03 Déficit Neurocognitivo

Sociedad Chilena de Salud Mental
DFICIT NEUROCOGNITIVO
EN PRDROMOS DE
ESQUIZOFRENIA
Neurocognicin, Esquizofrenia y Farmacoterapia
Dr. Ral Riquelme Vjar
Profesor de Psiquiatra de las
Universidades de Chile, Andrs Bello y Santo Toms
Jefe Unidad Trastornos de Personalidad,
Hospital del Salvador
Santiago, 11 de julio de 2008
Seminario Actualizaciones en Psiquiatra
Hotel Marriott
1
Introduccin
Entre los sntomas prodrmicos de la esquizofrenia

se observan dficit neurocognitivos de leves a
severos, que pueden ser por un lado motivo de
consulta y por otro, pueden significar errores de
diagnsticos que retardan muchas veces el
tratamiento, dado que se atiende slo a este
dficit cognitivo sin tomar en cuenta otros signos
de la enfermedad que suelen estar acompaando a
este dficit cognitivo.
Tener en cuenta estos sntomas es de vital
importancia en la evolucin de los pacientes
psicticos a objeto de poder intervenir en l, lo que
asegura una reinsercin social ms satisfactoria.
Plan de la
Presentacin
Concepto Actual de Esquizofrenia.
Breve Comentario sobre Teora del

Neurodesarrollo.
Cambios Neuropatolgicos observados en
Esquizofrenia.
Fase Prodrmica.
Perfil de dficit Neurocognitivo.
Respuesta teraputica del dficit cognitivo
al uso de antipsicticos.
Casos Clnicos.
Conclusiones.
CONCEPTO ACTUAL
DE ESQUIZOFRENIA
Desde el Psicoanlisis
... En los primeros meses de

la Infancia se encuentran los
puntos de fijacin de la
psicosis...
Hanna Segal
En: Introduccin a la obra de Melanie Klein
Concepto Actual
de Esquizofrenia
La Esquizofrenia es una enfermedad
cerebral severa, de curso habitualmente
deteriorante. Se diagnostica entre los 15
y 20 aos de edad, auque existe
evidencia que la enfermedad ya se
encuentra presente de un modo sutil en
la niez.
Concepto Actual de
Esquizofrenia
Desde un punto de vista conceptual,
el modelo que mejor da cuenta de los
datos disponibles es el que considera
la
esquizofrenia
como
una
enfermedad del neurodesarrollo. Esto
implica que hay procesos que operan
antes del inicio reconocible de la
enfermedad y que culmina con la
expresin clnica de las psicosis en la
adolescencia o adultez temprana. (1)
(1) Hernn Silva, Esquizofrenia Nuevas Perspectivas, C&C Ediciones, Stgo., Chle 2006
Cambios Neuropatolgicos
Observados en la
Esquizofrenia
Cambios neuroanatmicos
Metabolismo energtico
Prdida de sustancia gris y blanca

Disminucin de la densidad
dendrtica
Funcin mitocondrial
Neurotransmisores
Glutamato
GABA
Esquizofrenia
Cascadas moleculares
involucradas en la apoptosis y
supervivencia de clulas
Neurotrofinas
BDNF, NGF
Estadios Evolutivos
de la Esquizofrenia (1)
Se conceptualiza la Esquizofrenia como una alteracin

del desarrollo del S.N.C.
Estadio I: No desemboca en una psicosis hasta que se
produce una combinacin de acontecimientos evolutivos
y de mala regulacin, este estadio es una fase de
sensibilizacin.
Estadio II: Puede conducir al inicio formal de la
enfermedad.
Estadio III: Episodios recurrentes de la enfermedad que
pueden progresar a una fase degenerativa y
autolimitante que se manifiesta por morbilidad
resistente, resistencia al tratamiento y deterioro clnico.
1 Lieberman, 1999; Lieberman y cols., 1997
Historia Natural de la
Esquizofrenia
Bueno
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Funcin
Psicopatologa
Premrbido
Progresin
Recada
Prodrmico
Estable
Pobre
Data of J. A.
Lieberman
10
20
30
40
50
60
(Edad aos)
10
Datos Epidemiolgicos
en Chile
0,5% en poblacin mayor de 15 aos
Incidencia: 12 casos nuevos por
100.000 habitantes por ao
1,87% del total de aos de vida
perdidos por discapacidad y muerte
prematura en Chile (ndice AVISA)
11
ESQUIZOFRENIA:
Grupos de Sntomas
SINTOMAS POSITIVOS: delirio, alucinaciones,

desorganizacin del lenguaje, catatona
SINTOMAS NEGATIVOS: aplanamiento
afectivo, alogia, abulia, anhedonia
SINTOMAS DEL ESTADO DE ANIMO O
AFECTIVOS: disforia, suicidio, desesperanza
SINTOMAS COGNITIVOS: atencin,
memoria, funciones ejecutivas (p.ej.
abstraccin)
12
Esquizofrenias
Tipo I y tipo II: Crow
Tipo I:
Sntomas
positivos
(delirio,
alucinaciones,
trastornos del pensamiento), potencialmente
reversibles, responden a neurolpticos, se
asocian a disfuncin dopaminrgica. Mejor
pronstico.
Tipo II:
Sntomas negativos (aplanamiento afectivo,

pobreza
del
discurso),
irreversibles,
no
responden a neurolpticos, se asocian a cambios
estructurales del cerebro. Pronstico ms severo.
13
Sntomas Positivos y
Negativos (Andreasen, 1992)
SINTOMAS POSITIVOS
Alucinaciones
Delirio
Desorganizacin del
discurso
Conducta bizarra
SNTOMAS NEGATIVOS
Alogia
Aplanamiento afectivo
Anhedonia
Abulia
FUNCIN DISTORSIONADA
Percepcin
Pensamiento inferencial
Lenguaje
Direccin de la conducta
FUNCIN PERDIDA
Flujo del discurso

