A IMPORTNCIA DA SNTESE DE

FRMACOS.
Adriane, Erica Souza, Fbio, Israel, Kathleen,
Sinelma, Valria, Francisco

 A sntese de frmacos permite a construo de molculas

complexas.
Visa obter os melhores rendimentos grau de pureza da reao.
HISTRICO
Frmacos de origem sinttica - 2000
dlares.

390 bilhes de

INTRODUO

INTRODUO

Percentual de frmacos sintticos e heterocclos.

28% Enxofre e
18% oxignio.

A importncia da qumica dos heterociclos mais heterotomos

Pureza do produto
metodologia sinttica.

A sntese do composto SK&F

8600029

Escala de bancada de SK&F 860029 laboratrio Smith Klyne &

French (SK&F), em 1987.

O composto (9), um
heterociclo da classe das
imidazolotiazolidinas, que
demonstrou
um
interessante perfil inibitrio
das
enzimas
ciclooxigenase
e
5lipoxigenase, sendo til
para o tratamento da
asma.

A sntese do composto SK&F

8600029
Essa rota sinttica, partiu da matria-prima 4-formilpiridina (2),
envolvendo uma reao de condensao para se obter a nitrila (3), sob
forma de cristal. Por ser uma substncia cristalina, esta nitrila (3)
permite o emprego de mtodos de cristalizao de baixo custo em sua
purificao, condio ideal no desenho da rota sinttica de frmacos.
A etapa subseqente da rota sinttica planejada nos laboratrios da
SK&F no se mostrou reprodutvel com o aumento da escala,
resultando em uma mistura das benzonas (4) e (5), instveis e de
difcil separao. Entretanto, na busca de mtodos de separao, esta
mistura de benzonas quando tratada em meio bsico, permitiu a
formao da benzona (6), isomrica, como nico produto,
representando um mtodo de purificao visto que um nico produto
foi obtido. Esta benzona, (6), aps ser tratada com tiouria, convergiu
no intermedirio (7).

A sntese do composto SK&F

8600029

Na ltima etapa, o intermedirio (7) foi tratado com 1,2- dibromoetano, em

dimetilformamida (DMF), gerando novamente uma mistura de ismeros (8) e
(9). A separao dessa mistura exigiu o emprego de tcnicas cromatrogrficas,
bastante dispendiosas para serem adaptadas a escalas maiores. Por esta rota
sinttica (Figura 2), obteve-se (9) em quantidades suficientes para a realizao
dos ensaios farmacolgicos preliminares. Contudo, para se dar seqncia aos
ensaios toxicolgicos e para viabilizar a sntese em escalas maiores, foi
desenvolvida a segunda rota sinttica, descrita na Figura 3. Essa rota utilizou
como matria-prima o composto florbenzeno (10) que aps uma reao
Friedel Crafts foi convertido no produto (11). O intermedirio (11) foi, por sua
vez, submetido reao de alquilao, levando obteno do composto (12).
A reao de substituio eletroflica do intermedirio (12) permitiu a obteno
do intermedirio (13) que foi oxidado a (9), na ltima etapa do processo. Esta
segunda rota permitiu a obteno de (9) em escalas de 1 kg, suficientes para
os ensaios toxicolgicos iniciais.

cido acetil saliclico (AAS)

A Aspirina (15) (AAS), o analgsico mais consumido e vendido no
mundo.
Em 1994, somente nos E.U.A., foram vendidos cerca de 80 bilhes de
comprimidos. O AAS (15) pode ser considerado como um frmaco pioneiro
sob vrios aspectos.
Foi o primeiro frmaco sinttico empregado na teraputica, tendo sua
sntese concluda em 1897, pelo qumico alemo Felix Hoffman, do
laboratrio Bayer (est relatado na histria que o pai de Hoffman sofria de
reumatismo crnico e no suportando mais o desconforto causado pelo
tratamento com salicina (14), incentivou o filho a preparar derivados que
pudessem ser mais tolerados).
A salicina (14) foi isolada pela primeira vez em 1829 pelo farmacutico
francs H. Leurox. Contudo, seu potencial teraputico era conhecido desde
a Antiguidade.

