Hepadnaviridae

Virus de lhpatite B (HBV)

Carte didentit du virus:

Famille: Hepadnaviridae
Genre: Orthohepadnavirus
Espce-type: virus de lhpatite B (HBV)
Taille: 42 nm pour les virions (particules de Dane)
Gnome: ADN, circulaire, partiellement bicatnaire, 8
gnotypes
Capside: icosadrique, 180 capsomre, 27 nm de
diamtre
Enveloppe: bicouche lipidique, associe des
protines virales (Ag HBs)
Nombreux sous-types: ad, ay, etc.
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Historique
En 1964, un nouvel antigne (dit antigne
Australia) est dtect dans le srum dun
aborigne australien; cet antigne est un
marqueur dune hpatite virale posttransfusionnelle, dite hpatite B.
En 1975, lquipe de P Maupas, publie les 1 er
rsultats dune vaccination contre lHBV utilisant
comme source vaccinale lantigne Australia
(dsign sous le nom Ag HBs) purifi partir de
plasmas de porteurs chroniques.
2

 En 1986, le 1er vaccin mondial obtenu par gnie

gntique et commercialis est un vaccin contre
lhpatite B.
Structure du virus
Les particules virales identifies dans le srum
dun sujet infect sont de 2 types: des particules
infectieuses sphriques de 42 nm (particules de
Dane) qui constituent le virion complet (la
concentration peut dpasser 109 particules /ml)
et des enveloppes vides de 22 nm non
infectieuses (billes et btonnets), en grand
excs par rapport aux particules de Dane (10 13
ou plus/ml) fig. 1 et 2.
3

 Le virion comprend une enveloppe

lipoprotique portant les dterminants de
lantigne de surface, lAg HBs. Elle
entoure une nuclocapside (core de 27
nm de diamtre) dont le dterminant est
lAg HBc.
Dans la capside se trouve lADN du virus
de lhpatite B et il est partiellement
bicatnaire.

 ADN est extrmement compact et le brin

ngatif comporte 4 phases ouvertes de
lecture distinctes qui se chevauchent dans
la mme orientation transcriptionnelle
(fig.3).
On distingue 4 gnes principaux:
Le gne prS/S codant les 3 protines de
surface: S pour la protine majeure, prS2/S
pour la protine moyenne, et prSI/prS2/S
pour la grande protine.
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 Le gne prC/C code par la rgion prC une

squence signal ncessaire linsertion dans
les membranes du rticulum endoplasmique
dun peptide ; aprs maturation (protolyse en
N et C terminal) un peptide est scrt sous
forme soluble dans le plasma et porte les
dterminants de lAg HBe. En labsence de
cette squence signal (initiation au 1er codon
du C et non du prC), lantigne HBc est
synthtis; cest une protine cytoplasmique
qui sassemble pour former la capside virale.

 Le gne P code la polymrase virale, qui est forme

de 3 domaines fonctionnels et dun domaine non
fonctionnel.
Le gne X code la protine X qui a une fonction
transactivatrice sur les promoteurs de lADN de lHBV
et sur des promoteurs du gnome de lhte.

Multiplication du virus
Il nexiste pas de systme cellulaire permettant la
culture du virus, ce qui complique la
comprhension du cycle viral dans les cellules.
Certains primates, dont le chimpanz,
constituent des modles de choix pour ltude de
lHBV.
10

 LHBV a un tropisme essentiellement

hpatocytaire, mais lADN viral peut tre
trouv dans diffrents types cellulaires,
tels que les cellules de la moelle osseuse,
les cellules mononucles du sang
priphrique (monocytes, lymphocytes B
et T), le pancras, les reins, la peau.
Le cycle viral dbute par lutilisation par le
virus dun rcepteur cellulaire ; il se lie aux
diffrentes protines denveloppe du virus
(HBs, prS2 et/ou prSI).
11