Flujo de la expresin
emocional
Capacidad hedonstica
Voluntad, impulso
14
BREVE COMENTARIO
SOBRE TEORA DEL
NUERODESARROLLO
15
Teora del Neurodesarrollo
Conjunto de hiptesis que intentan explicar la etiopatogenia de la

esquizofrenia.
Pilares fundamentales:
Murray, en Inglaterra y 80
Weinberger, en EE.UU. 80
Anatomopatolgica: dilatacin ventricular

Epidemiologa: mayor incidencia de esquizofrenia en sujetos nacidos
en el primer semestre del ao (infecciones virales), complicaciones
obsttricas
Gentica: heredabilidad
Estas lneas de investigacin, convergen para fundamentar nuestra

hiptesis de una afeccin muy precoz en el futuro sujeto
esquizofrnico, asociado a una susceptibilidad gentica de herencia
an no descubierta y sntomas que se van dando en el transcurso
de la vida, antes de que aparezca clnicamente la psicosis que
pensamos que hay que denominar PRE-ESQUIZOFRENIA.
16
Teora del
Neurodesarrollo
Vulnerabilidad
Marcadores Tempranos
Prdromos
Enfermedad
17
Teora del Neurodesarrollo

Se ha constatado que el 80% de los
trabajos
efectuados
con
resonancia
nuclear magntica concuerda con el
hallazgo del aumento de los ventrculos
cerebrales
en
los
pacientes
esquizofrnicos, lo que redundara en una
reduccin en la materia gris. Las mayores
reducciones afectan el lbulo temporal
medial, el giro temporal superior y la
corteza prefrontal.
18
La Vulnerabilidad
Est dada por una serie de factores que se

pueden pesquisar desde antes de nacer, en el
sujeto o en su familia, que indican la mayor
probabilidad de contraer la enfermedad, como
se observa en los estudios revisados.
Estos factores se pueden enumerar y clasificar
de los ms significativos y especficos a los
slo coincidentes que no tienen significacin
estadstica.
19
La Vulnerabilidad
Esto nos permite identificar personas con

alto riesgo o grupos de poblacin de alto
riesgo.
Esta identificacin es relevante desde el
punto de vista epidemiolgico ya que nos
podra permitir
realizar
intervenciones
precoces en estas poblaciones de alto
riesgo, o mantener programas de vigilancia
epidemiolgica.
20
Evidencia Cientfica
Vulnerabilidad
Heredabilidad de un 83% (Cannon, T., et al, 1998)

Alteraciones genticas especficas, de los cromosomas 5, 6,
8, 18, 22 y 13 (Owen, et al, 1999; Hwu,et al, 2000).
Antecedentes familiares de esquizofrenia (Hfner et al 1998)
Exposicin materna a virus influenza en el 2 trimestre de
gestacin (Westergaard,et al, 1999; Wrigth, et al, 1995;
Brown, et al, 2000).
Pobre funcionamiento familiar (Olin y Mednick, 1996)
Separacin de los padres en el primer ao de vida. (Olin y
Mednick, 1996)
21
Eventos del Desarrollo y

Predictores de Esquizofrenia
Desviaciones del comportamiento y trastornos del

lenguaje (Bearden, et al 2000)
Se encontraron mayor frecuencia de EQZ en sujetos
que tenan mala adaptacin social, desviaciones del
comportamiento y alteraciones del mecanismo y
produccin del discurso.
Movimientos inusuales a los 8 meses y a los 4 y 7
aos, coordinacin motora medida a los 7 aos (Rosso,
et al 2000)
Se concluy que la existencia de movimientos
inusuales son un predictor especfico para la EQZ al no
estar presente en los hermanos y controles
22

Predictores de
Dficit significativos del desarrollo (desarrollo del
Esquizofrenia
lenguaje, motores y de la coordinacin) (Watkins et al,
1988; Hollis, 1995; Bearden, 2000)

Pobre ajuste premrbido en el rendimiento escolar,
adaptacin escolar y social (Asarnow, et al, 1994)
Alta proporcin de desordenes del discurso y/o lenguaje
(Asarnow et al,1995; Jacobsen y Rapaport, 1998)
Alteraciones cognitivas reflejadas por C.I. bajo en
comparacin con nios normales (Asarnow et al, 1994;
Spencer y Campbell, 1994)
Dficit
Cognitivos
especficos
en
tres
reas:
distractibilidad, comprensin verbal y organizacin
perceptual (Asarnow et al., 1987)
23
Porsentaje de m ovim ientos inusuales (% )
Porcentaje de Movimientos
Anormales en EQZ, Hnos. y
Controles
esquizofenicos
25
Hermanos no
afectados
20
Controles
15
10
0
8 meses
4 aos
7 aos
Edad de anlisis
Grafico: Porcentaje de movimientos inusuales en sujetos esquizofrnicos,

hermanos no afectados y controles a los 8 meses, 4 y 7 aos, segn Rosso et al
(2000).
24