cido acetil saliclico (AAS)

2400 A.C. Hipcrates prescrevia preparaes que incluam cascas
e folhas do salgueiro para o tratamento de febres e para aliviar
dores.
Substncia ativa presente em espcies do gnero Salix e Populus,
a salicina (14)

cido acetil saliclico (AAS)

Em 1838, o qumico italiano Raffaele Piria obteve o cido saliclico
(16), sinttico, atravs de hidrlise oxidativa da salicina (14).
Posteriormente, Kolbe e Dresden, em 1859, passaram a sintetizar
os salicilatos, que antecederam a Aspirina (15). O emprego da
alicina (14), bem como de seus derivados salicilatos, no logrou
xito na teraputica, devido ao seu perfil gastro irritante e sabor
desagradvel, caracterstica comum s substncias que
apresentam hidroxilas fenlicas. O conhecimento emprico gerado
at ento no era suficiente para explicar o mecanismo de ao
farmacolgica da salicina (14), salicilatos e AAS (15). A elucidao
do mecanismo de ao do AAS veio a ser descoberto somente
mais tarde pelo farmacologista britnico John Vane, premiado com
o Nobel de medicina, em meados de 1970.

cido acetil saliclico (AAS)

Vane observou que o AAS inibia a liberao de substncias como
as prostaglandinas e, dessa maneira, interferia no processo
inflamatrio e na dor. Atualmente, sabe-se que a aspirina inibe a
produo de prostaglandinas atravs da inibio da enzima
cicloxigenase (COX), responsvel pela biossntese de icosanides
derivados da cascata do cido araquidnico, fosfolipdeo de
membrana celular, precursor das prostaglandinas. Tambm
observou- se que o espectro de ao da salicina (14) e da aspirina
(15) semelhante, pois in vivo a salicina (14) pode atuar como um
pr-frmaco, levando bioformao dos salicilatos pela ao de
enzimas do fgado. A Aspirina (15) um frmaco de fcil acesso
sinttico, obtida pela reao de acetilao do cido saliclico (14),
com anidrido actico, catalisado por cido.

cido acetil saliclico (AAS)

Sntese da aspirina (15) a partir do

cido saliclico

A sntese da aspirina realizada atravs de uma reao de

acetilao do cido saliclico (I), um fenol ou acdo carboxlico. A
reao se d atravs de um ataque do nuclefilo do grupo funcional
OH fenlico sobre o carbono do anidrido actico (II), onde o cido
actico (III) eliminado. Para acelerar a reao usado como
catalisador o cido sulfrico.

Sntese da aspirina (15) a partir do

cido saliclico

Antes de se iniciar a sntese da aspirina (15) propriamente dita, o

anidrido actico (P.E. = 138-140 C) deve ser destilado, para
minimizar a quantidade de gua presente no meio reacional. A
reao reversvel e na presena de gua e em meio cido pode
ocorrer a hidrlise da aspirina (15), deslocando o equilbrio da
reao no sentido dos reagentes.
Aps o anidrido actico ter sido destilado 5,74 g (35 mmol) do cido
saliclico (16), ambos so pesados e transferidos para um balo de
duas bocas, de 25 mL. Na seqncia, adicionam- se 6,6 mL (70
mmol) do destilado ao balo, duas gotas de cido sulfrico e um
agitador magntico.