 Aprs dcapsidation dans le cytoplasme, le

gnome pntre dans le noyau de la cellule; le
brin positif de longueur variable est complt, ce
qui donne naissance un ADN bicatnaire
circulaire referm sous forme surenroule
(supercoiled). Cest le cccDNA, pour covalently
closed circular DNA.
La transcription est initie dans le noyau et
produit, partir du brin ngatif, un ARN
prgnomique et des ARN messagers
subgnomiques qui codent les protines de
capside, denveloppe prS2-S, prSI-prS2-S
mais aussi P et X (fig.3).
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 Aprs encapsidation de lARN

prgnomique dans le cytoplasme, la
transcriptase inverse virale produit un brin
dADN ngatif qui sert de matrice pour la
synthse partielle du brin positif, alors que
lactivit RNase H de la polymrase
dgrade lARN prgnomique.
Ces tapes prcdent lacquisition de
lenveloppe au niveau du rticulum
endoplasmique, avec sortie de la cellule
par bourgeonnement (fig.1).
13

 Par squenage complet du gnome de

diffrents isolats, on a pu observer une certaine
variabilit et regrouper les souches selon leurs
similitudes dans 8 gnotypes diffrents (de A
H). On distingue ainsi diffrents sous-types
ayw, ayr, adw, adr.Il nexiste pas de
relation absolue entre srotype et gnotype,
mais certaines associations sont plus
frquemment trouves.

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 Par ailleurs, des mutations dans des

rgions prcises du gnomes sont
galement slectionnes par diffrents
facteurs, comme par exemple:
Les traitements antiviraux qui slectionnent
des variants muts dans le gne de la
polymrase virale;
La vaccination, avec mergence de mutations
sur le gne S;
La pression immunitaire, qui est responsable
de la slection de mutants prcoce.
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 Ces derniers, par lacquisition de mutations

en aval ou dans le gne de la rgion prC,
ont perdu la capacit de produire lAg Hbe,
sans modifier pour autant leur capacit
rplicative. Puis les mutants prcore
pourraient moduler la rponse immunitaire
dirige contre lHBV. Ainsi, les mutations du
nuclotide sont frquemment dtectes pour
les souches Ag HBe ngatives et ont t
associes des hpatites fulminantes.

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Epidmiologie
Le virus est prsent une concentration leve
dans le sang des sujets ayant une hpatite B
aigu ou chronique. Il est galement prsent
dans les scrtions gnitales et le sperme, mais
aussi dans la salive, le lait, les urines, les
larmes.
Les expositions au sang constituent le principal
mode de transmission : des cas dhpatites B
en Occident, sans omettre le risque de
transmission par contact avec des plaies.

17

18

 Le risque li des soins mal contrls

(tatouage, piercing, maquillage permanent) ne
saurait tre sous-estim (tab1).
Le risque dinfection li une piqre est 20% 30%. On considre que la contagiosit sanguine
de lHBV est 10 fois suprieure celle de lHCV
et 100 fois plus leve que celle de lHIV. La
transmission de lHBV est troitement lie au
niveau de rplication virale.
Le risque de transmission sexuelle
(homosexuelle, htrosexuelle) est vident.

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 La transmission verticale du virus de

lhpatite B est important dans des
rgions comme lAsie; la transmission se
fait partir de femmes porteuses
chroniques du virus au moment de
laccouchement, par lintermdiaire du
sang maternel contamin.
Le risque de transmission au nouveau-n
est dautant plus lev que la mre a des
signes de multiplication du virus.
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 Ainsi, le taux de transmission est 90-100%

si la mre a lAg HBe et/ou lADN de
lHBV, et de 10-20% si ces marqueurs de
rplication sont absents.
Pouvoir pathogne chez lhomme
Le virus tant peu cytolytique. Les
dfenses immunitaires dterminent la
gravit de linfection et le polymorphisme
de lhpatite B.

21

 Les dfenses immunitaires mettent en jeu 2

mcanismes:
Les lymphocytes T qui attaquent et dtruisent des
cellules malades,
Les lymphocytes B qui synthtisent les anticorps
spcifiques neutralisant les virus circulants (fig.5).