Predictores de Esquizofrenia
Alteracin de la atencin, memoria
y habilidades motoras gruesas son
claros marcadores fenotpicos de
EQZ, afirmando que los indicadores
de mayor sensibilidad para EQZ
fueron memoria con un 83% y de
desrdenes motores gruesos 75%.
(Erlenmeyer-Kimling, et al 2000)
25
CAMBIOS
NEUROPATOLGICOS
OBSERVADOS EN LA
ESQUIZOFRENIA
26
Patognesis de la
Esquizofrenia:
Rol
de la deterioro
neurodegeneracin
Progresivo
sintomtico y cambios
neuropatolgicos observados en la
esquizofrenia ocurren a travs del curso de
la enfermedad.1-2
La esquizofrenia se asocia a prdida de
volumen cortical, particularmente en reas
corticales prefrontales.3-4-5
Marcadores patolgicos de muerte celular
an no son conocidos
1. Wood BT, et al. Biol Psychiatry 1990;27:341-352.

2. De Lisi LE, et al. Psychiatry Res 1997;48:129-140.
3. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.
4. Convit A, et al. Psychiatry Res 2001;107:61-73.

5. Narr KL, et al. Cereb Cortex 2005;15:708-719.
27
Prdida de Sustancia Gris en

Adolescentes con Esquizofrenia
La hiptesis del neurodesarrollo sostiene que los

cambios patolgicos ocurren en la etapa prenatal o
perinatal; y que los sntomas de la enfermedad se
hacen manifiestos muchos aos despus.
Las anomalas ms identificadas han sido prdida

del volumen cortical sobre todo en lbulos
frontales, parietales y temporales; asociado al
incrmento de los ventrculos laterales.
En esta diapostiva podemos ver el estudio

imagenolgico
de
12
adolescentes
con
esquizofrenia de comienzo temprano, a quienes se
les realiz Resonancia Magntica Cerebral de
manera longitudinal con inbtervalos de 2 aos y en
tres oportunidades.: Al inicio y luego cada 2.3 aos
por 5 aos.
28
Prdida de Sustancia Gris en

Adolescentes con Esquizofrenia
Para efectos de comparacin, se busc 12

adolescentes controles para parear la
muestra
de
estudio
(semejantes
caractersticas demosgrficas)
Se aprecia la prdida promedio anual y se

ve claramente como los pacientes con
esquizofrenia, experimentan prdida de
material gris en reas de corteza bien
localizadas.
29
Prdida de sustancia gris en

adolescentes con esquizofrenia
Adolescentes
normales (n = 12)
Adolescentes con
esquizofrenia (n = 12)
Prdida anual
promedio
0%
Varones
-1%
-2%
-3%
-4%
-5%
Mujeres
Adapted from Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:11650-11655.
30
RMC Muestra Prdida de

Tejido en la Esquizofrenia
El ensanchamiento de los ventrculos

laterales es un hallazgo neuropatolgico
muy estudiado. Puede ocurrir en etapas
tempranas de la enfermedad y podra
tener relevancia patognica.
Vemos una RMC de dos gemelos, uno con

y el otro sin esquizofrenia y se aprecia no
solo ensachamiento de los ventrculos
laterales sino prdida de materia gris.
31
RMC Muestra Prdida de

Tejido en la Esquizofrenia
Gemelo sano
Image Dr Daniel Weinberger. Clin Brain Disorders Branch
Gemelo con esquizofrenia

http://www.schizophrenia.com/disease.htm
32
Evaluacin Longitudinal con

RMC en Primer Episodio de
Esquizofrenia
Si vamos al curso longitudinal, observamos

en este estudio, como se produce
ensanchamiento de ventrculos en pocos
aos de enfermedad.
Se plantea entonces la pregunta: Hay
prdida neuronal en la esquizofrenia?
Para responder esta pregunta se ha
realizado diversos estudios de densidad
neuronal y marcadores inmunohstoqumicos
en varias reas corticales.
33
Evaluacin Longitudinal con

RMC en Primer Episodio de
Esquizofrenia
Varn de 23 aos con
primer episodio
Paciente a los 29
aos
4 episodios
Courtesy of JA Lieberman
34
El Volumen de la Materia Gris

Disminuye y los Ventrculos
Aumentan en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge

Tamayo
35
El Deterioro Neuroanatmico
se Asocia a la Progresin Clnica

Tamayo
36
Los Cambios en el Volumen de la

Sustancia Gris Pueden Ser Debidos a
4
Reduccin
del
Neuropilo
Neuropilo: red compleja y

ordenada de prolongaciones
dendrticas, axnicas y gliales,
cuya estructura y relaciones
proporcionan un esqueleto
para una actividad organizada.
Hiptesis: Igual nmero de
neuronas pero del neuropilo
La disminucin del neuropilo en

axones terminales (elemento
pre-sinptico) o dendritas
Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999
(elemento post sinpticos)
probablemente contribuyen a 1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.
la prdida del volumen cortical2. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.
2-4
Sociedad Chilena de
Salud Mental
3. Mirnics K, et al. Trends Neurosci 2001;24:479-486.

