Clulas Th secretam citocinas que regulam o sistema imune

IL-17 e IL-22 pertencem a classe de citocinas com efeito

predominante em clulas epiteliais sendo produzidas
principalmente por populaes de clulas Th e NK
Ambas, IL-17 e IL-22 induz uma resposta imune inata em
clulas epiteliais, mas com espectro funcional geralmente
diferentes

Assim, o Review tem como objetivo justapor IL-17 e IL-22,

descrever semelhanas e diferenas entre
fonte celular, estrutura bioqumica e suas funes e
cascata de sinalizao em clulas alvos

Estrutura Molecular
IL-17

IL-22

Descoberta em 1993, nomeado

Descoberta em 2000, nomeada

de CTLA-8;

IL-TIF (IL-10 related T cell-derived

inducible factor) em clulas de

Famlia de seis protenas:

Linfoma T estimulada com IL-9;

IL-17 A F
Pertence a citocinas da
Somente IL-17A

e IL-17F so

produzidas por Th17 e ativam

Famlia IL-10
(IL-10, IL-19, IL-20, IL-24 e IL-26);

leuccitos.
Cromossomo 6

Cromossomo 12

Estrutura Molecular
IL-17

IL-22

-IL-17A uma glicoprotena de

Glicoprotena

155 aminocidos;

aminocidos (PM 16,7 kDa);

IL-17A e IL17F formam:

Em, WB:

- Homodmeros;

- Homodmeros;

- Heterodmeros de 35 kDa;

- Tetrmeros;

Ambos,
possuem PM semelhantes
com dmeros ativos

com

146

Como a resposta das Clulas T so formadas?

O microambiente influencia na formao de TH17
Microflora comensal do intestino;
Estmulo microbiano na pele,
-Dessa forma:
A classificao de Linfcitos produtores de IL-17 e/ou IL-22 so
dependente do
Tissue-signaling leukocytes

Fonte Celular

Uma variedade de leuccitos humanos secretam

IL-17A, IL-17F e IL-22,
com distintas populaes de leuccitos secretando
exclusivamente uma das glicoprotenas.

Th17 melhor exemplo de expresso de IL-17A, IL-17F e IL-22. Entretanto:

-Clulas Th17 madura possui a capacidade de produzir IL-17A e IL-17F,
mas no IL-22;
Co-secreo de IL-17F e IL-22 em estados iniciais
do desenvolvimento celular

Ricas em doenas inflamatrias de pele

No secretam IL-17

LTi CD117+ CD127+ Leukocytes lymphoid tissue inducer

Possui como precursora: NKp46+

Clulas ricas no sistema gastrointestinal proteo contra infeco

Produzem IL-17 e/ou IL22?

- Tc17 (TCD8+) produz IL-17, co-secreo de IL-12 ?????;
- Tc22 (TCD8+) produz IL-22, sem produzir IL-17 (Evidncias).

Clulas Tproduzem IL-17 na fase inicial da resposta imune em

artrite induzida por colgeno
e infeces por Micobacteria, Listeria e Aspergillus;
- Neutrfilos produzem IL-17 na imunodeficincia combinada severa;

Clulas alvos e Receptores

IL-17A e IL-17 F

IL-22

IL-17RA

amplamente
expresso em clulas epiteliais,
fibroblastos, macrfagos, clulas
dendrticas, clulas endoteliais
vascular e linfcitos T do sangue
perifrico;

Receptor Heterodmero composto

por:
IL-10R e IL-22R

IL-17RC

expresso
exclusivamente em clulas da
prstata, cartilagem, rins, fgado,
corao e msculos;

-Exceo: macrfago derivados

de moncitos, expressam IL22R
e aumentam o Killing de
Mycobacterium tuberculosis;

-IL-22R expresso em clulas

teciduais e ausentes em clulas
imunes.

Padres de Sinalizao Celular

IL-17A
IL-17F e IL-17F

IL-17A e IL-17F
estabiliza TNF
STAT5
STAT3

induzindo CXCL-1
mRNA

Induo de Il-17 e Il-22

IL-17A e IL-17 F

IL-22
Estmulo desconhecido

- Th17 (IL-17) dependente de

estmulos:

Ligao
-Externos:

PAMPS (bactrias e

fungos), bleomicina e cido rico

patterns)

T naves

molecular

AHR

(Aryl

hydrocarbon receptor) com:

TGF-, IL-6 e IL-21

(danger-associated

ao

Th17

- Derivados do triptofano;
-

Toxinas

exgenas

(dioxinas

halogenadas; dibenzofuranos)
-Internos: Citocinas

TGF-, IL-2

Tregs

Resposta ao estmulo ambiental

como poluio por substncias
antropognicas

Clulas alvos e
Receptores
Resposta:mediador

HBD-2: human b-defensin 2

Clulas alvos e
Receptores
Resposta:mediador

MMP: matrix metalloproteinase.

