LEUCEMIA

MIELOIDE AGUDA

Por:

Sandra Mendoza.
Laura Contreras
Diana Gmez
Luis Palomino
Jess Moreno

LEUCEMIA.

leucosis.

Cncer de
la sangre.

LEUCEMIA.

Naturaleza
clonal

PATOGENIA DE LA LEUCEMIA

CLASIFICACION DE LA LEUCEMIA.
Las leucemias se clasifican teniendo en cuenta 2 parmetros:

Tipo de leucocito producido

Progresin de la enfermedad.

Comparativamente, Cuales son los principales

factores diferenciales entre las leucemias
Agudas Vs Crnicas?
Rta/
FAB

Alteracin en la maduracin e
hiperproduccion
Mal pronostico

OMS

Alteracin en la apoptosis de
clulas diferenciadas.
Historia natural en aos.

ENFERMEDADES MIELOIDES
Las enfermedades de origen mieloide son patologas secundarias a
mutaciones que inducen un bloqueo en la diferenciacin o una ventaja en
la proliferacin de los progenitores hematopoyticos mieloides.
La hematopoyesis se divide
en dos linajes principales:

EL LINAJE LINFOIDE
EL LINAJE MIELOIDE

MIELOPOYESIS.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA.

La leucemia aguda es una forma de cncer que se caracteriza por una
proliferacin clonal de progenitores hematopoyticos inmaduros (llamados
mieloblastos) que pierden su capacidad de diferenciacin y de respuesta a
reguladores de proliferacin.
La ocupacin de la mdula sea por los mieloblastos produce un bloqueo
en la produccin de las clulas sanguneas, lo que resulta en una supresin
de la hematopoyesis y que conlleva a las citopenias.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA.

EPIDEMIOLOGIA LMA

 Cual es el factor etiopatogenico de las

citopenias tpicas de la leucemia ?

Rta/ La supresin medular de la hematopoyesis a causa de la

infiltracin de clulas malignizadas en la medula.

SISTEMAS DE CLASIFICACION DE LA

LMA

Existen dos sistemas de clasificacin de la leucemia mieloide aguda:

PRIMERO: Propuesto por el grupo cooperativo francs-americanoingls, o FAB ( de French-American-British cooperative group).
SEGUNDO: Propuesto por la OMS (organizacin mundial de la salud).

GENETICA
DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA.

ALTERACIONES CARIOTIPICAS Y GENOMICAS

Aparecen en el 90% de
los pacientes con LMA
Las mas comunes son

ALTERACIONES
CARIOTIPICAS

monosomas de los
cromosomas 5 y 7.
deleciones del brazo
largo del cromosoma 5.

anormalidades en el
brazo largo del
cromosoma 3

otras anormalidades
complejas.

ALTERACIONES CARIOTIPICAS
En pacientes con leucemia mieloide aguda

En NOVO
cursan con translocaciones
cromosmicas equilibradas

Secundaria a otro proceso

y/0 factores de riesgo
asociarse con deleciones o monosomas y
generalmente sin translocaciones

Sin embargo, aquellos agentes teraputicos que inhiben la topoisomerasa II se

asocian a translocaciones en 11q23, en el gen MLL.

Comparativamente hablando, Cuales son los

criterios diferenciales en que se basan los
sistemas de clasificacin de la LMA?
Rta/
FAB

OMS

Criterios morfolgicos e
inmunohistoquimicos

Criterios
citogeneticos

50% de los pacientes con LMA no

presentan alteraciones cario tpicas
visibles por las tcnicas de tincin
convencionales.

ALTERACIONES
GENICAS

Cada vez son ms los genes

que se asocian a la aparicin y
evolucin de las LMA

Las mas
frecuentes son

Otros
FLT3
NPM1

p53

MLL
CEBPA

KIT

PML/RAR / AML1 /
TET2 / Ras / gen MN /
gen del tumor de Wilms

NPM1

gen de la nucleofosmina 1

Constituyen las
mutaciones
ms frecuentes

pacientes sin
aberraciones
cromosmicas
visibles

Apareciendo
pacientes con
cariotipo
normal

variante M4

clulas carentes
de CD34

en el exn 12

NPM1
Las mutaciones
mas frecuentes
de este gen son

afectando el C-Terminal
de la protena

identificndose hasta la fecha 14 variantes con

insercin de generalmente 4 pares de bases

lo que produce un corrimiento del

marco de lectura, y la sustitucin
de los ltimos 7 aminocidos por
11 diferentes residuos

la sustitucin de los
triptfanos 288 y
290.

