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Les Antibiotiques

Prsente par Dr NJIGOU


Abdoul Rahamane

Plan

Dfinition
Cibles bactriennes
Spectre dactivit
Paramtres pharmacodynamiques
Principes gnraux du choix dun
antibiotique
Combinaison dantibiotiques
Resistance bactrienne.

Dfinition
Les antibiotiques se dfinissent comme
des molcules capables d'inhiber la
croissance ou mme de tuer des bactries,
sans affecter l'hte (cellules eucaryotes).
Origine
Naturelle ( par exemple la pnicilline
obtenu partir du Penicillum notatum)
Semi-synthse
Synthse

Cibles bactriennes (1/7)


Action spcifique sur les germes viss sans
perturber le fonctionnement des cellules
eucaryotes (hte).
Idalement affecter une voie mtabolique
absente ou peu active chez les eucaryotes
mais essentielle aux procaryotes, ou
atteindre une cible spcifique aux procaryotes.
Les antibiotiques actuels peuvent se diviser en
5 groupes, en fonction de leur cible
pharmacologique

Cibles bactriennes (2/7)


Antibiotiques actifs sur la paroi bactrienne
Les -lactames, qui inhibent la
transpeptidase intervenant dans la
synthse de la paroi
Les glycopeptides, qui se lient un
intermdiaire de synthse
Quelques molcules d'intrt mineur
(fosfomycine, cyclosrine, bacitracine,
acide fusidique, polymyxine et, dans une
certaine mesure, la nomycine).

Cibles bactriennes (3/7)


Antibiotiques actifs sur la synthse protique
Inhibiteurs de la sous-unit 50S, qui
empchent la fixation d'un nouvel acide amin
sur la chane en croissance (phnicols) ou le
transfert de la chane en croissance du site A
vers le site P (macrolides, lincosamides,
streptogramines)
Inhibiteurs de la sous-unit 30S, qui
empchent ou perturbent la liaison des
aminoacyl-ARNt aux ribosomes
(ttracyclines, aminoglycosides).

Cibles bactriennes (4/7)


Antibiotiques actifs sur le mtabolisme des acides
nucliques et de leurs prcurseurs
Les inhibiteurs de l'ARN polymrase sont
reprsents par la classe des
ansamycines, tandis que les inhibiteurs
de l'ADN-gyrase regroupent les quinolones
Les sulfamids agissent sur la synthse de
l'acide folique, un cofacteur de la synthse des
bases puriques et pyrimidiques
Les diaminopyridines inhibent la rduction de
l'acide folique

Cibles bactriennes (5/7)


Antibiotiques anti-anarobies
Certaines bactries sont capables de vivre en
anarobie en utilisant des voies d'oxydorduction indpendantes de l'oxygne, et
peuvent atteindre des niveaux de potentiel
rdox nettement plus bas que chez les
eucaryotes. Ceci permet l'activation
mtabolique spcifique de certaines
molcules, comme les nitroimidazoles, et
leur confre un effet particulier sur ces
organismes (et d'autres parasites anarobies).

Cibles bactriennes (6/7)

Cibles bactriennes (7/7)

Spectre dactivit (1/6)

Spectre dactivit (2/6)


Pnicillines
Pnicillines G = benzylpnicillines (Etroit, principalement
Gram +)
Pnicillines V = phnoxymthylpnicillines (Etroit,
principalement Gram +)
Pnicillines M : isoxazolylpnicillines (Etroit, principalement
Gram +)
Pnicillines A : aminopnicillines (Elargissement du spectre
vers les Gram (Haemophilus, Escherichia,))
Les Carboxypnicillines (ticarcilline) (Spectre largie Gram+
et Gram -)
Les Uridopnicillines (pipracilline) (Spectre largie Gram+
et Gram -)
Les Amidinopnicillines (Pivmcillinam) (Spectre rtrci sur
les germes Gram -).

Spectre dactivit (3/6)


Cphalosporines
Cphalosporines de 1re gnration (Cocci Gram +
et et quelques bacilles G-)
Cphalosporines de 2nde gnration (Elargissement
du spectre vers les bacilles G-)
Cphalosporines de 3me & 4me gnrations
(Activit puissante sur les germes Gram
(notamment sur les Entrobactries))
Carbapnmes (Doripnm, Ertapnem, Mropnm,
Imipnme) (Spectre large Gram+ et Gram -).
Monobactames (Aztronam) (Uniquement germes
Gram arobies).