Aprs la contamination, existe une priode

dincubation de 30-120 jours (en moyenne 10
semaines) inconstamment marque de
manifestations pseudo-grippales (fbricule ou
fivre, frissons, cphales, myalgies, douleurs
articulaires) et, dans la des cas, de troubles
digestifs.
22

23

 Chez 20-30% des patients, la phase dtat

est symptomatique, avec un ictre
dintensit variable, des urines peu
abondantes et fonces, des selles
normales ou dcolores, un prurit
inconstant. Le foie est de volume normal
ou lgrement augment. Lictre dcrot
progressivement, durant en moyenne 2-6
semaines. Une augmentation des
transaminases sriques confirme le
diagnostic dhpatite aigu.
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 La symptomatologie est lie lge et linfection

est le plus souvent asymptomatique chez le
jeune enfant (fig. 6).
On distingue des formes anictriques (70%80%) et, loppos, des formes avec
insuffisance hpatocellulaire grave: hpatites
fulminantes ou subfulminantes (0.1% des cas),
avec ncrose hpatique massive, dun ictre
bilirubine conjugu, dune atrophie hpatique
avec hyper-transaminasmie trs leve et
syndrome hmorragique d , au dfaut de
synthse des facteurs de coagulation fabriqus
par le foie.

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26

 La mortalit globale est 70% en labsence

de greffe hpatique. LHBV est lorigine
de 70% des hpatites fulminantes virales.
Lhpatite chronique se dveloppe au
dcours dune hpatite aigu
symptomatique ou asymptomatique. Elle
se dfinit par la persistance des anomalies
cliniques, biochimiques et/ou du virus 6
mois aprs le dbut dune hpatite aigu.
Le risque dvolution vers la chronicit
dpend de lge du patient et de son
systme immunitaire.
27

 Le taux dvolution vers la chronicit de 510%, concerne ladulte immunocomptent;

ailleurs, il est beaucoup plus lev, chez
les noveau-ns infects (90%) ou chez les
sujets immunodprims ou souffrants de
maladies dbilitantes.
Aprs quelques mois, les de ces formes
chroniques se transforment spontanment
en hpatites chroniques persistantes.
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 En revanche, voluent en hpatites

chroniques actives saccompagnant dune
destruction massive des cellules.
Progressivement, lhpatite volue vers la
cirrhose. Ensuite, la maladie est
dcouverte ce stade, lors dune
complication de la cirrhose (ascite, ictre
ou hmorragie digestive).

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 A un stade tardif, on trouve des signes

cliniques dinsuffisance hpatocellulaire ou
dhypertension portale. Le foie ne remplit
plus son rle de synthse et dpuration,
ce qui aboutit la mort du malade. Par
ailleurs, long terme, certaines cellules se
transforment et provoquent un cancer
primitif du foie (CPF).
Les mcanismes de cette oncogense par
lHBV ne sont pas compltement lucids.
30

 On incrimine:
dune part la cirrhose qui, au sein de ses nodules de
rgnration, implique une prolifration accrue des
hpatocytes et donc un risque de rarrangement
chromosomique,
Dautre part un effet direct du vrus.

Diagnostic au laboratoire
Trs tt, les antignes et les anticorps induits
lors de linfection ont t caractriss et le
gnome du virus de lhpatite B a t
compltement squenc. Une grande varit de
marqueurs sriques permet un diagnostic prcis
des diffrents stades de linfection.
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 Diagnostic direct: cest la mise en vidence du

virus et/ou de ses constituants. Le virus
(particule de Dane) et ses antignes
denveloppe produits en excs pourraient tre
mis en vidence dans le srum par microscopie
lectronique (fig.2), mais ce test nest pas de
pratique courante.
En pratique, lantigne denveloppe du virus (Ag
HBs) et lantigne driv de la protine de core
(Ag HBe) sont mis en vidence dans le srum
par des techniques immuno-enzymatiques
(ELISA) chez les sujets porteurs du virus.

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 LAg HBc et lAg HBs sont aussi dtectables dans les

biopsies hpatiques, par immnuo-fluorescence ou
immuno-peroxydase (fig.8). LADN de lHBV peut tre
dtect et quantifi dans le srum.
Diagnostic indirect: il rvle et quantifie les anticorps
dirigs contre les diffrents antignes viraux: Ac anti-HBs
signant une immunisation vaccinale ou une gurison, Ac
anti-HBc tmoins dune infection antrieure; si elle est
rcente, on dtecte ces Ac anti-HBc dans la fraction IgM,
et si elle est ancienne, ils ne persistent que dans la
fraction IgG. Lapparition des Ac anti-HBe est
gnralement associe une faible rplication virale.

