

MARCADORES TUMORALES

Alfafetoproteina, CEA, CA 19.9, CA 125, CA 15.3:

negativos.

 VEDA:

Vrices gstricas aisladas GI

PAMO/PBO:

Mielograma normal

Eritropoyesis displasia

Granulocitopoyesis displasia

Megacariocitos aumentada con displasia

Trombofilia

FACTOR V DE LEIDEN: HOMOCIGOTA NORMAL. EL PACIENTE NO ES PORTADOR DE

LA MUTACIN G1691A EN EL GEN DEL FACTOR V.
PROTROMBINA MUTACION G20210A: HOMOCIGOTA NORMAL. EL PACIENTE NO ES
PORTADOR DE LA MUTACIN G20210A EN EL GEN DEL FACTOR II DE PROTROMBINA.
ANTI TROMBINA III 0.94 UI/mL (0.80 - 1.20)
FACTOR VIII 103 % (50 150)
INHIBIDORES DE COAGULACION: No se detecta la presencia de inhibidores
adquiridos de la coagulacin.

ANTICOAGULANTE LPICO: NEGATIVO.

PROTEINA C 70 % (65 140)
PROTEINA S 57 % (60 140)
ANTICARDIOLIPINAS ANTICUERPOS IgG 3 GPL: NeGATIVO

ANTICARDIOLIPINAS ANTICUERPOS IgM 15 MPL: NEGATIVO

ANTI NUCLEOCITOPLASMATICO ANTICUERPOS (FAN): NEGATIVO

 Paciente estable clinicamente. Se otorga el alta hospitalaria

con las siguientes INDICACIONES:
Medicacion HABITUAL:
-

Acenocumarol 2 mg / dia 16 hs
Propanolol 20 mg c/ 12 hs
Omeprazol 40 mg / dia
Si dolor: Ibuprofeno 400 mg (max c/ 8 hs)
Si mas dolor: Tramadol 50 mg (max c/ 8 hs)

CONTROL ambulatorio:
- Control con medico de cabecera
- Control con hematologia
- Control con RIN en 48 hs y ajuste posterior de dosis de
Acenocumarol
PENDIENTE al alta:
- Resultado PAMO y mutacion Jak2.
- Evaluar duracion total de anticoagulacion segun
resultados

INMUNOFENOTIPIFICACION DE LINFOMAS Y
LEUCEMIAS
En las poblaciones analizadas no se detecta
monoclonalidad ni aberraciones citometricas de relevancia
diagnostica que evidencien enfermedad onochematologica
en esta muestra

ABL BCR POR PCR CUALITATIVO: NEGATIVO

JAK-2 (Mutacin V617F en gen JAK2): DETECTABLE

BIOPSIA MEDULA OSEA

MACROSCOPIA:
Cilindro seo: dos fragmentos, el mayor mide 0, 4 cm de longitud.
MICROSCOPIA:
Espacios medulares analizables: 7
Celularidad: 90 %
Arquitectura: distorsin en la distribucin de la serie
megacarioctica
Relacin mieloeritroide: 4:1
Serie eritroide: hiperplasia eritroide, con maduracin
normoblstica.
Serie mieloide: hiperplasia granuloctica, con maduracin y
morfologa conservadas.
Serie megacarioctica: hiperplasia; formas patolgicas, con
tendencia a la formacin de acmulos. Algunos megacariocitos
presenta ncleo hiperlobulado.
Otras clulas: Tejido seo: laminar normal
FM2

DIAGNOSTICO:

Revisin
Trombosis Portal y
JAK2V617F

 La trombosis portal es un trastorno

poco habitual, descrito por primera
vez por Balfour y Stewart en el siglo
XIX, siendo la causa ms frecuente
de hipertensin portal preheptica

Balfour GW, Stewart TG. Cases of enlarged spleen complicated with ascites, both
depending upon varicose dilatation and thrombosis of the portal vein. Edimburrg Med
J 1869; 14: 589598.

 La trombosis del eje esplenoportal no

asociada a cirrosis o a enfermedad tumoral
es la segunda causa de hipertensin portal
en el mundo occidental.
Los factores locales son los causantes de
un tercio de los casos, y no es infrecuente
la coexistencia de varias entidades.
La trombosis del eje esplenoportal no
asociada a cirrosis o neoplasias cumple los
criterios de enfermedad rara de la OMS, ya
que tiene una prevalencia inferior a 5 por
cada 10.000 habitantes

 Si se realiza un estudio exhaustivo,

hasta en un 70% de los pacientes se
logra identificar un factor etiolgico
causante de la TVP.
De stos, hasta en un 60% de los
casos se identifican factores
trombognicos sistmicos, y hasta en
un 30 a un 40% se identifican
factores locales predisponentes

 La clinica es insidiosa, presentandose con

dolor abdominal progresivo, que puede tener
carcter colico y cuya duracion con
frecuencia se prolonga varios dias antes de
establecerse el diagnostico.
Puede, tambien, haber vomitos y sangrado
digestivo, pero son de aparicion tardia.
Requiere de un alto grado de sospecha
clinica y el apoyo de los metodos por
imagenes, ya que, en general, la isquemia
intestinal no es considerada como
diagnostico diferencial en la evaluacion de
pacientes con abdomen agudo, a menos que
los signos de infarto intestinal sean obvios.