Spectre dactivit (4/6)


Les Glycopeptides (Vancomycine, Teicoplanine)
Leur spectre est relativement troit (bactrie Gram
positif) et utilis sur les Staphylocoques multi-rsistants.
Ils sont bactricides

Fosfomycine
Spectre relativement large

Polypeptides
Lipopeptides Cycliques: Polymyxines B et E (Actifs sur

les bactries gram ngatif)


Daptomycine (Actifs sur les bactries gram
positif)
Polypeptides thiazolidiques (Bacitracine).

Spectre dactivit (5/6)


Inhibiteurs de la synthse des folates
Leur spectre daction est Large au dpart mais
de plus en plus de rsistance. On les utilis en
association (sulfamides +diaminopyrimidines).
Inhibiteurs de la synthse protique
Aminosides (sous-unit 30S)(Uniquement
bactries arobies)
Cyclines (sous-unit 30S)(Large lorigine
mais apparition de nombreuses rsistances,
Actifs vis--vis des germes dveloppement
intracellulaire (rickettsies, Chlamydiae)).

Spectre dactivit (6/6)


Macrolides (sous-unit 50S) (Principalement les
Gram +, actif vis--vis de Legionella, actif vis-vis de Helicobacter pylori)
Phnicols (sous-unit 50S)(Large (Gram + et -),
Rickettsies, Chlamydiae)
Inhibiteurs de la synthse des acides
nucliques
Quinolones: Leur spectre est largie (Gram + et -)
Rifamycines. Leur spectre est Large. On les utilise
dans le traitement de la tuberculose, lpre et
infection Staphylocoques.
Composs agissant sur la structure de lADN
5-nitro-imidazoles: Ils ont un spectre troit :
uniquement les anarobies stricts (Clostridium,
Bacterodes)

Paramtres pharmacodynamiques
(1/6)
Antibiotiques bactriostatiques ou
bactricides
Un antibiotique bactriostatique arrte la
croissance des bactries.
Un antibiotique bactricide tue les
bactries.
La distinction entre les deux types
d'activit peut se faire en comparant in
vitro la CMI (concentration minimale
inhibitrice) et la CMB (concentration
minimale bactricide).

Paramtres pharmacodynamiques
(2/6)
Implication clinique: un antibiotique
bactriostatique ne peut lui seul radiquer une
infection; en empchant la prolifration bactrienne,
il facilite simplement la destruction des germes par
les dfenses de l'hte. En cas d'infection grave
et/ou inoculum important, et chez tous les patients
dont les dfenses immunitaires
sont dficientes, on
Classe dantibiotiques
prfrera un
antibiotique bactricide.
bactriostatique
bactricide
macrolides
sulfamids
Ttracyclines
lincosamides
nitrofuranes
phnicols
Ethambutol
cyclosrine

-lactames
fluoroquinolones
Aminoglycosides
nitroimidazoles
glycopeptides
(bactricidie lente)
polymyxines synergistines
ansamycines acide
fusidique isoniazide
pyrazinamide

Paramtres pharmacodynamiques
(3/6)
le profil pharmacodynamique peut dpendre du pic
srique, de la surface sous la courbe ou du temps
d'exposition rapports la CMI du germe envisag ,
et cela suivant les proprits microbiologiques
caractristiques chaque classe antibiotique .

Pic srique
Le pic srique [concentration maximale dantibiotique
dans le srum] (Pic/CMI) peut servir d'indicateur
d'efficacit pour les antibiotiques dont l'action
bactricide augmente avec la concentration en
antibiotique et qui prsentent un effet post
antibiotique important et dpendant de la dose .

Paramtres pharmacodynamiques
(4/6)
Surface sous la courbe (ou aire sous la courbe [AUC])
La surface sous la courbe (AUC/CMI) donne une mesure
globale de la quantit totale de mdicament auquel est
expos l'organisme. Ce paramtre est dterminant dans
l'activit des antibiotiques qui prsentent une bactricidie
rapide et dpendante de la concentration et pour ceux qui
montrent un effet post antibiotique dpendant de la dose et
du temps d'exposition.
Temps d'exposition
Contrairement aux deux autres paramtres, le temps pendant
lequel la concentration reste suprieure la CMI (t> CMI)
dtermine l'activit des antibiotiques qui ne prsentent pas
(ou peu) d'effet post antibiotique et dont l'effet bactricide
dpend du temps d'exposition mais pas de la concentration.