Sntese da aspirina (15) a partir do

cido saliclico

Sntese da aspirina (15) a partir do

cido saliclico

Sntese da aspirina (15) a partir do

cido saliclico

Sntese da aspirina (15) a partir do

cido saliclico

Sntese da aspirina (15) a partir do

cido saliclico

Sntese da aspirina (15) a partir do

cido saliclico

Sntese da aspirina (15) a partir do

cido saliclico

Sntese da aspirina (15) a partir do

cido saliclico

O antimalrico cloroquina

A malria uma doena parasitria, causada pelo protozorio do

gnero Plasmodium, que incide principalmente em reas de clima
tropical. Muito embora seja uma doena bastante antiga, relatada
desde a poca de Alexandre o Grande, 335-323 a.C., ainda hoje
constitui um grave problema de sade pblica. Estima-se que a
incidncia sobre a populao mundial seja de 500 milhes de
infectados e 1,5-2 milhes de mortes por ano. Esse quadro
reflexo das condies scio-econmicas das reas de incidncia e
tambm, devido ao desenvolvimento de resistncia dos parasitas
frente aos agentes quimioterpicos empregados terapeuticamente.

O antimalrico cloroquina

O primeiro frmaco empregado no tratamento da malria foi a quinina (17) (Esquema

2), que um alcaloide quinolnico presente em rvores nativas da Amrica Central e
do Sul, do gnero Cinchona, responsvel pela atividade anti-malarial. A origem do
nome Cinchona deve-se a um episdio que teria ocorrido em 1638, no Per, quando a
esposa do vice-rei, condessa Ana del Cinchon, contraiu malria. A Condessa teve a
melhora do seu quadro de sade, aps sua febre ter sido tratada por um Xam, que
lhe indicou uma infuso base de casca da rvore que Lineu, anos mais tarde,
batizaria de Cinchona officinalis em homenagem condessa. A introduo da quinina
(17) no continente europeu s veio a ocorrer mais tarde, em 1658, por interferncia
dos jesutas. Aps sua introduo, sucedeu- se um perodo de intenso uso da quinina
(17) no tratamento de vrias enfermidades (panacia). Para suprir a demanda do
mercado, passou-se a cultivar a Cinchona em vrias colnias europias, com espcies
trazidas do continente americano. Aps um perodo de aproximadamente 200 anos do
emprego da Cinchona, Pelletier e Caventou isolaram a quinina (17) na cole de
Pharmacie de Paris, em 1820.

O antimalrico cloroquina

A obteno de quinina (17) de fonte vegetal perdurou at a segunda

Guerra Mundial, quando as reas de cultivo encontravam-se em
meio disputa blica. O risco de contgio das tropas em combate,
acarretando em baixas para os exrcitos, provocou investimentos
que estimularam os cientistas a obter a quinina (17) de forma
sinttica. Isso aconteceu pelas mos de Woodward e Doering, em
1945. Graas ao desenvolvido estgio que a indstria alem de
corantes observava no incio do sculo 20, obtendo, eficientemente,
compostos heterociclcos coloridos de grande importncia industrial
poca, diversos compostos desta classe qumica, inclusive
heterociclcos quinolnicos, foram ensaiados contra a malria. Isso
resultou na descoberta da cloroquina (22), que possui, em
semelhana quinina, o ncleo quinolnico.

O antimalrico cloroquina

A sntese da cloroquina (22), descrita na Figura 5, d-se

inicialmente pela reao clssica de condensao da 3- cloroanilina
(18) e dietil-2-cetobutirato, para a obteno da imina (19). A imina
(19), quando aquecida em solvente de alto ponto de ebulio, leva
ao deslocamento do grupamento etoxila, com conseqente
ciclizao. Ainda na mesma etapa, com o emprego de condies de
saponificao, obtido o intermedirio cido (20). A
descarboxilao e converso do grupamento enol de (20) feita
pelo seu aquecimento na presena de oxicloreto de fsforo. Na
ltima etapa, o halognio (21) deslocado, via reao de
substituio nucleoflica aromtica (SNAr), por uma amina primria,
para a obteno da cloroquina (22).

O antimalrico cloroquina

Antibiticos b-lactmicos: As
penicilinas

Os antibiticos so uma classe teraputica empregada no combate

a infeces bacterianas que mais lograram xito teraputico at
hoje. A penicilina (23), produzida pelo fungo Penicillium notatum,
constitui-se no marco da antibioticoterapia. Esta substncia,
mgica pelos efeitos teraputicos que possui, identifica a classe
dos antibiticos b-lactmicos e foi descoberta acidentalmente por
Alexander Fleming, em 1928.