37
4. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.
Cambios en el Volumen de Sustancia

Gris y Disminucin en la Densidad de
Espinas
Dendrticas
la CPF(DA)
(Corteza
Los cambios
en la transmisinen
de Dopamina
Pre
Frontal)
pueden
llevar a cambios estructurales en las dendritas
de las clulas piramidales de CPF2:

Las espinas dendrticas de las clulas piramidales
reciben inputs excitatorios de axones de DA.
Prdida cortical de DA podra disminuir la capacidad
de las clulas piramidales de permitir la entrada de
inputs excitatorios en las espinas dendrticas, lo cual
puede llevar a hiper-excitabilidad de la clula y a un
proceso (lento) de excitoxicidad.
Se ha observado disminucin de la densidad de
espinas dendrticas en neuronas de CPF 3,4-7
1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.
2. Sesack SR, et al. Ann NY Acad Sci 2003;1003:36-52.
3. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.
4. Kalus P,de
et al.Salud
Neuroreport
Sociedad Chilena
Mental
5. Broadbelt K, et al. Schizophr Res 2002;58:75-81.

6. Black JE, et al. Am J Psychiat 2004;161:742-744.
38
7. Kolluri N, et al. Am J Psychiatr 2005;162:1200-1202.
Reduccin de las Espinas

Dendrticas en la
Esquizofrenia
Espinas dendrticas: rea 46,
Capa 3 en sujetos sin esquizofrenia
Individuo con
esquizofrenia 1
Individuo con esquizofrenia 2

Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.
39
Hiptesis del
Glutamato
La exposicin aguda a dosis bajas de antagonistas del
en
la(i.e.
Esquizofrenia
NMDA
fenciclidina [PCP], ketamina) causa
sntomas psicticos en voluntarios sanos e induce

exacerbacin psictica en pacientes con
esquizofrenia1
La funcin del receptor NMDA estara reducida en la

esquizofrenia1-2
Dficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y

activacin incontrolable de neuronas glutamatrgicas,
pueden ocasionar neurodegeneracin 2
Los antipsicticos atpicos han demostrado bloqueo de

la neurodegeneracin excitotxica.3
1. Javitt DC, et al. Am J Psychiatry 1991;148:1301-1308.
2. Olney JW, et al. Arch Gen Psychiatry 1995;52:998-1007.
3. Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550.

40
Hiptesis del
Glutamato
La hiptesis es que la funcin del receptor NMDA estara
disminuido
en la esquizofrenia
en
la Esquizofrenia
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio ms

abundante en el SNC de mamferos.
Se han identificado diversos tipos de receptores de GLU en
neuronas y en gla.
El GLU tiene que ser removido rpidamente del espacio
extra, intracelular y mitocondrial.
En casos de injuria o enfermedad cerebral, se puede
acumular glutamato extracelular, que al estimular los
receptores NMDA (que son ionotrpicos) favorecen la
entrada del in Calcio (Ca++) a la clula lo cual puede
llevar a dao y muerte neuronal. Este fenmeno se conoce
como EXCITOTOXICIDAD.
La excitotoxicidad produce dao mitocondrial y puede
alterar las cascadas de apoptosis y antiapoptosis.
Por otro lado el GLU es precursor de la sntesis del GABA
41
Influencia de
Allopregnanolona sobre los
Neuroesteroides
Esteroides
para
Mejorar
la de receptores
son potentes
moduladores
GABA y/o leves de receptores NMDA.
Funcin
GABArgica
Son sintetizados en el SNC a partir de colesterol, o

precursores de esteroides perifricos como progesterona.
Allopregnanolona (ALLO), es un modulador positivo de los

receptores GABAA; potencia la respuesta del receptor GABAA
con ms fuerza que benzodiazepinas o los barbitricos. 1,2
ALLO parece afectar la funcin dopaminrgica mediada por

receptores GABAA ya que potencia la neurotransmisin
GABArgica.
ALLO in vitro incrementan la expresin de la protena bsica

1. Majewska MD, et al. Science 1986;232:1004-1007.
de mielinizacin.
2. Morrow AL, et al. Mol Pharmacol 1990;37:263-270.

42
3. Marx C et al..Biol Psych 2000; 47: 100-4
Relacin entre el Metabolismo

de
la
Glucosa
y
Esquizofrenia
Hipofrontalidad y del metabolismo de glucosa

en corteza prefrontal de pacientes con
esquizofrenia no tratados.1-3
del metabolismo de glucosa (especialmente en
corteza prefrontal) se correlaciona con:
Sntomas negativos1
Pobre rendimiento cognitivo2
Muchos antipsicticos producen inhibicin
significativa del transporte de glucosa4
Mejora del metabolismo de la glucosa y funcin
de ciertas vas (P.e. Akt/protein kinase B) puede
mejorar la actividad funcional del cerebro4-5
1. Andreasen NC, et al. Arch Gen Psychiatry 1992;49:943-958.

2. Buchsbaum MS, et al. Br J Psychiatry 1990;156:216-227.
3. Weinberger DR, et al. Arch Gen Psychiatry 1986;43:114-124.
4. Dwyer DS, et al. Expert Rev Neurotherapeutics 2003; 3:29-40.