Paramtres pharmacodynamiques
(5/6)

Paramtres pharmacocintiques en relation avec


l'activit des antibiotiques

Paramtres pharmacodynamiques
(6/6)
Effet post antibiotique
L'action de certains antibiotiques sur la
croissance bactrienne peut se prolonger au
del du temps pendant lequel leur
concentration demeure suprieure la CMI:
c'est l'effet post antibiotique.
le microorganisme en cause
l'antibiotique utilis
sa concentration
le temps d'exposition.

Principes gnraux du choix d'un


antibiotique (1/3)
Facteurs lis au micro-organisme infectant
la connaissance de l'organisme infectant. Idalement, il
faut donc exercer ce choix de manire cible, sur base de
l'identification prcise de la bactrie responsable de l'infection.
L'identification devrait aussi tre associe la dtermination de
la sensibilit du germe chaque fois que la prsence de souches
rsistantes peut tre souponne.
Dans de nombreuses infections, les germes responsables
ne peuvent tre identifis. De plus, dans certaines
infections graves, l'identification du(des) germe(s)
responsable(s) peut tre impossible raliser dans un dlai
suffisamment court.
Dans ce cas, on instituera une thrapeutique empirique
fonde sur une "conjecture duque" (educated guess), c'est-dire, en se laissant guider par l'analyse de la pathologie
sous- jacente, des facteurs de risque du patient, du site de
l'infection, et la connaissance de l'pidmiologie locale pour
tenter de prdire la nature du germe en cause. La
thrapeutique empirique sera remplace par une
thrapeutique cible chaque fois qu'une documentation du
germe sera obtenue.

Principes gnraux du choix d'un


antibiotique (2/3)

Facteurs lis au mdicament


Les paramtres pharmacocintiques (rsorption,
diffusion, accs au site d'infection) et
pharmacodynamiques (activit bactricide versus
bactriostatique; expression d'activit sur le germe dans sa
situation in vivo (germe intracellulaire, par exemple)
Les paramtres toxicologiques
Les interfrences mdicamenteuses
Incompatibilit chimique qui rend les mdicaments inactifs
lorsqu'ils sont mlang
Complexation de l'antibiotique qui rduit son absorption
orale
Altration du pH gastrique qui retarde l'absorption
intestinale de l'antibiotique
Inhibition des mtabolismes catalyss par le cytochrome
P450 qui diminue l'limination du mdicament associ
Activation du cytochrome P450 qui augmente l'limination
du mdicament associ
Potentialisation des effets secondaires

Principes gnraux du choix d'un


antibiotique (3/3)
Facteurs lis au patient
Les facteurs les plus importants considrer sont ceux qui peuvent avoir
un impact direct sur l'activit de l'antibiotique (gravit de l'infection et
tat des dfenses du patient) et ceux qui modulent la
pharmacocintique de celui-ci.
La gravit de l'infection gouverne souvent la posologie et le choix
entre antibiotique (antibiotique bactricide ou bactriostatique), ou
ladministration dune combinaison de plusieurs agents (recherche
dun effet de synergie, prvention de lmergence de rsistance)
L'tat des dfenses du patient joue un rle essentiel.
L'immunosuppression (cellulaire, humorale), le dficit en
polymorphonuclaires neutrophiles, la fonction insuffisante de
certains organes (reins, foie), l'immobilisation sont toujours
associs une gravit particulire des infections, et constituent
des lments essentiels du pronostic de survie.
Les facteurs affectant directement ou indirectement les paramtres
pharmacocintiques sont l'ge et l'tat des fonctions rnale et
hpatique
La grossesse et la lactation
Des anomalies gntiques ou mtaboliques.

Combinaison d'antibiotiques
La combinaison de plusieurs antibiotiques pour traiter
une infection grave est une stratgie courante et
souvent efficace. Elle se justifie par une srie
d'avantages :
Synergie entre les antibiotiques administrs.
Minimiser les risques de voir merger des souches rsistantes
Infections polymicrobiennes qui ne peuvent tre traites par un
seul antibiotique.
Elle est parfois applique de faon empirique dans le
traitement initial d'infections graves lorsque le germe n'a pas
encore t identifi, notamment chez les patients
immunodprims.
De faon accessoire, elle s'accompagne parfois d'une rduction
de toxicit.

Cependant, il existe aussi des inconvnients


utiliser des associations d'antibiotiques:
Le cot du traitement
Le risque d'effets secondaires.