TNF-, IFN- e/ou IL-17

Inflamao

IL-22
Proteo/Regenerao

TNF-, IFN- e/ou IL-17

Inflamao

IL-17
Inflamao

INF e TNF upregulates expresso de IL-22R em

queratinocitos e fibroblastos amplificando a inflamao

Funes Efetoras
IL-17A e IL-17 F
- Importante para eliminao de

C.

atrativas

albicans

Chlamydia

muridarum, Francisella tularensis,

aumento

de

de

quimiocinas

neutrfilos

granulcitos;
CXCL1/3/5/6

independente de Il-22.
- IL-8
-Explicao:

induo

de

forte

- IL-6

resposta inflamatria e aumento

- GM-CSF

da

resposta

Th1

citotxica

atravs do aumento de ICAM-1

- aumento de IFN- aumento de
ICAM-1

Fator

de

crescimento

endotlio vascular

do

Funes Efetoras
IL-22 em clulas da epiderme
Queratincitos maior alvo, Aumenta:
- Defesas antimicrobianas;
Aumento de defensinas e antimicrobianos
- Mobilidade celular;
Aumento da expresso de metaloproteinases
(MMP1 e MMP3)
Diminuio de anexina A9
- Aumento da diferenciao terminal;
- Anti-TNF diminui severidade psoriase

Funes Efetoras
IL-22 em clulas Hepatcitos
Aumenta a expresso de RNAm de protenas de Fase
Aguda:
- 1-antiquimotripsina degradao de proteases;
- Soro Amilide A (SAA) aumento da opsonizao e
fagocitose de gram-negativos;
- Haptoglobina proteo da hemoglobina contra oxidao
tecidual
- Aumenta a expresso de LBP (LPS binding protein);

Funes Efetoras
IL-22 em clulas Hepatcitos

- Proteo a danos hepticos gerados pelo Con-A em

camundongos tratados com IL-22

Funes Efetoras
IL-22 em clulas Respiratrias, upregulation:
-Clulas epiteliais de Brnquios Humano
G-SCF
Protenas antimicrobiana (defensinas)
Quimiocinas (CXCL1 e CXCL5)

-Clulas epiteliais da Traquia Murina

CXCL5
Receptores de imunoglobulinas
Protenas MUC1
Proteo a K. pneumoniae

Funes Efetoras
IL-22 em clulas Intestianais:
NK22 expressam constitutivamente IL-22 importante papel na
homeostase local;
- Aumento de produo de protenas associadas ao muco
(MUC1/3/10/13);

Funes Efetoras
IL-22 em clulas Intestianais:
- Inflamao: upregulation de fatores anti-inflamatrios (IL-11);
- Mobilidade: upregulation MMP1/3/9
- Induo de quimiocinas como CCL7, CXC1, CXCL2, CXCL3, CXCL6,
CXCL8 e IL-6

Funes Efetoras
IL-22 e Bactrias:
-IL-22

aumenta

produo

de

protena

antimicrobianas

em

queratincitos, hepatcitos e clulas epiteliais

-S100A7 formao de poros em pH baixos;
-Camundongos

IL-22-deficientes

apresentaram

80

100%

mortalidade Citrobacter rodentium;

- Importante para eliminao de K. pneumoniae no pulmo:
aumento da infeco com anti-IL22
Aplicao intra-traqueal 12 horas aps infeco a reduziu infeco

de

Funes Efetoras
IL-22 e Bactrias:
- Bactrias Sistmica:

-Infeco contra Listeria monocytogenes

camundongos deficientes IL-22 e IL17 desenvolveram
-resposta imune normal;

Funes Efetoras
IL-22 e Vrus:

- No influencia na expresso de antivirais clssicos como IFN- e IFN-

- Leve diminuio na replicao do HIV e HCV;

Funes Efetoras
IL-22 e Fungos:
- Camundongos IL-17RA

deficiente possuem aumento de leses

fngicas;
- Camundongos IL-22 deficientes apresentaram pequena diminuio da
resposta imune (presena de neutrfilos)

- Em humanos presena de anti-IL-22, anti-IL-17A e anti-IL-17F foram

ineficazes na eliminao de C. albicans

Funes Efetoras
IL-22 e Parasitos:
- Ilete gerada por T. gondii camundongos IL-22 deficientes
desenvolveram resistncia imunopatologia e sobreviveram (sem
diminuio da carga parasitria);
-Camundongos IL-17A deficientes desenvolveram quadro severo de
imunopatologia e morreram;
- A IL-22 no possui influncia na toxoplasmose sistmica aguda e sem
influenciar o SNC e o nmero de cistos cerebrais na fase crnica;

Funes Efetoras
IL-22 e Tumor:
- Existem questionamentos sobre o papel protetor ou indutor de tumor
em diferentes estudos;
- Ativao constitutiva de STAT3 envolvido na formao tumoral;

Concluso
- Existncia de nenhum (IL-22) ou pouco efeito (IL-17) em clulas
imunes, mas com predominante efeito em clulas epiteliais;

- IL-17 e IL-22 so liberados por diferentes e especficos tipos de

leuccitos, sendo frequentemente relacionados ao
patgeno e s condies do microambiente.

tissue-signaling leukocytes

Concluso
- IL-17 amplamente pr-inflamatria e destrutiva;

- IL-22 possui papel protetor e regenerativo em clulas epiteliais;

- IL-22 age num contexto inflamatrio quando associado com IL-17,

TNFe IFN

Concluso
IL-17 e IL-22 prov uma barreira contra patgenos extracelulares por:

i) estimular resposta imune inata local;

(ii) Permitir a formao de memria imunolgica atravs do recrutamento
de clulas adaptativa por quimiocinas provenientes do epitlio;
(iii) Induo de processo regenerativo da superfcie epitelial aps
inflamao;