Antibiticos b-lactmicos: As
penicilinas

Os antibiticos b-lactmicos possuem em seu esqueleto os

aminocidos cistena e valina, e tm seu nome pela presena do
anel b-lactmico (correspondendo a uma amida ciclca de quatro
membros), que na primeira penicilina descoberta por Fleming, a
benzilpenicilina, est fundida a um anel tiazolidina, destacado em
vermelho no esquema abaixo.

Antibiticos b-lactmicos: As
penicilinas

Por muito tempo a penicilina foi obtida atravs de fermentao de

fungos, sendo sintetizada pela primeira vez em 1957 por Sheehan e
colaboradores. O produto obtido por sntese total no se mostrou
economicamente vivel comercializao. Em 1976, Beecham
descobriu um intermedirio biossinttico, til para a produo de
penicilina (23) e anlogos, o que determinou que sua obteno
passou a ser semi-sinttica. A Figura 6 ilustra a ao da enzima
penicillium-acilase sobre a penicilina G (23), convergindo no cido
6-amino penicilmico (24), intermedirio-chave para a sntese dos
derivados semi-sintticos. Na etapa seguinte, a simples substituio
do cloreto de acila fornece derivados como a penicilina V (25), a
meticinina (26) e a oxacilina (27).

O antibitico cloranfenicol

Ainda dentro da classe dos antibiticos, o cloranfenicol (34)

outro frmaco que merece destaque, por ter sido o
primeiro antibitico ativo de via oral e o primeiro frmaco
com centros (i.e. carbonos) assimtricos a ser produzido
por rota sinttica, em 1947. Da mesma maneira que a
penicilina (34), o cloranfenicol inicialmente era produzido
atravs de fermentao por Streptomyces venezuela.
interessante ressaltar que o cloranfenicol possui dois
centros quirais, conseqentemente 4 ismeros, onde
apenas o ismero treo (R,R) apresenta atividade antibitica.
Atualmente seu uso restrito ao tratamento do tifo e em
infeces crnicas em que outros antibiticos se mostram
insensveis devido sua toxicidez sobre a medula ssea e
por causar discrasias sangneas. Em alguns pases, como
no Brasil, utiliza-se o cloranfenicol sob a forma de colrio
para o tratamento de infeces oculares leves.

O antibitico cloranfenicol

A sntese do cloranfenicol (34) comea com uma reao de

condensao aldlica do benzaldedo (28) e 2-nitroetanol, para
obter uma mistura dos 4 diastereoismeros do nitropropenodiol
(29). A mistura diastereoisomrica submetida reduo, levando
aos respectivos derivados aminodiis (30). O ismero treo
separado por cristalizao para fornecer o intermedirio (30). O
intermedirio (30) submetido a reao de acilao com cloreto de
dicloroacetila, para fornecer o composto triacetilado que, submetido
reao de saponificao, produz o intermedirio (31). O
intermedirio (31) novamente acetilado na presena de anidrido
actico, para gerar o composto (32). O composto (32) nitrado sob
condies de cido ntrico e cido sulfrico resultando no composto
(33).

O anti-viral aciclovir

O aciclovir, ou (9-[(2-hidroxietoxi) metil]-9H-guanina), um anti-viral

anlogo do nucleosdeo guanina acclico, utilizado no tratamento
de infeces por herpes. Foi desenvolvido racionalmente pelos
pesquisadores George Hitchings e Gertrude Elion, contemplados
com Prmio Nobel por essa descoberta. Seu uso como coadjuvante
no tratamento de pacientes soro-positivos HIV causou muita
expectativa, pois aumentava o tempo de sobrevida destes
pacientes. O aciclovir foi desenvolvido com base no nucleosdeo
guanina cclico, uma base nitrogenada utilizada pelos vrus na
construo do seu DNA.