5. Dwyer DS, et al. Ann Clin Psychiatry 2001; 13:103-113.
43
FASE PRODRMICA
44
Manifestaciones que
Preceden el Primer Episodio
Manifestaciones inespecficas (ms precoces):
1. Ansiedad (86%)
2. Irritabilidad (86%)
3. Estado de nimo depresivo (76%)
4. Aislamiento social (71%)
5. Baja energa (62%)
Formas atenuadas de sntomas psicticos (ms
tardas):
1. Desconfianza (71%)
2. Alteraciones perceptivas (62%)
3. Estado deYung
nimo
delirante (62%)
AR et al. Schizophr Bull 1996;22:283303Mental
Sociedad Chilena de Salud
45
Prdromo: Fisiopatologa
y Psicopatologa
Crecimiento ventrculos cerebrales, hallazgo

consistente pero inespecfico, en prdromo
Disminucin de materia gris y de volumen
del hipocampo al progresar del prdromo a
la esquizofrenia
Declinacin cognitiva, aislamiento social,
alteraciones de la atencin, descuido de la
higiene, aplanamiento afectivo, sntomas
psicticos intermitentes
White T et al. Am J Psychiatry 2006;163:37646

Sociedad Chilena de Salud380
Mental
Alteraciones Funcionales
en Esquizofrenia
Slo 10% de los pacientes con esquizofrenia

tienen trabajo de tiempo completo en
pases industrializados.
Menos del 10% de los pacientes masculinos
con esquizofrenia tienen un hijo.
Los pobres patrones de autocuidado se
reflejan en las altas tasas de comorbilidad
mdica.
La capacidad de vivir independiente es poco
comn en pacientes con esquizofrenia.
Harvey PD, Keefe RSE. CNS Spectrums. 1997;2:1
11.
47
Estudio de la Fase
Prodrmica
Se conceptualiza como un conjunto de
sntomas y signos que forman parte de
la enfermedad, pero que esta an no se
ha expresado totalmente y que tiene
una duracin variable de semanas a
aos, antes de que aparezcan los
sntomas propiamente tales.
(Yung y McGorry, 1996)
48
Comienzo de Deshabilidades
Sociales Segn Hfner
Items DAS
Comienzo de Deshabilidades Sociales segun Hfner
1.1
1.2
1.3
1.4
1.5
1.6
2.1
2.2
2.3
2.4
2.5
2.6
2.7
2.8
Grafico:
Orden cronolgico de
aparicin,
de disfunciones de
habilidades
sociales en el periodo
prodrmico
segn Hfner (1998)
0
10
20
30
40
50
Meses antes de Ingreso
Disfunciones del comportamiento

1.1 Self
1.2 Disminucin de la
actividad
1.3 Lentitud
1.4 Aislamiento
social
1.5 Contacto
social
1.6
Emergencias
Disfunciones en los roles sociales

2.1
2.2
2.3
2.4
Participacin.
Marital / afectividad
Marital / Sexual.
Parental
2.5
2.6
2.7
2.8
Sexual
Desempeo en el trabajo
Inters en Trabajar
Informacin
49
Diferencias segn Sexo de

Evolucin de la Enfermedad
RETARDO EN EL DIAGNSTICO
50
Sntomas
Prodrmicos
de la
Una Esquizofrenia
revisin retrospectiva de los pacientes
de primer episodio de esquizofrenia

hospitalizados durante el ao 1998 en un
sector de agudos (35 camas) del Instituto
Psiquitrico, mostr que en promedio
haba un perodo de cerca de 2 aos, en el
que ya se podan identificar sntomas del
inicio de la enfermedad, antes de
establecerse el diagnstico.
Tardito y Cols.
51
TABLA 1
Hallazgos del Neurodesarrollo en Nios
y Adolescentes con Alto Riesgo para
Esquizofrenia(1)
Edad/ao
s
0-2
2-7
8-12
13-19
Desarrollo
neuromotor
Funcionamiento cognitivo
Conducta y ajuste social
- Pasividad
- Dficit durante el
1
ao
- Bajo coeficiente intelectual

- Diferente uso del lenguaje
- Ausencia de miedos a
extraos
- Baja capacidad
comunicativa
- Silencioso, callado
- Baja reactividad con
examinador
- Pobre
coordinacin
- Movimientos
anormales
- Pobre equilibrio

- Disfuncin atencional
- Pobre
coordinacin
y equilibrio
- Dislexia
- Escasa maduracin
neurolgica
- Escasa destreza
motora

- Alteraciones del curso formal del
pensamiento
- Problemas de memoria
- Agresividad
- Baja competencia social
- Problemas en las
relaciones
interpersonales
- Aislamiento social
- Baja autoestima
- Pobre control afectivo
- Pobre
coordinacin
y equilibrio, escaso
funcionamiento
visuo-motor
- Bajo coeficiente intelectual, con

- Conductas disruptivas
disminucin
- Malas relaciones con sus
entre los 7 y 16 aos.
pares
- Empeoramiento test memoria,
- Problemas de adaptacin
matemticas y
social y escolar
lenguaje
- Evidencia de trastorno formal del
pensamiento
- Incapacidad de ignorar estmulos
irrelevantes
Perspectivas.
C&C Ediciones, Stgo., Chile 2006
-Nuevas
Problemas
de aprendizaje
(1) Hernn
Silva, Esquizofrenia
Sociedad
Chilena
de Salud Mental
Pobre expresin afectiva