Resistance aux
antibiotiques (1/3)
La rsistance aux antibiotiques apparat comme un
vnement normal de l'volution des microorganismes. Elle
est toutefois favorise par l'usage des antibiotiques qui
exercent une pression de slection en privilgiant la croissance de
souches rsistantes ou en induisant l'expression de phnotypes
inductibles.
GENETIQUE MOLECULAIRE
La variabilit gntique peut tre le fait de diffrents mcanismes.
Suivant la taille de l'lment gntique modifi ou son origine, on
distinguera principalement:
Les mutations ponctuelles, qui vont conduire la production
d'une cible altre ne liant plus l'antibiotique
les rarrangements d'un segment d'ADN par un processus
d'insertion, d'inversion, de duplication, de dltion ou encore de
transposition. Ils peuvent drprimer l'expression d'un gne ou
donner naissance un gne confrant la rsistance par l'un des
mcanismes dtaills plus loin. Ces rarrangements sont
souvent le fait de transposons, c'est--dire, de squences d'ADN
capables de se transfrer indpendamment du reste du
chromosome

Resistance aux
antibiotiques (2/3)
l'acquisition d'ADN tranger sous la forme de
plasmides, bactriophages ou transposons. Ce type de
rsistance est particulirement proccupant car il
permet une dissmination rapide du gne entre
bactries d'un mme type (ou bien entre espces voire
entre genres bactriens), conduisant la
prolifration de souches difficiles radiquer et
compromettant long terme le succs des traitements
antibiotiques.
Mcanismes de rsistance aux antibiotiques
On peut les classer en 4 groupes:
Inactivation enzymatique de l'antibiotique
Altration de la cible bactrienne
Altration de la concentration de l'antibiotique dans la
bactrie
Multiplication ou protection de la cible

Resistance aux
antibiotiques (3/3)

Illustration des principaux mcanismes de rsistance


aux antibiotiques

Les Anti-mycobacteries (1/8)


Les infections mycobactries se caractrisent:
un dveloppement lent et insidieux
leur diagnostic n'est ds lors souvent tabli qu'aprs
plusieurs mois d'volution. Les infections
mycobactries connaissent toutefois un nouvel essor
chez les malades immunodprims (SIDA)
La stratgie d'un traitement anti-mycobactrie doit prendre
en considration les lments suivants:
identification de la mycobactrie en cause (M.
tuberculosis, leprae, atypique)
sensibilit de la bactrie aux antibiotiques disponibles.
Par ailleurs, le traitement en lui-mme doit rpondre aux
critres suivants:
Association d'antibiotiques pour viter l'mergence de
rsistances favorises par la dure du traitement
Activit vis--vis des formes extra- et intracellulaires
Administration prolonge pour atteindre les foyers
profonds et les formes intracellulaires
Administration d'une dose leve en prise unique car la
reproduction bacillaire est lente (> 20 heures).

Les Anti-mycobacteries (2/8)


Antibiotiques actifs vis--vis des Mycobactries
Premier choix

Alternatives

M. tuberculosis

Isoniazide
Pyrazinamide
Ethambutol
Rifampicine

ttracycline
cyclosrine
aminoglycoside

M. leprae

Dapsone
Aldesulfone
Clofazimine

M. atypiques

Isoniazide
Rifampicine
Ethambutol
Aminoglycoside

macrolide
fluoroquinolone

Les Anti-mycobacteries (3/8)


Substances action uniquement tuberculostatiques
Isoniazide
Driv de l'acide isonicotinique, l'isoniazide est
bactricide par un mcanisme inconnu contre M. tuberculosis
et M. kansasii.
l'isoniazide est bien absorb par voie orale. Il diffuse dans les
tissus, le liquide cphalo-rachidien et les cavits sreuses, et
pntre dans les macrophages. Sa demi-vie est courte mais
variable selon les individus (3 h chez les actylateurs lents; 1 h
30 chez les actyleurs rapides). Le phnotype ne semble pas
influencer l'efficacit du produit mais bien la frquence des effets
secondaires: les actyleurs lents sont davantage sujets la
polynvrite priphrique tandis que les actyleurs rapides
soufrent plus souvent d'hpatotoxicit.
L'isoniazide prsente plusieurs interactions mdicamenteuses.
Sa biotransformation est stimule par l'alcool tandis que
l'isoniazide inhibe la mtabolisation des phnytones. Par
ailleurs, les anti-acides base de sels d'aluminium rduisent
l'absorption digestive.

