ANTIEPILPTICOS

FARMACOLOGA
Pasado, presente y futuro

EPILEPSIA. CONCEPTOS BSICOS

EPILEPSIA: enfermedad neurolgica crnica cuya sintomatologa

es la expresin de la alteracin de la actividad elctrica cerebral.
Etimolgicamente: (ataque).
Foco epileptgeno: conjunto de neuronas, generalmente
autolimitado, cuyas descargas incontroladas originan las crisis
convulsivas.
Anticonvulsivos: frmacos que incrementan el umbral para que se
desencadenen crisis epilpticas.
Crisis de ausencia: crisis muy breves (de 10 a 20 segundos)
durante los cuales el paciente permanece desconectado de su
entorno y no reactivo. Antiguamente denominado Petit Mal.
Crisis epilpticas: respuesta del organismo a un incremento de la
actividad elctrica cerebral. Existen distintos tipos segn el grupo
neuronal donde se desencadenan y su extensin o generalizacin.
Pueden ser: parciales y generalizadas.
Crisis tnico-clnicas generalizadas: el paciente pierde la
conciencia, cae al suelo, su cuerpo se torna rgido (convulsin
tnica), agitando sus miembros (convulsin clnica). No suele
prolongarse ms de 2 minutos. Antiguamente denominado Gran
Mal.

EPILEPSIA: CAUSAS

Epilepsia parcial:
Representan ~ 60% de todas las crisis epilpticas
Consecuencia de alguna lesin en la corteza
cerebral (fina capa de materia gris [pocos mm de
espesor inmediatamente debajo del hueso
craneal]:
Tumor
Malformacin durante el desarrollo
Traumatismo
Ictus
Diagnosticable mediante RMN
Epilepsia generalizada:
Representa ~ 40% de todos los cuadros
epilpticos
Etiologa: gentica (?)
Epilepsia mioclnica juvenil (es la expresin ms
comn de todos los cuadros epilpticos [~ 10%])
Dcada de 1960: estudios electrofisiolgicos celulares
(mecanismos bioqumicos y moleculares que
subyacen en la onda de despolorazin celular)
Dcada de 1980: desarrollo de modelos
farmacodinmicos para el estudio de posibles
frmacos antiepilpticos en animales experimentales.

CLASIFICACIN INTERNACIONAL EPILEPSIA

Epilepsia parcial:
Epilepsia parcial simple (sin prdida de conciencia):
Sintomatologa motora, somato-sensorial, autonmica, en funcin
de la localizacin del foco epileptgeno
Epilepsia parcial compleja (con prdida de conciencia):
Con, o sin, generalizacin secundaria
Crisis de ausencia (antiguamente: Petit Mal):
Sndrome de Lennox Gastaut: encefalopata epileptiforme (descrito por
primera vez en el ao 1770 por Tissot. Lennox (1950) relacion el cuadro
clnico con un modelo de encefalograma caracterstico).
Epilepsia generalizada (convulsivas o no convulsivas) (antiguamente:
Grand Mal):
Crisis de ausencia (a veces clasificadas independientemente)
Mioclonias:
Atnicas
Tnicas
Clnicas
Tnico-clnicas
Tnico-clnicas progresivas (sndrome Unverricht-Lundborg)

Epilepsia: hitos histricos siglo XX

1906 (John Hughlings Jackson, Russell Reynolds y Sir William Richard

Gowes): definieron la epilepsia como una descarga excesiva, ocasional y
desordenada de tejido nervioso sobre los msculos. Reconocieron que estas
descargas podan alterar la conciencia, la sensibilidad y la conducta.
1909 (Harvey Cushing): la estimulacin del girus post-central en personas
epilpticas puede desencadenar un aura.
1929 (Hans Berger): primer registro de la actividad elctrica cerebral
(electroencefalograma).
1939 (Putnam y Houston Merrit): observacin de que la fenitona eleva el
umbral convulsivo en el electrochoque. Fue el frmaco antiepilptico de eleccin
durante casi medio siglo.
1941 (Jarsper y Kershman): EEG para localizar alteraciones epilpticas e
identificar el lbulo temporal como origen de las convulsiones psicomotoras.
1947 (Lennox): evidencia de la herencia de la epilepsia (estudios en gemelos).
1950 (Morris): reseccin del lbulo temporal (incluyendo amgdala e hipocampo)
como tratamiento quirrgico de la epilepsia psicomotora.
1971 (Bhagavan et al): demostracin del efecto convulsivo del glutamato
monosdico.
1972 (Yamamoto): actividad epileptiforme en preparaciones de hipocampo de
animales de experimentacin.

Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica

Comercializado por Friedrich Bayer

& Company en 1911 como Luminal
(Ger. Pat. 1911: 247952 [F. Bayer &
Co.], tras la comunicacin de Fischer y
Dilthey (1904).
Prescrito al principio como sedantehipntico, pronto se descubri
(observaciones clnicas de Alfred
Hauptmann) su actividad
anticonvulsiva, aunque su empleo en
epilepsia solo se instaur tras la Gran
Guerra.
Tracy Putmann y Frederick Gibbs
(Neurological Unit, Boston City Hospital)
muestran que fenobarbital eleva el
umbral para las convulsiones causadas
por estimulacin elctrica en animales
de experimentacin.

Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica

Putmann y Gibbs piensan que el

grupo fenilo es fundamental para la
actividad anticonvulsiva del
fenobarbital.
Con el apoyo de Parke, Davis &
Company, se estudian ms de un
centenar de sustancias. Todas son
demasiado txicas para su empleo en
clnica; excepto una: FENITONA.
Fenitona fue evaluada
clnicamente por Houston Merrit
(1936): ms eficaz que fenobarbital (
umbral convulsivo tras estimulacin
elctrica en gatos), pero con mnimo
efecto sedante.
Al finalizar la 2 Guerra Mundial,
Parke, Davis & Company iniciaron
una investigacin de amidas alifticas
y hetrocclicas potencialmente
antiepilpticas para competir con la
troxidona (Abbott) para el Petit Mal.

Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica

Dcada de 1930: estudio de

oxazolidinas-2,4-dionas como
posibles hipntico-sedantes.
Marvin Spielman (Abbott
Laboratories, Chicago, Illinois):
metilacin del N lipofilia. Troxidona
se muestra analgsica.
En los estudios iniciales, troxidona se
asociaba con un antiespasmdico
(amolanona) [del que se conoca el
riesgo de desencadenar convulsiones].
La administracin conjunta de
troxidona y amolanona anulaba el
riesgo convulsivo de la amolanona
(hallazgo de 1943).
1944: primeros nios tratados con
troxidona (Cook County Hospital
Chicago) para tratamiento de crisis de
ausencia y otras formas de Petit Mal
(Epilepsia parcial)

Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica

La presencia de un fenilo en
posicin 5, determina la
actividad antiepilptica
mxima.
El 5,5-difenil-barbitrico es
menos anticonvulsionante,
pero carece de propiedades
hipnticas.
El 5,5-dibencil-barbitrico
da lugar a convulsiones.

Medicamentos antiepilpticos: cronologa histrica

Pierre Eymard (Universidad de Lin, Francia): estudios sobre extractos de

Ammi visnaga (Khela, como se denomina en Egipto).
Siguiendo consejo de Hlne Meunier (Laboratoire Berthier, Grenoble),
ensaya el cido valprico como disolvente para los extractos de Khellin.
Los extractos as preparados muestran actividad anticonvulsiva.
Tras diversos estudios (vg, la disolucin de derivados cumarnicos en cido
valproico tambin mostraban propiedades anticonvulsivas), queda
confirmado que el cido valprico es responsable de dicha accin
farmacolgica.
cido valprico se introdujo en la praxis clnica en el ao 1967.
Si se aumenta la longitud de la cadena hidrocarbonada efecto sedante.

MEDICAMENTOS
ANTIEPILPTICOS

1 GENERACIN
(ANTERIORES A 1990)

FENOBARBITAL
PRIMIDONA
FENITOINA
ETOSUXIMIDA
CLONACEPAM
CARBAMACEPIN
A
VALPROATO Na+

2 GENERACIN
(COMERCIALIZADOS
A PARTIR DE 1990)

OXICARBACEPINA
GABAPENTINA
PREGABALINA
LEVETIRACETAM
LAMOTRIGINA
TIAGABINA
TOPIRAMATO
VIGABATRINA
ZONISAMIDA

3 GENERACIN
(RECIEN
COMERCIALIZADOS
O
LTIMAS ETAPAS
DESARROLLO
PRECLNICO)

BRIVARACETAM
CARISBAMATO
ESLICARBACEPIN
A
ESTIRIPENTOL
LACOSAMIDA
RETIGATINA
RUFINAMIDA

FRMACOS ANTIEPILPTICOS
1 GENERACIN

Medicamentos antiepilpticos 1 generacin

Antiepilptic
A
Uso clnico
o
o
19
Fenobarbital Todos,
38
/ Primidona excepto
/
(Barbitricos crisis de
19
)
ausencia
52
Todos,
Fenitona
excepto
19
(hidantoina) crisis de
38
ausencia.
Crisis de
Etosuximida ausencia;
(amida
Raramente: 19
heterocclica mioclonIas y 55
)
convulsiones
tnicas
Clonacepam
Todos los
19
*: Ao de autorizacin para la indicacin citada
(Benzodiace
tipos
79
pina)
Epilepsia
parcial focal

FENOBARBITAL

PRIMIDONA

Los barbitricos usados para tratamiento de la epilepsia son Fenobarbital y

Primidona (pro-frmaco del Fenobarbital).
Son antiepilpticos de amplio espectro (respuesta favorable en todos los test
farmacodinmicos en animales de experimentacin).
Indicaciones: epilepsia parcial y epilepsia generalizada. Ineficaz en las crisis de
ausencia.
Mecanismo de accin: potencia la inhibicin causada por el GABA.
Absorcin: lenta pero completa. Las concentraciones plasmticas mximas se
logran varias horas despus de una dosis nica. Unin a protenas plasmticas:
[40%60%]. Importante y extenso metabolismo heptico (diversas isoenzimas
CYP y difosfato-glucuronosil-transferasa). Excrecin: renal (muy dependiente del
pH) (~ 25% excreta como Fenobarbital, sin modificar).
Efectos adversos: Sedacin (Fenobarbital es el nico barbitrico usado como
antiepilptico porque las dosis anticonvulsivas son < dosis hipnticas). Nistagmus.
Ataxia. Efectos paradjicos en nios (irritabilidad e hiperactividad). En ancianos:
agitacin y confusin. Urticaria que remeda a la escarlatina [1%2%].
Hipoprotrombinemia en recin nacidos de madres tratadas (profilaxis con vitamina
K). Anemia megaloblstica (profilaxis con folatos).

Fenitona fue sintetizada en 1908, pero comenz a usarse como antiepilptico en 1938 (el
mismo ao que Fenobarbital).
Evidenci que el efecto anticonvulsivo no tiene que asociarse al efecto sedante.
A dosis teraputicas: accin anticonvulsionante. A dosis txicas: excitacin del SNC. A dosis
letales: descebracin rgida.
En el modelo de convulsiones por electrochoque: suprime la fase tnica, escaso efecto sobre
la fase clnica.
En el modelo convulsivo por pentilentetrazol: no inhibe las convulsiones clnicas.
Mecanismo accin: prolonga perodo refractario de los canales de Na+.
Aspectos farmacocinticos fundamentales: unin a protenas plasmticas (albmina)
[~90%]. Metabolismo por las isoenzimas CYP (muchas e importantes interacciones
farmacolgicas). Eliminacin: no-lineal (T vara en funcin de la concentracin plasmtica).
Margen teraputico (concentraciones totales): [10g/ml 20g/ml]. Concentraciones
teraputicas recomendadas (concentraciones de Fenitona libre): [0,75g/ml1,25g/ml].
Indicaciones: epilepsia parcial; convulsiones tnico-clnicas. No es eficaz en las crisis de
ausencia.
Efectos adversos: arrtmias cardiacas (con sobredosis), hiperplasia gingival (>20g/ml),
hiperglucemia y glucosuria ( secrecin de insulina), osteomalacia con hipocalcemia y
fosfatasa alcalina ( absorcin intestinal de Ca2+, metabolismo de la vitamina K), secrecin
de ADH (sobre todo en pacientes con SIADH), reacciones dermatolgicas (necrlisis
epidrmica txica), reacciones hematolgicas (leucopenia, neutropenia, agranulocitosis,
trombocitopenia; y algunos casos confirmados de anemia aplsica).