 La historia natural de la trombosis portal es poco

conocida.
El curso clnico suele estar en relacin
principalmente con la enfermedad de base que
produjo la trombosis y/o con las manifestaciones
de la hipertensin portal.
La mortalidad al ao es del 30% y a los 5 aos
del 37%, sin embargo la causa de la muerte esta
relacionada con la TP en slo la mitad de los
casos.

Janssen HL, Meinardi JR, Vleggaar FP, van Uum SH, Haagsma EB, van Der Meer FJ, van Hattum
J, Chamuleau RA, Adang RP, Vandenbroucke JP, van Hoek B, Rosendaal FR. Factor V Leiden
mutation, prothrombin gene mutation, and deficiencies in coagulation inhibitors associated
with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: results of a case-control study. Blood
2000; 96: 2364-2368.

 Las variables que estn ms asociadas a

una reduccin de la supervivencia son:

Edad
Patologa maligna
Cirrosis
Varices esofgicas
Hemorragia por hipertensin portal
Ascitis
Trombosis mesentrica asociada

Separando aquellos pacientes con TP no

maligna, la edad, la cirrosis y la
trombosis mesentrica son los factores
independientemente asociados con un
peor pronstico.

 Con respecto a la morbilidad de estos pacientes

la complicacin ms frecuente es el sangrado
por varices esofago-gstricas, con una
incidencia del 17% por paciente/ao.
El tamao de las varices esofgicas es el
principal factor predictor de sangrado.
Sin embargo, en comparacin con la hemorragia
digestiva secundaria a cirrosis heptica, los
pacientes con TP tienen una marcada mayor
supervivencia, que parece explicada por la
normalidad en la funcin heptica.

Valla DC, Condat B. Portal vein thrombosis in adults: pathophysiology,

pathogenesis and management. J Hepatol 2000; 32: 865-871.

 El diagnstico de la trombosis portal es

realizado habitualmente mediante una
ecografa Doppler.
Tiene una sensibilidad en trombosis
moderada-severa de hasta el 100 %, con
un 13 % de falsos positivos.
En los casos dudosos la realizacin de un
TAC abdominal helicoidal o una resonancia
magntica esta indicado.

 Las caracteristicas ecograficas de la trombosis de la

vena porta incluyen la dilatacion del calibre vascular
con un trombo ecogenico en la luz, si bien un trombo
agudo puede aparecer relativamente anecogenico y
pasar inadvertido, salvo que sea evaluado con
Doppler color.

En trombosis de larga evolucion (mas de 12 meses)

pueden visualizarse a nivel de la porta hepatis
multiples estructuras vasculares de pequeno tamano
que representan la circulacion colateral periportal
(cavernoma de la porta).

 El diagnostico de trombosis venosa portal por

tomografia computada es mas evidente luego de la
administracion de contraste endovenoso en bolo.
En las series sin contraste puede evidenciarse un
contenido hiperdenso en la luz portal si el trombo es
agudo.
En las series con contraste hay ausencia de tincion
central en el vaso, con un anillo periferico
hiperdenso, probablemente debido al flujo a traves
de los vasa vasorum dilatados de la pared venosa

 La TC es la mejor herramienta
diagnostica para delinear el alcance de
la trombosis y el grado de compromiso
vascular intestinal.
La trombosis venosa mesenterica
puede acompaarse de aumento de
densidad de la grasa mesenterica
debido a edema y engrosamiento de
las paredes de las asas intestinales

 Si la isquemia mesentrica es lo
suficientemente severa como para
causar infarto intestinal, es frecuente
la visualizacin de aire en las
paredes de la vena mesentrica
superior, en la vena porta o en las
asas intestinales (neumatosis
intestinal).