Ansiedad y hostilidad
Ms aislados y solitarios
Conductas disruptivas
Sntoma psiquitrico
Depresivos
Hiperactivos
Impulsividad
Distractibilidad
Labilidad emocional
- Necesidad colegios
especiales
- Anhedonia
- Euforia
- Agresividad
- Mayor ansiedad
- Necesidad colegios
especiales
- Aplanamiento afectivo y
disminucin de la capacidad
de
contactar y rer
52
PRDROMOS
En resumen, los PRODROMOS, de la
enfermedad seran sntomas precoces de la
misma, que se constituira en un proceso
que ya est en marcha, que ha sido descrito
clnicamente.
53
PRDROMOS
Aislamiento
Despersonalizacin
Alteraciones de conducta
Cambios en el autocuidado
Baja
de
los
rendimientos
acadmicos o laborales
Alteraciones del lenguaje
Sntomas depresivos.
54
PERFIL DE DFICIT
NEUROCOGNITIVO EN
ESQUIZOFRENIA
55
Trastornos Cognoscitivos
en la Esquizofrenia
PERFIL
Es comn que los pacientes con
esquizofrenia
tengan
dficit
en
diferentes
aspectos
del
funcionamiento cognoscitivo. Se trata
de un dficit global
A pesar del dficit global, pueden
identificarse
algunos
perfiles
de
funcionamiento
56
en la Esquizofrenia
PERFIL
Los pacientes esquizofrnicos a
menudo tienen discrepancias
importantes entre medidas de CI y
memoria (hasta un 40%)
El funcionamiento acadmico premrbido a menudo est preservado, en
un nivel consistente con la educacin
alcanzada
57
en la Esquizofrenia
ALTERACIONES SEVERAS:
APRENDIZAJE SERIADO
FUNCIONES EJECUTIVAS
VIGILANCIA
VELOCIDAD MOTORA
FLUIDEZ VERBAL
ALTERACIONES MODERADAS
ATENCION
EVOCACION RETARDADA
HABILIDADES VISOMOTORAS
MEMORIA INMEDIATA
MEMORIA DE TRABAJO
58
en la Esquizofrenia
ALTERACIONES LEVES
HABILIDADES PERCEPTUALES
MEMORIA DE RECONOCIMIENTO
NOMINALIDAD
ALTERACIONES MINIMAS
RECONOCIMIENTO NOMINAL
POR LECTURA
MEMORIA DE LARGO PLAZO
59
Alteraciones Cognoscitivas en
Esquizofrenia: Prevalencia y Curso

Tamayo
60
Perfil Neuropsicolgico (+ SD)

en Pacientes con Esquizofrenia
vs. Controles

Tamayo
61
Evaluacin Cognoscitiva
Breve en Esquizofrenia

Tamayo
62
Perfil Neuropsicolgico en Esquizofrenia:

Primer Episodio No Tratado vs. Previamente
Tratados

Tamayo
63
Neurocognicin y Pronstico
en Esquizofrenia

Tamayo
64
Funcin Ejecutiva y
Nivel de Empleo

Tamayo
65
Perfil Neuropsicolgico Segn

Respuesta a los Antipsicticos

Tamayo
66
Funcionamiento Cognoscitivo en
Pacientes con Esquizofrenia y
Trastorno Bipolar

Tamayo
67
Funcionamiento Neuropsicolgico en
Pacientes Geritricos con
Alzheimer o Esquizofrenia

Tamayo
68
Alteraciones de Memoria
en Esquizofrenia

Tamayo
69
RESPUESTA
TERAPUTICA DEL
DFICIT COGNITIVO AL
USO DE
ANTIPSICTICOS
70
Los 3 Componentes ms
Importantes en el Tratamiento de la
Esquizofrenia:

Tamayo
71
Evolucin e Intervenciones
Teraputicas en Esquizofrenia
Estado de la
esquizofrenia
Blanco de
deteccin
Poblacin
Signos y
sntomas
Objetivo
Intervencin
Investigar
Prembido
Esquizotaxia
Poblacin
general
Screening de
marcadores y
predictores
Prevencin
primaria,
vulnerabilidad
Validar y
desarrollar
marcadores
Premrbido
Esquizotipia
Poblacin
de alto
riesgo
Clnico,
entorno,
comportamiento
, marcadores
Prevencin
primaria
Validar marcadores
y desarrollar
Tratamiento
Prdromo
Esquizofreni
a en
prdromo
Poblacin
de alto
riesgo con
sntomas
no
especficos
Sntomas
prodrmicos y
marcadores
positivos
Prevencin del
inicio, retrasar
inicio
Disminuir
morbilidad
Potenciales
marcadores
especficos y
desarrollar
tratamiento
Inicio
Esquizofreni
a
Criterios
DSM IV
Sntomas
positivos y
negativos
Disminuir
morbilidad y mal
pronstico
Validar marcadores
retrospectivamente
72
McGlashn, 1996
Estudio Independiente del NIMH. Cambio en

el Factor Cognoscitivo General (+ SE). 26
Sem.