Etosuximida inhibe las convulsiones causadas por

pentilentetrazol, pero no las desencadenas por
electrochoque (estudios en animales).
Mecanismo de accin: el transporte de Ca2+ a travs de
los canales de Ca2+-tipo-T en el tlamo, inhibiendo la
generacin de potenciales de accin de alta frecuencia
(3Hz-1) que desencadenan las crisis de ausencia
Absorcin: completa. TMX 3 horas (tras una dosis
nica). VD 0,7L/Kg. No se une a protenas plasmticas.
Concentraciones en plasma concentraciones lquido
cerebro-espinal. Metabolismo microsomal heptico.
Excrecin: renal (~ 25% sin metabolizar; ~ 40% como
derivado hidroxietilo y su conjugado glucurnido). T
[4050] horas (~30 horas, en nios). Rango de
concentraciones teraputicas: [40100]g/ml.
Indicacin: epilepsia de ausencia.
Efectos adversos: gastrointestinales, sobre el SNC,
dermatolgicos, lupus eritematoso sistmico, eosinofilia,
leucopenia, trombocitopenia, aplasia medular.
Ausencia de toxicidad heptica y renal.

Carbamacepina se ha usado desde la dcada de 1960 para el tratamiento

sintomtico de las neuralgias del trigmino.
Usado como antiepilptico desde 1974, se considera el frmaco de eleccin tanto en
las epilepsias parciales como en las crisis convulsivas tnico-clnicas.
Mecanismo de accin: CBZ y 10,11-epoxi-CBZ prolongan el periodo refractario de
los canales de Na+.
La complejidad de su cintica radica en la capacidad de muchos frmacos
antiepilpticos (incluida la propia CBZ) de su biotransformacin heptica (oxidacin) en metabolitos activos.
Absorcin: lenta y errtica. TMX: [48] horas (hasta 24 horas tras la administracin
de dosis muy elevadas). Unin a protenas plasmticas 75%. CPLASMTICAS CCSF.
Metabolismo: heptico (principal metabolito, activo: 10,11-epxido-CBZ. CBZ y
10,11-epxido-CBZ son inductores (y autoinductores) del metabolismo.
Rango de concentraciones teraputicas: [612]g/ml. Los efectos adversos sobre el
SNC se manifiestan cuando las concentraciones plasmticas >9g/ml.
Requerida la monitorizacin peridica de los parmetros hepticos y renales.
Efectos adversos: somnolencia, vrtigo, ataxia, diplopia, visin borrosa; efectos
adversos gastrointestinales, hematolgicos (anemia aplsica, agranulocitosis),
esplenomegalia, eosinofilia, pancreatitis, enzimas hepticas.

Valproato sdico tiene una estructura qumica nica entre los antiepilpticos.
cido valprico es eficaz en las crisis de ausencia (a semejanza de Etosuximida);
pero tambin en las epilepsias parciales y tnico-clnicas (a semejanza de
Fenitona y Carbamacepina). Tambin se usa en las mioclonias.
Mecanismo de accin: perodo refractario de los canales de Na+ tras la
despolarizacin por la llegada de un PA (mecanismo semejante a los de la Fenitona
y Carbamacepina). las corrientes tipo T asociadas a los canales para Ca2+
(mecanismo semejante al de la Etosuximida). Se observa un de la cantidad de
GABA en el tejido cerebral (animales de experimentacin) tras una exposicin
prolongada a cido valprico ( actividad enzimtica sintetizadora de GABA, y de
la actividad enzimtica transaminasa y succinil-aldehdo-DH).
Absorcin: rpida y completa. TMX: [14] horas. VD ~ 0,2L/Kg. Unin a protenas
plasmticas 90% (vara vs dosis). Excelente correlacin CPLASMTICA vs CCSF.
Metabolismo: heptico (~95%, -oxidacin y uridil-glucuronosil-transferasa)
(isoenzimas CYP). Dos metabolitos (cido 2-propil-2-pentenico y cido 2-propil-4pentenico, casi tan potentes como el cido valprico). Excrecin: renal (<5%, en
forma inalterada). T 1,5 horas ( en pacientes con politerapia antiepilptica).
Efectos adversos: gastrointestinales (~16% de pacientes), sobre el SNC, urticaria,
alopecia, transaminasas hepticas (~40% tras varios meses de tratamiento). Muy
raramente: hepatitis por degeneracin grasa del hgado. Tambin: pancreatitis con
hiperamonemia. Claramente teratgeno (cierre incompleto del canal medular).