Tratamiento:
En sujetos previamente sanos debe implementarse el
tratamiento anticoagulante. Esta medida aumenta las
posibilidades de recanalizacin venosa y evitara la
progresin al infarto intestinal.
La duracin mnima del tratamiento debe ser de 3 meses.
De acuerdo con la opinin de expertos, la anticoagulacin
de por vida debera administrarse en pacientes con
trastornos protrombticos confirmados, antecedentes
familiares o personales de tromboembolismo o ante la
presencia de isquemia o infarto intestinal.
Se recomienda administrar inicialmente heparina de bajo
peso molecular y, 2 a 3 semanas despus, cambiar a
antagonistas de la vitamina K

 Es frecuente la asociacin de una trombosis en el

territorio portal o mesentrico con estados de
trombofilia
Ellos sugiere la necesidad, en este contexto, de
realizar un estudio de trombofilia:

Mutacin G20210A del gen de la protrombina

Factor V Leiden
Resistencia a la protena C activada
Anticoagulante lpico,
Anticuerpos anticardiolipina,
Dosaje potenas C y S,
Antitrombina III
Homocistena plasmtica.

 La causa ms frecuente de trombosis

en el territorio esplcnico, ya sea
trombosis portal (TP) o sndrome de
Budd-Chiari (SBC) no es la existencia
de estas alteraciones tromboflicas sino
la presencia de un:
Sndrome Mieloproliferativo
subyacente
Patologa no tenida en cuenta con
frecuencia.

Complicacin trombtica infrecuente de las neoplasias

mieloproliferativas.
Criscuolo,Z.; Caccavo, T.; Gonzalez Sueyro, R.; Fiorentini, F.; Vazquez, F.;Giunta, D.; Nucifora,
E.; Garcia Rivello, H.; Waisman, G.
2do Premio XVIII Congreso de Medicina Interna General SAMIG.

Introduccin: Las neoplasias mieloproliferativas (NPM) que incluyen la policitemia vera,

trombocitosis esencial y mielofibrosis, pueden manifestarse mediante complicaciones trombticas
en menos del 1% de los pacientes. El sndrome de Budd-Chiari (SBC) es una complicacin
infrecuente caracterizada por la obstruccin del flujo venoso heptico de salida que aumenta la
morbilidad y eventualmente la muerte en tres a cinco aos.

Objetivos: Describir los casos de SBC desarrollados dentro de una cohorte de pacientes seguidos
por NMP.

Material y mtodos: Revisin retrospectiva de la base de datos de todos los casos de NMP
diagnosticados y seguidos en nuestro hospital entre 1998 y 2010 para detectar y describir
aquellos complicados con SBC. La sospecha de SBC se evalu con ecodoppler heptico,
angiografa, Angio-TAC o angio-RM. Se revisaron las HC de estos pacientes.

Poblacin: pacientes evaluados a travs de biopsias de mdula sea por sospecha de patologa
hematolgica.

Resultados: Total de pacientes evaluados: 6986; NMP confirmada:317 (4,5%). SBC

confirmados: 10 (3,15%), 7 fueron mujeres y la edad media fue 28 aos. La presentacin clnica
fue subaguda (5), crnica (4) y fulminante (1).Sntomas frecuentes: ascitis, dolor abdominal,
alteracin del hepatograma y hepato-esplenomegalia.
Tratamientos utilizados: anticoagulacin: 9, TIPS: 7, transplante heptico: 1. Un paciente falleci.

Conclusiones: El SBC es una complicacin infrecuente de las NMP, que se presenta en pacientes
jvenes de manera inespecfica y con una elevada morbimortalidad. Es esencial la sospecha
clnica para el diagnstico y el tratamiento precoz.

 El SMP identificado por los criterios

diagnsticos convencionales, est
presente en aproximadamente el
30% de los casos de TP y el 50% de
los de SBC.
Denninger MH, Chat Y, Casadevall N, Hillarie S, Guillin MC, Bezeaud A, et al. Cause
of portal or hepatic venous thrombosis in adults: the role of multiple concurrent
factors. Hepatology 2000; 31: 587-91.

 Recientemente se ha descrito una asociacin de los

SMP con mutaciones puntuales en el gen de la tirosina
kinasa JAK2
La primera mutacin descrita, la JAK2V617F, se ha
identificado en el 90% de los pacientes con policitemia
vera (PV) y en el 50% de los que tienen una
trombocitemia esencial o una mielofibrosis idioptica
Baxter EJ, Scott LM, Campbell PJ, East C, Fourouclas N, Swanton S, et al. Acquired
mutation of the tyrosine kinase JAK2 in human myeloproliferative disorders. Lancet
2005; 365: 1054-61.

Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, Teo SS, Tiedt R, Passweg JR, et al. A gain-offunction mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005; 352:
1779-90.