NPM1
Sus funciones
incluyen

Interacta con p53 controlando la

proliferacin celular y la apoptosis
Ayuda a mantener la estabilidad genmica
controlando la reparacin del ADN y la
duplicacin de los centrosomas durante la
mitosis
Controla la biosntesis de ribosomas

Lgicamente, mutantes defectuosos de NPM1 afectarn el ciclo celular. NPM1

forma parte de un nuevo grupo de genes que pueden actuar como oncogenes o
genes supresores tumorales. Sin embargo, su expresin sin FLT3 favorece un
buen pronstico en la LMA.

 cual que el efecto producido por la activacin de

la protena quinasa regulada por seal
extracelular (ERK)?

Rta/ Tras su activacin por parte del FLT3, la protena quinasa

fosforila el residuo Ser21 del complejo C/EBP (Factor de Transcripcion
Mieloide), cuyo efecto es la inhibicin de la diferenciacin celular..

CEBPA

Codifica una
protena que se une

19q13.1

Esta aumenta su
actividad por

Sus
mutaciones
Aparecen

La protena
C/EBP

la secuencia CCAAT de promotores de algunos

genes con funciones especficas en los granulocitos

fosforilacin mediada por RAS, de la Ser248

del dominio transactivador de la protena
consta de motivos altamente homlogos
de unin al ADN y para dimerizacin

hacia
C-Terminal

15-10% de todas
las nuevas LMA

N-Terminal
Frecuentemente
Pte
cariotipo
normal

Buen
pronostico

comn en
M1 o M2

aparecen motivos menos

conservados de transactivacin

locus 11q23

Gen Mixed-Lineage-Leukemia

MLL
Las mutaciones
mas frecuentes son

Pronostico de mayor
relevancia de acuerdo
con la mutacin.

MLL-AF6
extremadamente malo
tasa de supervivencia (TS) a los 5
aos generalmente menor al 20%
en todos los grupos de edades

t(10;11)
t(9;11)
t(6;11)

(q27;23)

(p12;q23

t(11;19)

(MLL-AF6)

(p23;q23)

(q23;13.1)

(MLL-AF9)

(MLL-AF10)
(MLLELL).

MLL-AF9
intermedio o bueno
tasa de supervivencia (TS) sobre el 50%,
aunque los resultados son variables entre
los distintos grupos poblacionales.

KIT
Las mutaciones
puntuales aparecen
en el 5% de los
nuevos casos LMA
La mutacin mas
importante es

entre el 30-40% de los pacientes con inv(16)

(p13.q22) lo que se interpreta como un pronstico
peor

Codifica

Receptor
tirosina-quinasa

mecanismo
fisiopatolgico
similar al FLT3
Por tanto algunas
mutaciones

D816 Y/H

las mutaciones en KIT con inv16,

t(8;21), y trisoma 4.

Tiene

particularmente

D816
Donde se observen

t(8;21)(q22;q22)
le confieren a los mieloblastos
actividad proliferativa y/o
antiapopttica

Asociacin

aparecen
Entre el 20-30% de los
pacientes, e igualmente
el pronstico es
sombro.

P53

17p13.1

En las LMA se
plantea

la existencia de una zona comn de

alteraciones que se circunscribe entre
las 68284828075871pb
Interaccin con
otros genes

mutacin mas frecuente

fueron
las mutaciones sin sentido
(missense, especialmente entre los
residuos aminoacdos 102 al 292)
alto nmero de
mutantes
homocigticos
La perdida de su
funcin

apareciendo

CRK y
HIC1.

reduplicacin del alelo mutante como un

mecanismo de compensacin cromosomita
un alelo es inactivado
por mutacin
un alelo es inactivado
por delecion

Dada la importancia que tiene p53 en el control de la reparacin al ADN, as como en el ciclo celular, no
es de asombrarse que pacientes con ambas copias de p53 defectuosas, presenten adems aberraciones
en los cromosomas 5 y 7, y caractersticas histomorfolgicas agresivas.

 De las mutaciones del gen MLL (Gen MixedLineage-Leukemia) cual es la que se relaciona con
el peor pronstico de supervivencia?

Rta/ La mutacin MLL-AF6 con una tasa de supervivencia (TS) a los

5 aos generalmente menor al 20% en todos los grupos de edades.

CONCLUSIONES
La leucemia mieloide aguda se caracteriza a nivel molecular por la presencia
de aberraciones cromosmicas y genticas. Los defectos cromosmicos son
particularmente abundantes en los cromosomas 5, 7 y 8.
Los genes que con mayor frecuencia aparecen mutados en este enfermedad
son NPM1, FLT3, CEBPA, RAS, KIT, MLL, p53 y otros.
Aunque FLT3 aparezca mutado y aporte sobre un pronstico negativo,
ninguna mutacin por s sola es capaz de convertir la clula en leucmica,
sino que se requieren la acumulacin de varios cambios

G
R
A
CI
A
S