VALPROATO
VALPROATO

Barbitricos
ETOSUXIMIDA
VALPROATO

FENITONA
CARBAMACEPINA
VALPROATO

Medicamentos antiepilpticos 1 generacin

Consideraciones farmacocinticas
Abs Uni T
Excr
Metab
orci n [hora
eci
olismo
n prot s]
n
[75
120]
Feno Elev
Ren
>120
barbit ada [45
Isoenzi al
neona
al / lipos 6
mas
tos
Primi olub 0]
CYP (vs
pH)
[21
dona le
75]
nios
Met.
22 Inactiv
(stea os
Fenito Elev 90
Ren
dyna
ada %
al
state (polim
) orfism
o)
[40
60] Met.
Etosu
Elev Mni
Ren
ximid
Inactiv
30
ada ma
al
a
(nio os
s)

ANTIEPILPTICOS 1 GENERACIN

FENOBARBITAL

PRIMIDONA

FENITONA

ETOSUXIMIDA

Mysoline:

Epanutin:

Cpsulas 250mg

Comp. 250mg

Cpsulas 100mg

Luminal:
Ampollas 1ml
(=200mg)
Comprimidos 15mg

Sinergina:

Comprimidos 50mg

Comp.100mg

Comprimidos 100mg

Continuacin

[Continuacin] ANTIEPILPTICOS 1 GENERACIN

CLONACEPAM

CARBAMACEPINA

VALPROATO SDICO

Rivotril:
Ampollas 1ml(=1mg)
Gts. 10ml (2,5mg/ml)
Comprimidos 0,5mg
Comprimidos 2mg

:Tegretol
Comprimidos 200mg
Comprimidos 400mg

Depakine:
Vial (=400mg)
Solucin 60ml (=200mg/ml)
Comprimidos 200mg
Comprimidos 500mg

FRMACOS ANTIEPILPTICOS
2 GENERACIN

MEDICAMENTOS
ANTIEPILPTICOS

1 GENERACIN
(ANTERIORES A 1990)

FENOBARBITAL
PRIMIDONA
FENITOINA
ETOSIXIMIDA
CLONACEPAM
CARBAMACEPIN
A
VALPROATO Na+

2 GENERACIN
(COMERCIALIZADOS
A PARTIR DE 1990)

OXCARBACEPINA
GABAPENTINA
PREGABALINA
LEVETIRACETAM
LAMOTRIGINA
TIAGABINA
TOPIRAMATO
VIGABATRINA
ZONISAMIDA

3 GENERACIN
(RECIEN
COMERCIALIZADOS
O
LTIMAS ETAPAS
DESARROLLO
PRECLNICO)

BRIVARACETAM
CARISBAMATO
ESLICARBACEPIN
A
ESTIRIPENTOL
LACOSAMIDA
RETIGATINA
RUFINAMIDA

Indicaciones:

Epilepsia parcial: monoterapia (> 10 aos); terapia adyuvante (> 2 aos).

Convulsiones tnico-clnicas generalizadas: monoterapia (>10 aos); terapia adyuvante

(>2 aos).

Sndrome Lennox-Gastaut (>2 aos).

Profilaxis de la migraa (adultos).

Mecanismos de accin:

Estabiliza el estado inactivo de los canales de Na+.

la corriente hiperpolarizadora de K+.

corriente derivada del agonismo postsinptico GABAA.

corriente derivada del agonismo postsinptico por estimulacin del receptor AMPA

Dbil inhibidor de la enzima anhidrasa carbnica.

Farmacocintica:
Absorcin oral: excelente. Unin protenas plasmticas [10%20%]. Metabolismo:
hidroxilacin, hidrlisis y glucuronidacin (ningn metabolito >5%). Excrecin: renal (sobre
todo como Topiramato sin metabolizar). T 1 da.

Efectos adversos:
Somnolencia, fatiga, prida de peso, nerviosismo, clculos renales, cambio de sabor
cuando se toman bebidas carbonatadas.

Lamotrigina (derivado de la feniltriazina) se desarroll partiendo de la suposicin (errnea) de

que la inhibicin de los folatos reducira el riesgo de convulsiones.
Retrasa la recuperacin de los canales de Na+ inactivados (mecanismo de accin de
Carbamacepina y Fenitona) (este mecanismo explica su utilidad en las epilepsias parciales
limitadas y con generalizacin secundaria).
Espectro antiepilptico ms amplio que CBZ y FNT: otros mecanismos de accin?.
Absorcin: completa. Metabolismo: glucuronidacin. T = [2430] horas. CBZ, FNT y FNB:
T y concentraciones plasmticas de Lamotrigina.
Valproato sdico: concentraciones plasmticas de Lamotrigina (inhibicin de la
glucuronidacin).
Lamotrigina: concentraciones plasmticas de cido Valprico ~ 25%.
Asociacin de Lamotrigina + CBZ: toxicidad ( 10,11-epxido de CBZ).
Indicaciones (nios y adultos): epilepsia parcial; convulsiones tnico-clnicas generalizadas;
sndrome Lennox-Gastaut.
Se prescribe en rgimen de monoterapia (eficacia similar a CBZ o FNT); o como terapia
adyuvante.
Dosificacin diaria (b.i.d.): inicial (50mg); Mantenimiento: [100150]mg [300500]mg, en
funcin de la induccin enzimtica heptica de los frmacos con que se asocie.
Efectos adversos: vrtigo, ataxia, diplopa, nausea, vmito, reacciones dermatolgicas (ms
frecuentes en nios). Casos aislados de Stevens-Johnson y coagulacin intravascular
diseminada.

Gabapentina y Pregabalina consisten en una molcula de GABA unida

(covalentemente) con una estructura lipoflica (ciclohexano para Gabapentina;
isobutano para Pregabalina).
Se sintetizaron como sosias farmacolgicos del GABA.
Sin embargo: no actan como agonistas del GABA (estudios por iontoforesis
en cultivos neuronales): se unen a una protena en la regin cortical con una
configuracin primaria (secuencia AA) similar a la subunidad 21 de los
canales de Ca2+. No se conoce si la accin antiepilptica (y analgsica) de
Gabapentina y Pregabalina depende de la alteracin de las corrientes de Ca2+.
La unin de la Pregabalina a la protena del crtex disminuye (pero no
desaparece) en ratones con una mutacin de la protena 21.
Absorcin: completa; Metabolismo: no. Unin protenas plasmticas: no.
Excrecin urinaria. T (monoterapia) 6 horas. Interacciones con otros
medicamentos antiepilpticos: no hay interacciones.
Indicaciones: epilepsia parcial localizada o con generalizacin posterior
(siempre asociados a otros antiepilpticos).
Otras indicaciones: migraa, dolor crnico y enfermedad bipolar.
Efectos adversos (leves y que se resuelven a las dos semanas de iniciar
tratamiento: somnolencia, vrtigo ataxia, fatiga.