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34

 Cintique des marqueurs:

Hpatites aigus volution favorable: aprs 1-3
mois en moyenne aprs le contage, lAg HBs apparait
dans le srum. Sa dtection prcde parfois de 2-4
semaines les signes biologiques (lvation des
transaminases) ou cliniques (ictre). Il persiste
gnralement 1-2 mois, disparaissant plusieurs
semaines aprs normalisation des transaminases.
Les Ac anti-HBc apparaissent 2-4 semaines aprs
lAg HBs. Ils tmoignent dune rponse de
lorganisme linfection, mais sans signification quant
lvolution. Ils sont prsents dans la fraction IgM
durant la primo-infection; ces IgM anti-HBc peuvent
tre dtectes au bout dun an dans 70% des cas. La
prsence de lAg HBe signe la rplication virale; il
disparat avant lAg HBs.
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 Lvolution favorable est annonce par la

normalisation des transaminases, par la disparition de
lAg HBs et de lAg HBe, enfin par lapparition
sucessive des Ac anti-HBe et anti-HBs.

Hpatites fulminantes: les hpatites fulminantes

HBV peuvent survenir au stade aigu de
linfection par lHBV (0.1 1% des formes
aigus), et dautre part chez des porteurs
chroniques.
Dans les hpatites fulminantes survenant chez les
hpatites B aigu, la prsnce dIgM anti-HBc un titre
lev est constante. En revanche, Ag HBs, Ac antiHBs et ADN de lHBV sont inconstamment trouvs.

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 Hpatites chroniques: la plupart des

hpatites aigus sont spontanment
rsolutives avec apparition de marqueurs
de gurison. Certaines voluent vers la
chronicit.
On parle dhpatite chronique pour dsigner
les atteintes inflammatoires hpatiques
voluant sans amlioration pendant plus de 6
mois: le terme de portage chronique ne traduit
que la persistance de lAg HBs au-del de 6
mois, indpendamment de la prsence
ventuelle de lsions hpatiques.
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 Les profils srologiques montrent la

persistance de lAg HBs, de lAg HBe et des
Ac anti-HBc, les 2 antignes pouvant rester
dtectables durant plusieurs annes.
Paralllement, les transaminases demeurent
anormalement leves.
Aprs quelques annes de portage chronique
de lHBV, il y a trs frquemment ( >50%)
slection de virus mutants prcore qui ont
perdu la capacit de produire lAg HBe.

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 Occasionnellement, lAg HBe peut disparatre,

phnomne suivi de lapparition dAc antiHBe: cest la 1re sroconversion
(couramment appele sroconversion e) du
porteur chronique; elle ne saccompagne pas
toujours de la disparition espre de lADN
viral circulant. A ce stade, le patient devient
porteur chronique de lAg HBs.
On peut toutefois observer, aprs plusieurs
annes, la disparition de lAg HBs, cest la 2
sroconversion (ou sroconversion s)
observe chez 5-10% des porteurs
chroniques.
42

 Chez ces patients, aprs une dcroissance

plus ou moins lente des IgM anti-HBc, les IgG
anti-HBc persistent quasi indfiniment. ll est
noter que labsence dAg HBs ne permet pas
dliminer le diagnostic dhpatite chronique
HBV.
La prsence des marqueurs lAg HBe ou
lADN viral concide gnralement avec les
signes biochimiques et histologiques dune
rplication virale active.

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 Portage inactif: le portage chronique de

lAg HBs volue parfois de manire
asymptomatique. Une dfinition du
portage inactif (ou le portage sain) inclut la
notion de transaminases normales
plusieurs reprises, la prsence dAc antiHBe sans Ag HBe, une rplication virale
infrieure 105 copies de gnome / ml de
srum et labsence de lsions
histologiques.
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 Hpatocarcinomes: les hpatocarcinomes

surviennent gnralement plusieurs dcennies
aprs linfection initiale. La prvalence des
marqueurs sriques de lHBV chez les malades
ayant un hpatocarcinome varie selon la
gographie:
En Asie et en Afrique Noire 60-80% des
hpatocarcinomes sont Ag HBs +;
En Europe et aux USA, la proportion dAg HBs + est
beaucoup plus faible;
En France, 20-30% des malades ont lAg HBs+.