O anti-viral aciclovir

Os vrus no reconhecem as nuances estruturais entre o aciclovir,

anlogo de nucleosdeo acclido da guanina, e as verdadeiras
bases, e utiliza-o na construo de um falso DNA. Este DNA,
construdo com esse erro, induz a morte do vrus por no conseguir
desempenhar sua funo adequadamente. A Figura 8 ilustra a
sntese do aciclovir. O aciclovir foi sintetizado a partir da acetilao
da guanina (35) com anidrido actico, gerando o composto (36). O
intermedirio acetilado (36) reage com a cadeia lateral (38) na
presena de cido para-toluenosulfnico, produto da acilao do
dioxolana (37), para formar o derivado glicosdico (39). O derivado
glicosdico reage com amnia em metanol, temperatura ambiente,
para fornecer o produto desacetilado, aciclovir (40).

O anti-viral aciclovir

Sildenafil, viagra

V i a g r a (51), como conhecido o citrato de sildenafil, 5-[2-etoxi5-(4-metilpiperazina- 1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-6,7- dihidro-1Hpirazola[4,3-d]pirimidin-7-ona (Figura 9), um dos mais recentes
frmacos a ser incorporado ao arsenal teraputico, til para o
tratamento da disfuno erctil. Sua introduo causou muita
repercusso, tanto no meio cientfico quanto na sociedade, talvez
comparvel ao lanamento, em 1995, dos inibidores de proteases
anti-HIV. A disfuno erctil definida como a incapacidade de manter
a ereo com tumescncia adequada, necessria correta relao
sexual. Dados do Instituto Nacional de Sade dos EUA demonstram
que a disfuno erctil afeta, em graus variveis, ca. 20 a 30 milhes
dos homens. Essa disfuno afeta 5% dos homens acima de 40 anos
e 25% acima de 65 anos. O Viagra (51) age atravs da inibio da
enzima fosfodiesterase-5, aumentando o fluxo sangneo por

Sildenafil, viagra

potenciar a vasodilatao dos vasos responsveis pela irrigao do

pnis. Os inibidores de fosfodiesterase-5 foram racionalizados
inicialmente para otimizarem a circulao coronariana. De fato, os
pesquisadores do laboratrio Pfizer estavam estudando novos
candidatos a prottipos de agentes anti-hipertensivos, anti-angina e
falncia cardaca congestiva, quando se deu a descoberta das
potencialidades teraputicas do Viagra (51). Sua preparao
envolveu o emprego de metodologia sinttica composta por nove
etapas, conforme ilustrado na Figura 10. A primeira etapa envolveu
a metilao do ster etlico do cido 3- propilpirazola-5-carboxilco
(41) com dimetil sulfato sob calor, para gerar o composto (42).

Sildenafil, viagra

Na seqncia o intermedirio foi hidrolisado, em hidrxido de sdio

aquoso, ao cido correspondente (43). O intermedirio (43) foi
nitrado com cido ntrico fumegante, para se obter o produto nitrado
(44). O grupamento cido do composto (44) foi convertido na
carboxamida correspondente (45), pelo tratamento com cloreto de
tionila seguido de hidrxido de amnio. Na seqncia, o grupamento
nitro de (45) foi reduzido amina (46) correspondente com cloreto de
tionila em etanol. O grupamento amino de (46) foi benzoilado com
cloreto de 2-etoxibenzoil, na presena de trietilamina, formando (47).
Posteriormente, ocorreu a ciclizao (48) do intermedirio (47),
atravs do emprego de perxido de hidrognio em meio bsico. O
intermedirio (48) foi sulfonado para gerar o cloreto de sulfonila (50).
A ltima etapa consistiu na condensao da metil-piperazina com o
grupamento reativo de (50), gerando o Viagra (51).

Sildenafil, viagra

Consideraes finais

A sntese de frmacos uma aplicao nobre da

qumica orgnica sinttica;
Busca de novos prottipos de frmacos;
Os pases de primeiro mundo, provavelmente, estaro
envolvidos nessa busca.