Tiagabina es un derivado del cido nipectico.

Indicado (exclusivamente): epilepsia parcial con, o sin, generalizacin secundaria
(adultos); (no rgimen de monoterapia).
Tiagabina inhibe el transportador GAT-1 (sistema de recaptacin presinptica del
GABA. La biodisponibilidad del GABA en el espacio sinptico.
Tiagabina ha dado lugar a crisis convulsivas en personas no epilpticas (por lo que
se hace hincapi en limitar su prescripcin para la indicacin autorizada).
Absorcin: rpida y completa. Unin a protenas plasmticas: elevada. Metabolismo:
heptico (isoenzima CYP3A). T 8 horas ([23] si se administra junto a frmacos
inductores del metabolismo heptico, vg. Fenobarbital, Fenitona o Carbamacepina).
Efectos adversos: vrtigo, somnolencia y temblor (aparecen muy temprano tras
instaurar tratamiento).
Tiagabina est contraindicado (no autorizado en las indicaciones) para las crisis de
ausencia (se ha demostrado que causa exacerbaciones de las descargas spike
and wave en modelos farmacodinmicos en animales de experimentacin).

Spike and wave: ondas caractersticas de las crisis de ausencia en el EEG

Vigabatrina fue aprobada en el ao 2009 como

tratamiento adyuvante de las epilepsias parciales
complejas refractarias.
Su empleo est muy limitado debido al riesgo de
prdida de visin perifrica, bilateral, progresiva e
irreversible.
Mecanismo de accin: inhibicin de la actividad
enzimtica transaminasa que metaboliza el GABA, de
tal suerte, que la biodisponibilidad sinptica del
neurotransmisor inhibidor.
Bajo la condicin de medicamento hurfano:
control de los espasmos infantiles (sobre todo en los
espasmos causados por esclerosis tuberosa).
Biodisponibilidad: [80%90%]. Concentraciones
plasmticas enantimero (S)+ >> (R)-. TMX =
[0,52] horas. VD: 0,8L/Kg. No se une a protenas
plasmtica. No se metaboliza. No da lugar a
interacciones. T : 5 horas ( si ClCR).
No hay correlacin CPLASMTICA vs Eficacia (vs la
sntesis de la enzima GABA-transaminasa).

Zonisamida es una sulfonamida autorizada como tratamiento adyuvante

para la epilepsia parcial en adultos.
Inhibe las corrientes derivadas del paso del Ca2+ por los canales tipo T.
Estabiliza los canales para el Na+ en su estado inactivo (refractario a la
activacin) (mecanismo de accin similar a los de CBZ o Fenitona).
Zonisamida es ineficaz frente a las convulsiones inducidas por
pentilentetrazol no es til para las convulsiones mioclnicas.
Absorcin: completa. Unin a protenas plasmticas: ~ 40%. T: ~ 63 horas.
Metabolismo: CYP3A4 (metabolito principal: sulfamoil-acetil-fenol).
Excrecin: renal (~ 85% de la dosis, principalmente como Zonisamida; en
menor extensin como glucurnido del sulfamoil-acetil-fenol).
Zonisamida no modifica las concentraciones plasmticas de otros
antiepilpticos.
CBZ, Fenitona y Fenobarbital concentracin plasmtica / dosis de
Zonisamida.
Lamotrigina concentracin plasmtica / dosis de Zonisamida.
Efectos adversos: somnolencia, ataxia, anorexia, fatiga; ~1%: clculos
renales (inhibe la anhidrasa carbnica; acidosis metablica).

Mecanismo de accin
antiepilptico de las
benzodiacepinas: inhibicin
sinptica mediada por GABA. El
receptor para las BZD se
considera parte integrante del
receptor para el GABAA (estudios
de clonacin molecular). La
activacin del receptor para el
GABAA mantiene abierto el canal
de Cl- con la consecuencia de la
hiperpolarizacin de la
membrana. Consecuencia: de
los potenciales de accin de alta
frecuencia (3Hz-1).

Todas las benzodiacepinas se absorben bien tras su administracin per os. TMX=
[14] horas.

CPLASMTICA

Siguiendo la inyeccin IV, las benzodiacepinas se ajustan a la cintica

caracterstica de los compuestos liposolubles: rpida difusin en el tejido nervioso
(T1 1 hora); seguida por una distribucin ms lenta a partir del frmaco
acumulado en otros tejidos (T2 en funcin del tipo de BZD).
Fase de distribucin rpida (T1)
Fase de redistribucin (T2)
Fase de eliminacin (T )

Unin a protenas plasmticas: vara del 85% (Clonacepam) al 99% (Diacepam).

Diacepam se metaboliza a N-desmetil-diacepam (agonista parcial). Diacepam y
N-desmetil-diacepam se hidroxilan hasta Oxacepam. T (Diacepam) = [12]
das. T (N-desmetil-diacepam) 60 horas.
Cloracepato tambin se metaboliza a N-desmetil-diacepam.
Clonacepam se metaboliza por [H] del grupo NO2. (< 1% de Clonacepam se
excreta en orina sin metabolizar). T CLONACEPAM 23 horas.
Loracepam se metaboliza por conjugacin con cido glucurnico. T 14 horas.

Estructuras tridimensionales de: Diacepam, Cloracepato,

Oxacepam, Clonacepam y Loracepam.
En los modelos farmacodinmicos experimentales (en animales),
las BZD son ms eficaces frente a las convulsiones
desencadenadas qumicamente (pentilentetrazol) que frente las
inducidas elctricamente.
Clonacepam: crisis de ausencia y convulsiones mioclnicas
infantiles. Puede aparecer tolerancia al cabo entre 1 mes y 6
meses, sin respuesta ulterior a cualquier dosis de Clonacepam.
Diacepam (parenteral) es tratamiento de eleccin en el status
epilepticus.
Para la prevencin del status epilepticus (tratamiento oral) se
prefiere Loracepam por su mayor T en relacin al Diacepam (14
horas vs [12] horas).
Cloracepato es eficaz (como tratamiento adyuvante) en epilepsia
parcial.
Efectos adversos: somnolencia, letargia, ataxia, disartria, vrtigo,
efectos paradjicos en nios (hiperactividad, irritabilidad,
conductas agresivas); posibilidad de status epilepticus si se
suspende brscamente el tratamiento con BDZ.