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Traitements prventifs
Mesures prventives gnrales: la transmission
de lHBV est lie la prsence du virus dans le
sang et les liquides biologiques; ensuite il faut
viter le contact avec les maladies sexuellement
transmises et les expositions au sang
contamin.
En milieu de soins, les prcautions concernant les
soins et le matriel sont bien codifies.
Des mesures spcifiques consistent exclure du don
du sang, de tissus ou dorganes les sujets porteurs de
lAg HBs et/ou de lAc anti-HBc.

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 Immunothrapie passive par les

immunoglobulines spcifiques anti-HBs:
les immunoglobulines spcifiques antiHBs (HBIg) provenant de donneurs
immuniss contre lHBV sont utilises
pour immunisation passive aprs
exposition au virus, notamment:
En cas de contamination accidentelle (piqre,
blessure) par du sang ou des produits
sanguins positifs pour lantigne HBs chez un
sujet non vaccin,
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 Chez tout nouveau-n de mre positive pour lAg

HBs,
Aprs transplantation hpatique chez un sujet porteur
du virus.
Ces immunoglobulines ne confrent quune protection
transitoire et doivent tre relayes par les anticorps
induits par la vaccination.

Vaccination contre lhpatite B: les 1er vaccins

taient dorigine plasmatique, faits dAg HBs
prsent dans le srum sous forme de billes,
concentr et inactiv (fig.13).
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 On peut utiliser 2 schmas vaccinaux: lun

4 injections, avec 3 injections distantes
de 1 mois et rappel au bout dun an
(schma 0-1-2-12); lautre 3 injections
seulement, avec 2 injections distantes de
1 mois et rappel 6 mois (schma 0-1-6).

50

 Il existe des vaccins monovalents contre

lhpatite B, des vaccins bivalents contre
les hpatites A et B et des vaccins
hexavalents destins aux nourrissons
(diphtrie, ttanos, coqueluche acellulaire,
poliomylite, Haemophilus influenzae b et
hpatite B).
Pour les nouveau-ns de mre chez qui la
recherche dAg HBs, obligatoire au 6
mois de grossesse, sest rvle positive,
on pratique une srovaccination.
51

 A la maternit, dans les 12-24 heures suivant la

naissance, on administre en 2 sites diffrents
100 ui dHBIg et une 1re dose de vaccin.
Ultrieurement, on pratique les autres injections
vaccinales.
La vaccination induit une immunit protectrice
chez 95-98% des vaccins immunocomptents;
limmunit humorale peut tre vrifie et
quantifie par dosage des Ac anti-HBs (un titre
suprieur 10 ui / L est protecteur), mais une
mmoire immunitaire permet de protger le sujet
rpondeur mme aprs disparition de ces
anticorps circulants protecteurs.
52

 Lefficacit de la vaccination est optimale

avant 25 ans.
Traitements curatifs
Un traitement antiviral ne peut tre
propos quaux malades rpliquant le
virus, cest dire chez qui la recherche de
lADN de lHBV est positive. La rponse
au traitement est value sur des critres:
Virologiques: contrle de la rplication virale,
disparition de lAg HBe et acquisition des Ac
anti-HBe; disparition de lAg HBs;
53

 Biochimiques: normalisation des

transaminases sriques,
Histologiques: amlioration des scores
dinflammation et/ou de fibrose.

4 mdicaments sont utiliss pour toutes

les hpatites B: interfron alpha,
vidarabine (adnine arabinoside ou araA), lamivudine (didsoxy-thiacytidine ou
3TC) et adfovir (PMEA).

54

 Lutilisation au long temps de la

lamivudine (lanalogue nuclosidique),
agissant sur la polymrase virale, entrane
la slection de souches rsistantes.
En pratique, lapparition de rsistance est
montre par une r-ascension de la
rplication virale sous traitement.

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 Face ces problmes dmergence de

rsistance et dchec thrapeutique, lavenir
repose probablement sur les multithrapie.
Vu la gravit des hpatites B et les simples
traitements curatifs, on fait la prvention:
prvention gnrale vis--vis des accidents
dexposition au sang et des maladies
sexuellement transmissibles, prvention
spcifique vis--vis de lHBV avec la
scurisation du sang et des dons dorganes, et
la vaccination.

56

 Le vaccin contre lhpatite B a permis une

diminution spectaculaire des hpatites B
aigus, chroniques et mme des cancers
primitifs du foie, et il reste ce jour le seul
vaccin disponible contre un cancer
humain.

57