Tamayo
73
Tamao de Efecto de las Diferentes

Funciones Cognoscitivas Evaluadas

Tamayo
74
SOHO LA. Cambio Promedio en

la CGI-S para Funcin Cognoscitiva

Tamayo
75
Volumen total de Sustancia Gris

Permanecen Estables Durante el
Tratamiento
con OLZ*
800
780
Voluntarios sanos
N = 52
760
Volumen (cc)
740
720
Olanzapina
N = 82
700
680
660
Haloperidol
N = 79
640
620
600
580
12
52
Semana de tratamiento
* Pacientes con primer episodio de esquizofrenia

Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62:361-370.
76
Volumen total de Sustancia Gris

Permanecen Estables Durante el
Tratamiento con OLZ*
Lieberman intent responder esta pregunta con un estudio clnico

aleatorizado, doble ciego, controlado, multicntrico de 104
semanas.
Se trabaj con pacientes de primer episodio de esquizofrenia con
edades entre 16 a 40 aos, que haban iniciado la enfermedad
antes de los 35 aos , que no haban recibido medicacin o que
haban recibido medicacin antipsictica, diferente de clozapina,
durante un mximo de 16 semanas.
Se hicieron RMC en el basal, a las 12, 24, 52 y 104 semanas de
tratamiento.
Los pacientes recibieron haloperidol: 2-20 mg/da u olanzapina 5-20
mg/da
Se trabaj con una muestra de voluntarios sanos
Se aleatorizaron 263 pacientes y 161 tuvieron RMC basal y al
menos una RMC post basal.
Los resultados demuestran que el volumen cerebral es menor en
los pacientes con esquizofrenia en general que en los voluntarios
sanos.
Con respecto a efecto de los medicamentos, se aprecia que los
77
pacientes
que de
recibieron
Olanzapina, la variacin del volumen
Sociedad
Chilena
Salud Mental
Prdida de Sustancia
Gris con Haloperidol
Pacientes con primer
episodio de
esquizofrenia
no
medicados:
Olanzapina n=21
Haloperidol n=18
Scan en el basal y al
ao (todos los
pacientes)
Olanzapina
Prdida
promedio
anual
Haloperidol
Se encontr diferencia
estadstica entre
Olanzapina vs.
haloperidol en las tasas
de prdida de sustancia
gris en ambos
hemisferios
cerebrales
http://www.usnews.com/usnews/health/brain/brainscans.
- Accessed March 13
78
(p<0.05)
Allopregnanolona (ng/g)
Clozapina y Olanzapina
Incrementan
5
Allopregnanolona
4
Olanzapina
Clozapina
Risperidona
Haloperidol
3
2
1
0
Vehculo
Frmaco
Olanzapina
Clozapina
Risperidona
Haloperidol
Dosis 1
Dosis 1
2.5 mg/K
5 mg/K
0.1 mg/K
0.1 mg/K
Dosis 2
Dosis 2
5 mg/K
10 mg/K
0.5 mg/K
0.5 mg/K
Dosis 3
Dosis 3
10 mg/K
20 mg/K
1.0 mg/K
1.0 mg/K
OLZ: Incrementos
de hasta 4 veces
dependiendo de la
dosis
Marx CE, et al. Neuropsychopharmacology 2003;28:1-13.

79
Olanzapina y Clozapina Incrementan los

Niveles Corticales Cerebrales de
Alopregnanolona1

Tamayo
80
Antipsicticos de
Nueva Generacin
AMISULPRIDE
ARIPIPRAZOL
CLOZAPINA
OLANZAPINA
QUETIAPINA
RISPERIDONA
SERTINDOL
SULPIRIDE
ZIPRASIDONA
ZOTEPINA
81
Antipsicticos Atpicos:
Seguridad y
Tolerabilidad
SEP/
Disquin.
Prolact.
Acatisia
Tarda
(Modificado
de Casey D,
2002) +++
Tpicos
++++
+++
QTc
Peso
Dislipid.
Diabetes
Mellitus
+/+++
+/++
+/++
-/+
-/+
-/+
-/+
+++
+++
+++
+/+++
-/+
+++
-/+
Olanz.
-/+
-/+
-/+
-/+
+++
+++
+++
Quetiap.
-/+
-/+
-/+
-/+
++
Zipras.
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
Aripipr.
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
-/+
Clozap.
Risp.
82
Estudio con MRI (12 Semanas)

en Pacientes con EQZ. (Primer Episodio
Psictico). Volmenes Cortical y Ventricular

Tamayo
83
Estudio con MRI (12 Semanas)