Levetiracetam es el enantimero (S) del -etil-2-oxo-1pirrolidin-acetamida.

Mecanismo de accin: estabiliza las vesculas presinpticas
SV2A, impidiendo la liberacin del neurotransmisor
excitador glutamato. Se bloquea la expansin de los
potenciales de accin generados en el foco epileptgeno.
La adicin de Levetiracetam al tratamiento antiepilptico de
base en epilepsia parcial refractaria y en convulsiones
tnico-clnicas generalizadas refractarias, mostr ser
superior al placebo.
Levetiracetam es efectivo como tratamiento adyuvante en
las convulsiones mioclnicas generalizadas refractarias.
Absorcin oral: excelente. No unin a protenas
plasmticas. Metabolismo: metabolito principal (~24%) por
hidrlisis del grupo acetamida. Excrecin: renal (~65% sin
metabolizar). No interacciona farmacolgicamente con
otros antiepilpticos, anticonceptivos ni anticoagulantes (no
es sustrato de las diversas isoenzimas CYP del citocromo
P450).
Efectos adversos: somnolencia, astenia y vrtigo.

Oxcarbacepina (10,11-dihidro-10-oxocarbacepina) es un anlogo

estructural de la Carbamacepina.
Oxcarbacepina es un profrmaco: rpida y completa
biotransformacin al 10-monohidroxi-derivado.
Indicaciones:
Epilepsia parcial en adultos (en monoterapia o como
tratamiento adyuvante

Epilepsia parcial en nios (solo en rgimen de monoterapia)

Principal ventaja sobre la Carbamacepina: Oxcarbacepina es

menos inductor del metabolismo enzimtico.
Todos los parmetros farmacocinticos corresponden al
metabolito (verdadero principio activo):
CMX = 34mol/L; TMX = 4,5 horas; VD = 49L. Unin a protenas
plasmticas 40% (principalmente albmina). T = [810]
horas; Metabolismo: conjugacin con cido glucurnico.
Excrecin: renal (<1% como Oxcarbacepina sin modificar).
Si ClCR 30ml/minuto T: [1619] horas.
Nios (ClCR = 125ml/minuto) T: [59] horas.

Medicamentos antiepilpticos 2 generacin

Antiepilp
tico

Uso clnico

A
o

Epilepsia parcial
autolimitada o con
Oxicarbace generalizacin a
pina
convulsiones tnico- 200
0
(oxodibenz clnicas
oacepina) generalizadas
(monoterapia o como
adyuvante)
Epilepsia parcial,
con, o sin,
Tiagabina generalizacin
199
(piperidin- (siempre como
8
carboxlico frmaco
adyuvante).Antieplpt
s)
ico de 2 lnea de
tratamiento
Epilepsia refractaria a
Vigabatrina otros antiepilpticos
(adyuvante).
197
(anlogo Sndrome de West
3
del GABA) (espasmos infantiles)
(monoterapia)
Gabapenti
Epilepsia parcial
na
199
autolimitada o
3
(anlogo generalizada
GABA)
Epilepsia parcial.
Epilepsia

FARMACOCINTICA COMPARADA
Uni
Elimi
n
T Meta naci
Abso prot.
(hora bolis n
rcin plas
s) mo priori
mti
taria
cas
2
~40 (OX
Oxicar
>>90 % CBZ)
Ren
bacepi
MHD
% (MD 9
al
na
H) (MH
D)
Tiagab
[7 Inact Hec
89% 96%
9] ivos es
ina
R(-)
Vigaba
Ren
[5
> ~0%
No
8]
trina
al
S(+)
Gabap Satu Mni [5
No R/H
entina rable mo 7]
[24
Lamotr
Inact Ren
98% 55% 35
igina
ivos al
]
7
(>12 Inact
Levetir
~100
aos ivos Ren
aceta
10%
%
) <7 (~25 al

FNT / CBZ
Inductores
(autoinduccin)
enzimas
/ OXCBZ /
hepticos
FNB / TOP
(dbil)
GAB / LEVT /
Metabolismo
TOP (menor
renal
extensin)
Migraa
VAL / GAB /
concomitante
TOP
Prdida de peso TOP / ZON
Formulaciones
FEN / VAL /
parenterales
FEN
disponibles
Dosis nica
FEN / VAL /
diaria
ZON / FNB
FEN [7090] /
Elevada unin VAL [90] / TIAG
protenas
[96] / CBZ [75] /
plasmticas (%) CLBZ [85] /
FNB [4560]
CBZ (epxido) /
CLBZ (NFNT:
Fenitona
/ CBZ: Carbamacepina
/ OXCBZ: Oxcarbacepina / FNB: Fenobarbital
Metabolitos
desmetilo)
/
TOP: Topiramato
/ GAB:
Gabapentina / VAL: Valproato / ZON: Zonisamida
activos
OXCBZ
(10/ PRIM
TIAG: TiagabinaMHD)
/ CLBZ:
Clobazam / PRIM: Primidona
(FNB)
VAL (muy
Evitar en
teratgeno) /

Moduladores
canales Na+

Moduladores
alostricos
receptor GABAA

Bloqueantes
canales Ca2+

ANTIEPILPTICOS
MECANISMOS
ACCIN

Antagonistas
receptor NMDA

Potenciadores
actividad canal HCN

Ligandos 2

Inhibidores de:
recaptacin GABA
transaminasa-GABA

Antagonistas receptor
AMPA/kainato

Ligando protena SV2A

Inhibidores anhidrasa
carbnica cerebral

MODULADORES
CANALES Na+

Inactivacin rpida
canales Na+

Bloquea propagacin PA
Estabiliza membranas
neuronales
liberacin neurotransmisores
FENITONA
CARBAMACEPINA
LAMOTRIGINA
OXCARBACEPINA
TOPIRAMATO
VALPROATO Na+