JAK2V617F

(Just Another Kinase)

Esta mutacin codifica a enzimas tirosina quinasas que

producen activacin y crecimiento celular independiente de
los factores de crecimiento celulares de rutina.
La mutacin del gen JAK2, situado en el cromosoma 9, ocurre
por sustitucin de una valina por una fenilalanina en el codn
617.Se ha descubierto un mecanismo anti-apoptosis por una
protena Bcl-XI de la familia de las bcl-2, la cual se encuentra
expresada de manera descontrolada e independiente de la
regulacin de otros factores de crecimiento.
La mutacin llevara a la activacin constitutiva de esta
enzima, que participa en la va de sealizacin de varias
citoquinas megacariocito y eritropoyticas, otorgando a las
clulas que la poseen una ventaja proliferativa frente a las
que contienen la enzima normal.

 Si a esto aadimos las mutaciones en el exn 12,

descritas ms recientemente, las mutaciones en
el JAK2 estn presentes virtualmente en todos los
pacientes con PV, constituyendo por lo tanto un
marcador diagnstico sensible de la enfermedad.
Scott LM, Tong W, Levine RL, Scott MA, Beer PA, Stratton MR, et al. JAK2 exon 12
mutations in polycitemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med 2007; 356:
459-68.

Esto ha llevado incluso a proponer la modificacin

de los criterios diagnsticos de los SMD de la
OMS, de tal manera que la presencia de las
mutaciones JAK2 sea incluida como criterio
diagnstico mayor
Tefferi A, Thiele J, Orazi A, Kvasnicka HM, Barbui T, Curtis A, et al. Proposals and
rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for
polycithemia vera, essential thrombocytopenia, and primary myelofibrosis:
recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007; 110: 10927.

 Los pacientes con SMP y la mutacin

JAK2V617F tienen mayor riesgo de
trombosis que los que no tienen la
mutacin
Incluso parece que la mutacin JAK2
confiere algn riesgo
especficamente para el desarrollo
de trombosis esplcnica, y no para el
resto de localizaciones
Schafer AI. Molecular basis of the diagnosis and treatment of polycitemia vera
and essential thrombocytemia. Blood 2006; 107: 4214-22.

 Esta mutacin se ha descrito entre el 40 y

el 58% de los pacientes con SBC y entre el
17 y el 36% de los pacientes con TP.
Por lo tanto, en el contexto de un paciente
con trombosis esplcnica, la determinacin
de la mutacin JAK2 puede ayudar a la
identificacin de un SMP oculto
Primignani M, Barosi G, Bergamaschi G, Gianelli U, Fabris F, Reati R, et al. Role of
the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in
splanchnic vein thrombosis. Hepatology 2006; 44: 1528-34.

 En el estudio de Patel y cols. realizado

en pacientes con SBC, el JAK2 fue
positivo en 24 de 41 pacientes,
ninguno de los cuales cumpla los
criterios diagnsticos clsicos de SMP.
Patel RK, Lea NC, Heneghan MA, Westwood NB, Milojkovic D,
Thanigaikumar M, et al. Prevalence of the activating JAK2 tyrosine
kinase mutation V617F in the Budd-Chiari syndrome.
Gastroenterology 2006; 130: 2031-8.

 La presencia de otro factor tromboflico, no

excluye la posibilidad de encontrar un SMP
asociado:
En el estudio de Kiladjian y cols el 11% de
los pacientes con trombosis portal y
mutacin JAK2 tenan asociado un
anticuerpo antifosfolpido, el 8% un dficit
de protena S y el 5% una mutacin
G20210A en el gen de la protrombina.
Kiladjian JJ, Cervantes F, Leebeek FWG, Marzac C, Cassinat B, Chevret S, et al. The
impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis and prognosis of splanchnic vein
thrombosis: a report on 241 cases. Blood 2008; 111: 4922-9.

 En el estudio de Prigminani, el 32,3% de

los pacientes con la mutacin JAK2 tenan
otra alteracin tromboflica.
Primignani M, Barosi G, Bergamaschi G, Gianelli U, Fabris F, Reati R, et al. Role of the
JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic
vein thrombosis. Hepatology 2006; 44: 1528-34.

Se ha descrito tambin un caso de

asociacin entre mutacin JAK2V617F y
factor V Leiden en el contexto de un
paciente con SBC.
Plum G, Vay A, Ferrando F, Mira Y, Orbis F. JAK2V617F mutation as a marker of a
latent myeloproliferative disorder in a patient with Budd-Chiari syndrome and factor
V Leiden mutation. Thromb Haemost 2007; 98: 681-2.

CONCLUSION:
En la actualidad, en el estudio
etiolgico de una trombosis
esplcnica debera incluirse la
determinacin de las mutacion
JAK2V617F, aun en presencia de
otros posibles factores etiolgicos y
aunque no existan otros parmetros
analticos que hagan sospechar la
presencia de un SMP.

MUCHAS GRACIAS