en Pacientes con EQZ. Cambios
Neurocognitivos

Tamayo
84
CASOS CLNICOS
85
Casos Clnicos
SINTOMAS
EDAD
33
27
16
19
42
24
22
28
GENERO
AUTISMO
+++
+
+++
+
+++
++
+
+++
+
+++
+++
+
+++
+
PARANOIDISM
O
+++
+++
+
+++
++
+
+++
+
+++
+
+++
+++
+
FALLAS
COGNITIVAS
+++
+
+++
+
+++
+
++
+
+++
+++
+++
+
+++
+
AOS DE
EVOL.
ENFERMEDAD
11 .
14 .
3 .
10
.
20 .
5 .
6 .
12 .
86
CASOS CLNICOS
A
3 .
7 .
2 .
2 .
20 .
4 .
4 .
5 .
Arrip.
Cloz.
Arrip.
Resp.
Arrip.
Olanz.
Arrip.
Haldo
l.
Cloz.
Arrip.
Olanz
.
Olanz.
Cloz.
Arrip.
Olanz.
Cloz.
Arrip.
Cloz.
Arrip.
Psicloga
Psicloga
Y
Psiquiatra
Psiclogo
Y
T. Famil.
Psicloga
Y
Psiquiatra
Psicloga
Y
T. Famil.
Psiquiatra
Psiquiatra
Y
T. Famil.
Psiquiatr
a
No
renda
en la
misma
activida
d
Beba
alcohol
todo el
da
Muy mal
rendimiento
escolar
Abandon
o de
estudios
Estudia
nte
Univers
itario,
Artista
Fracaso
Academico
desde los
16 a.
Estudiante
Universitari
o
Fracaso
Academico
desde los 9
a.
Estudiante
Secundario
Autism
o en su
casa
Cra
Imprenta Estudia E. Estudia E.
ACTIVIDA
aves
M.
S.
Sociedad Chilena
de Salud Mental
Artista
Estudiante
Universitari
Estudiante.
Fruti87
cultura
TTO.
AOS
TTO.
FARMACO
TERAPIA
PSICO
TERAPIA
ACTIVIDA
D
ANTERIOR
CONCLUSIONES
88
Efectividad del
Tratamiento y Pronstico
la Psicosis
de
La esquizofrenia
est probablemente influenciada
por una combinacin de eventos del neurodesarrollo

y neurodegenerativos.
El avance en el conocimiento de la neuroplasticidad

sugiere que el curso de la esquizofrenia puede ser
modificado a lo largo de la vida del paciente.
Un tratamiento antipsictico ptimo con los

antipsicticos de segunda generacin puede
influenciar favorablemente el pronstico. Este
hallazgo puede no ser cierto para los antipsicticos
de primera generacin.
La efectividad del tratamiento y el pronstico estn

inextricablemente entrelazados.
89
Conclusiones
Cada vez hay ms evidencia cientfica que la

esquizofrenia
es
una
enfermedad
del
neurodesarrollo de inicio precoz, en los primeros
estadios de la vida.
Estamos asistiendo a una aparicin de una nueva

semiologa para detectar el desarrollo de esta
enfermedad en las etapas precoces, en la que se
incluyen dficit neurocognitivo, que pueden ser
motivo de consulta en la segunda dcada de la
vida de estas personas y que pueden formar
parte de la fase prodrmica de la enfermedad.
90
Conclusiones
La esquizofrenia es una enfermedad que

aparece
generalmente
en
la
adolescencia y su curso habitualmente
es crnico y deteriorante.
Se caracteriza por la presencia de
sntomas positivos (delirio, alucinaciones,
catatona),
negativos
(abulia,
aplanamiento
afectivo,
retraimiento
social), afectivos y cognitivos.
Los prdromos suelen ser inespecficos,
los
antecedentes
familiares
de
esquizofrenia y la baja de rendimientos
son orientadores en el diagnstico.
91
Conclusiones
Los hijos y hermanos de pacientes

esquizofrnicos,
constituyen
una
poblacin de alto riesgo, de modo que
deben tener seguimiento psicolgico y
epidemiolgico suficiente.
Existe un retardo en el diagnstico
precoz de la enfermedad, que va en
promedio de 5 a 7 aos. Retardo, como
hemos visto, ensombrece el pronstico
porque no se instala un tratamiento
oportuno y eficaz, justamente en el
momento que ste es ms efectivo.
92
Conclusiones
Las dosis de psicofrmacos deben ser las mnimas efectivas y no

las mximas, como hace un poco tiempo se indicaba, existen
tratamientos farmacolgicos eficaces tanto con antipsicticos
clsicos, como atpicos, pero la indicacin de antipsicticos
clsicos se hace discutible teniendo en cuenta el empeoramiento
neurocognitivo que produce en los pacientes, a la luz de las
ltimas investigaciones revisadas en esta presentacin.
El tratamiento psicoteraputico es ineludible, especialmente en

los primeros brotes.
La psicoeducacin a los pacientes y a sus familias es de gran

importancia.
Las intervenciones familiares es una tcnica que no debe

descuidarse.
93
Conclusiones
El tratamiento debe iniciarse lo ms

precozmente posible, lo que mejora el
pronstico de la enfermedad.
Los antipsicticos de nueva generacin

son los medicamentos de eleccin.
Estos frmacos difieren en el perfil
teraputico
y
en
los
efectos
secundarios.
Deben acompaarse de medidas de

rehabilitacin y de reinsercin social.
94

03 Déficit Neurocognitivo

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Desviaciones del comportamiento y trastornos del

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Eventos del Desarrollo y

1988; Hollis, 1995; Bearden, 2000)

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Grafico: Porcentaje de movimientos inusuales en sujetos esquizofrnicos,

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1. Wood BT, et al. Biol Psychiatry 1990;27:341-352.

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4. Convit A, et al. Psychiatry Res 2001;107:61-73.

Prdida de Sustancia Gris en

La hiptesis del neurodesarrollo sostiene que los

Las anomalas ms identificadas han sido prdida

En esta diapostiva podemos ver el estudio

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Prdida de Sustancia Gris en

Para efectos de comparacin, se busc 12

Se aprecia la prdida promedio anual y se

Prdida de sustancia gris en

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RMC Muestra Prdida de

El ensanchamiento de los ventrculos

Vemos una RMC de dos gemelos, uno con