Inactivacin lenta
canales Na+

frecuencia de spike
actividad foco epileptgeno
Estabiliza membranas
neuronales

LACOSAMIDA

MODULACIN LIGANDOS
BLOQUEANTES CANALES Ca2+
POTENCIADORES CANAL HCN
Modulacin
ligandos
Ligando
2
GABAPENTINA
PREGABALINA

Ligando
SV2A

Bloqueantes
canales Ca2+

Potenciadores
canal HCN

liberacin neurotransmisores
despolarizacin lenta
descargas spike-wave

LEVETIRACETA
M

ETOSUXIMIDA
VALPROATO Na+
LAMOTRIGINA

Anula PA
dendritas

LAMOTRIGINA

Ligando 2: subunidad proteica de los canales para el C 2+ voltaje-dependientes

Ligando SV2A: protena que forma parte de las vesculas en las terminaciones presinpticas, que contienen el neurotransmisor que se libera a la sinpsis
Canales HCN (Hiperpolarization Cyclic Nucleotides): regulan la frecuencia de las
descargas neuronales

INTERACCIONES CON NEUROTRANSMISORES

INHIBICIN METABOLISMO NEUROTANSMISORES

Sosias
farmacolgic
os
GABAA

Antagonist
as
receptor
NMDA

Inhibidores
recaptacin
GABA

BEZODIACEPINA
S
FENOBARBITAL
TOPIRAMATO
CARBAMACEPIN
A
OXCARBACEPIN
A
TIAGABIN
A

Inhibidor
GABAtransaminasas

VIGABATRIN
A

Antagonist
as
receptor
AMPA/Kain
ato

FENOBARBIT
AL
TOPIRAMATO
FELBAMAT
O
(retirado)

NMDA: acrnimo de N-Metil-D-Aspartato

AMPA: (cido 3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropinico): receptor para el glutamato

El bloqueo farmacolgico de los canales membranosos para el catin Na+

reducen la capacidad de las neuronas para desencadenar las descargas de alta
frecuencia (3Hz) que desencadenan las crisis convulsivas.
El frmaco bloquea el canal para el Na+; pero ste permanece abierto

Disminucin del flujo de Ca2+ (canales tipo T) en las neuronas del

hipotlamo. Este mecanismo regula la intensidad y frecuencia de las
corrientes que subyacen en las crisis de ausencia

ANTIEPILPTICOS: EFECTOS ADVERSOS

Los distintos medicamentos antiepilpticos difieren en:

Espectro de actividad
Patrn de efectos adversos:
Sedacin: ms comn con Barbitricos (Fenobarbital, Primidona) y
Benzodiacepinas (Clonacepam).
Ataxia y diplopa: ms comn con Fenitona y Carbamacepina
Anemia aplsica: asociada a Felbamato (motivo de su retirada del
mercado farmacutico).
Clculos renales: asociada a frmacos que dan lugar a inhibicin de la
actividad enzimtica anhidrasa carbnica (Acetazolamida,
Topiramato, Zonisamida).
Disminucin de la eficacia de los anticonceptivos orales: causado por
inductores de las enzimas hepticas que metabolizan los esteroides
(Carbamacepina, Oxcarbacepina, Fenitona, Fenobarbital, Primidona,
Topiramato).
Prdida irreversible de la agudeza visual perifrica: Vigabatrina
(considerado por ello como antiepilptico de ltima eleccin o para
situaciones muy seleccionadas).

ANTIEPILPTICOS
EFECTOS ADVERSOS DE SEGUNDA GENERACIN

Incidencia de defectos congnitos en mujeres con epilepsia [6%8%] versus

[2%4%] en mujeres sin epilepsia.
Los antiepilpticos clsicos son potencialmente teratgenos.
La actitud con los nuevos frmacos antiepilpticos ha de ser prudente
Labio leporino y defectos cardacos congnitos: ms comunes con barbitricos y
Fenitona.
Defectos del tubo neural: ms comn con Carbamacepina y Valproato (en el
caso de este ltimo frmaco, existe una relacin entre el riesgo y las CMX.).
La teratogenicidad aumenta en funcin de las asociaciones de frmacos (sobre
todo si incluyen Valproato), y de las dosis de Valproato sdico.
Descripcin inicial de un sndrome fetal por hidantona (asociado inicialmente a
Fenitona) con caractersticas dismrficas craenofaciales (retraso del
crecimiento, retraso mental, microcefalia e hipertelorismo). Este sndrome
tambin se ha observado con barbitricos, Carbamacepina y Valproato).
Mecanismos de la teratogenicidad:
Deficiencia de folato y cido pantotnico.
Alteracin del metabolismo de los retinoides.
Predisposicin gentica por destoxificacin defectuosa.

ANTIEPILPTICOS Y EMBARAZO: CONSEJOS

Preferible consejo antes de la concepcin: consejos

sobre riesgos genticos, interacciones con
contraceptivos orales, diagnstico prenatal (mdico de
familia, neurlogo experto en epilepsia, gineclogo,
genetista y pediatra).
Posibilidad de retirar la medicacin antiepilptica con
seis meses de antelacin a la planificacin de la
concepcin (si la mujer ha estado entre 2 y 5 aos sin
crisis convulsivas, y con limitados factores de riesgo).
Si ha de continuar con la medicacin:

Fetos: semana 14
(arriba); 28 (abajo)

Intentar la monoterapia (evitar asociaciones de varios

medicamentos antiepilpticos).
Evitar formulaciones de uso nico diario (evitar CMX
elevadas asociadas a importante fluctuacin diaria de las
concentraciones, sobre todo si se usa Valproato).