Les Anti-mycobacteries (4/8)


Pyrazinamide
Il s'agit d'un analogue de la nicotinamide qui exerce une activit
bactricide vis--vis de M. tuberculosis uniquement pH acide.
Le mdicament est rapidement rsorb par voie orale et
diffuse trs largement dans l'organisme, y compris le systme
nerveux central. Il est limin par filtration glomrulaire.
La pyrazinamide est toxique pour le foie. En rduisant
l'excrtion d'acide urique, elle peut occasionnellement entraner
des crises de goutte.
Ethambutol
L'thambutol est un driv de l'thylne-diamine qui exerce
une activit bactriostatique vis--vis de M. tuberculosis et M.
kansasii.
L'thambutol est bien rsorb par voie orale et se distribue de
faon variable selon les organes. Il est limin par voie rnale,
ce qui justifie une adaptation de la posologie chez les
insuffisants rnaux.
Gnralement bien tolr ( part une toxicit oculaire pouvant
justifier un examen rgulier du fond de l'oeil).

Les Anti-mycobacteries (5/8)


Traitements anti-tuberculeux (sur base de Levenberg, 1992)
Traitement en 6 mois
(contre-indiqu chez les
insuffisants rnaux ou les
patients gs)

Mois 1-2: isoniazide + rifampicine +


pyrazinamide ethambutol
Mois 3-6: isoniazide + rifampicine

Traitement intermittent
(chez les patients
suspects de mauvaise
compliance)

Mois 1-2: isoniazide + rifampicine +


ethambutol
Mois 3-12: isoniazide + streptomycine*
2x/semaine
ou
isoniazide + rifampicine
2x/semaine

Posologie
Isoniazide 5 mg/kg/j
Ethambutol 25 mg/kg/j pendant 2 mois puis 15 mg/kg/j
Pyrazinamide 20-25 mg/kg/j

Les Anti-mycobacteries (6/8)


Antilepreux
Posologie des antilpreux
dapsone
aldesulfone
clofazimine

50-100 mg/j pendant 2 ans


330 mg/j
100-300 mg toutes les 4 semaines

Sulfones
Ce groupe de produits englobe la dapsone et l'aldsulfone.
Ils sont rsorbs lentement mais leur demi-vie est
longue (24 h). Ils causent frquemment des nauses
graves et de l'anorexie. Chez les insuffisants en
glucose-6P-dshydrognase, ils induisent presque
systmatiquement une hmolyse.
Clofazimine
Il s'agit d'un colorant phnazinique dou d'une grande
capacit d'accumulation dans les cellules (demi-vie de 2
mois en raison de sa libration lente depuis le milieu
intracellulaire). Son effet ne se manifeste qu'aprs 2
mois de traitement.

Les Anti-mycobacteries (7/8)


Antibiotiques dirigs contre le MAC (Mycobacterium
avium & complex)
Avec l'pidmie de SIDA surviennent des surinfections
bactriennes occasionnes par des agents pathognes
opportunistes qui n'atteignent en principe pas l'individu
sain, car ses dfenses immunitaires suffisent les
radiquer. Le MAC, qui inclut Mycobacterium avium et
Mycobacterium intracellulare, fait partie de ces agents et
cause des infections intracellulaires dissmines
Etant donn la faible sensibilit de ces germes aux
antituberculeux majeurs, la tendance actuelle est d'y
ajouter des antibiotiques accumulation intracellulaire
importante, tels que la rifampicine, les nouveaux
macrolides ou les fluoroquinolones. Les polythrapies
vitent l'mergence de rsistance, frquentes dans les
traitements au long cours.

Les Anti-mycobacteries (8/8)


Traitement des infections MAC
Premier choix : clarithromycine* ou azithromycine + ethambutol ou
clofazimine
Alternative: ciprofloxacine + ethambutol + rifampicine + clofazimine
ou amikacine ou les deux en absence de rponse aprs 4 semaines
Posologie
Clarithromycine500 mg - 1 g 2X/jour
Azithromycine 500 mg - 1 g 1X/jour
Ethambutol
15 mg/kg 1X/jour
Clofazimine
100 mg/kg 1X/jour
Rifampicine
10 mg/kg 1X/jour
Ciprofloxacine 750 mg 2X/jour
Amikacine
7.5 mg/kg 1X/jour