Administrar cido flico a dosis elevadas (4g/da) [sobre

todo con Carbamacepina o Valproato].
Si el embarazo no se ha planificado, continuar con el
tratamiento establecido. Si aparecen crisis, hay que
considerar:

Incumplimiento del tratamiento por la paciente.

Modificacin de las concentraciones en suero.

ANTIEPILPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAA

(MAYO 2012)
Antiepil
Presentaciones
ptico
comercializadas
FENOBLuminal (ampollas 1ml
ARBIT [=200mg] / comp. 15mg,
AL 50mg y 100mg)
PRIMIDMysoline (comprimidos
ONA 250mg)
Epanutin (cpsulas
FENOT
100mg, comprimidos
ONA
100mg)
ETOSU Etosuximida Faes
XIMIDA(cpsulas 250mg)
Rivotril (amp 1ml
CLONA[=1mg] / gts 10ml
CEPAM[2,5mg/ml] / comp 0,5mg
y 2mg)
CARBATegretol (comprimidos
MACE 200mg y 400mg)
PINA
OXCA Trileptal (suspensin
RBACE250ml [300mg/5ml] /
PINA comp 300mg y 600mg)
TIAGA Gabitril (comprimidos
BINA 5mg, 10mg y 15mg)
Depakine (vial

Contina .

ANTIEPILPTICOS COMERCIALIZADOS EN ESPAA

(MAYO 2012) (continuacin)
Antiep
Presentaciones
ilptic
comercializadas
o
PREG Lyrica (cpsulas 25mg,
ABALI 75mg, 150mg y 300mg)
NA
RUFIN
AMID
A
Topamax (comprimidos
TOPIRbucodispersables 15mg,
AMAT 25mg y 50mg /
O comprimidos 100mg y
200mg)
ZONISZonegran (cpsulas
AMID 25mg, 50mg y 100mg)
A

PREGABALINA

RUFINAMIDA

TOPIRAMATO

ZONISAMIDA

CUNDO INICIAR TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO

1 CONVULSIN TNICO-CLNICA
Probabilidad de
recurrencia

No historia familiar
EEG normal
RMN normal
Anamnesis neurolgica normal

Historia familiar de epilepsia

EEG anormal
RMN anormal
Anamnesis neurolgica anormal

~15%

~60%

% similar al riesgo de efectos

adversos que precisen suspensin del
tratamiento.

Iniciar tratamiento en
rgimen de monoterapia

CONVULSIONES
PARCIALES
Sin prdida de
conciencia
CBZ
Simples [2060]segundos
GAB
Clnica vs rea
FNT
LAC
cortex activada
VAL
LAM
conciencia
[30segundos
LEV
Complejas 2minutos]
RUF
Movimentos sin
CBZ
objetivo
TIA
FNB
Prdida de
TOP
conciencia
FNT
ZON
[12]minutos
PRIM
Contraccin
VAL
Generaliza muscular
mantenida (fase
das
tnica), seguida
CBZ: Carbamacepina
FNT: Fenitoina / VAL: Valproato Na+ / FNB: Fenobarbital /
de perodos /de
FNT: Fenitoina
/ PRIM: Primidona / GAB: Gabapentina / LAC: Lacosamida / LEV:
contraccinrelajacin
Levetiracetam
/ RUF:(fase
Rufinamida / TIA: Tiagabina / TOP: Topiramato /
clnica)
ZON:Zonisamida

CONVULSIONES
GENERALIZADAS
EXS
Fallo cognitivo,
asociado con
VAL
LAM
fijacin de la
Crisis de mirada y bloqueo
CNZ
ausencia de actividades
motoras
VAL
LEV
[<30 segundos]
CNZ
Breve contraccn
muscular con
CBZ
afectacin
Mioclonias variable
FNB
LAM
A veces < 1
FNT
LEV
segundo
PRIM
Convulsiones
TOP
Convulsiontnico-clonicas
VAL
es
que no van
precedidas por
Tnicoclnicas una convulsin
CBZ: Carbamacepina
/ FNT: Fenitoina / VAL: Valproato Na+ / FNB: Fenobarbital /
parcial
FNT: Fenitoina / PRIM: Primidona / GAB: Gabapentina / LAC: Lacosamida / LEV:
Levetiracetam / RUF: Rufinamida / TIA: Tiagabina / TOP: Topiramato /
ZON:Zonisamida / EXS: Etosuximida / CNZ: Clonazepam

Duracin del tratamiento antiepilptico

Una vez instaurado tratamiento, se debe mantener durante, al menos, 2 aos.

Tras 2 aos sin crisis epilpticas suspensin (gradual) del tratamiento.
Considerar los factores de riesgo de recurrencia (el 80% de las recurrencias
ocurren durante el primer cuatrimestre tras la interrupcin de los frmacos).

Riesgo de recurrencia

Eleva
do

EEG anormal
Lesiones estructurales conocidas
Anamnesis neurolgica anormal
Dificultad inicial control de las crisis

Bajo

EEG normal
Epilepsia idioptica
Inicio en la infancia
Control en rgimen de monoterapia

CONVULSIONES FEBRILES

[2%4%]

Anamnesis neurolgica
Historia familiar epilpticca
Duracin crisis > 15 minutos
2 crisis el mismo da

[25%33%]

[2%3%]

1 crisis convulsiva

2 crisis convulsiva

Nios epilpticos

Nios con riesgo elevado: Diacepam rectal en caso de fiebre 38

TRATAMIENTO ANTIEPILPTICO Y EMBARAZO

Efectos teratgenos asociados a

antiepilpticos:
Defectos cardacos congnitos.
Cierre incompleto del canal medular (defectos
de tubo neural).
Labio leporino.
Paladar leporino.
Riesgo de malformaciones:
[2%4%] poblacin general versus
[4%8%] mujeres epilpticas bajo
tratamiento.
Los antiepilpticos:
eficacia de los anticonceptivos orales
(por induccin de la actividad enzimtica
heptica responsible de su metabolizacin).
la actividad anticoagulante de la vitamina
K riesgo de hemorragia y coagulopata
intracerebral.