POTENCIAL

REPLICATIVO
ILIMITADO
Jennifer Gisselle Valle Morel
Kelly Elizabeth Nez Barahona
Paulo Cesar Triminio Bacil
Rafael Ernesto Mantilla Florentino
Roberto Andrs Lobo Acosta
Kelly Denisse Bonilla Alcerro
Alcides Eduardo Serrano Pacheco

20122002607
20122009381
20121008541
20122009375
20122007514
20122009374
20122007333

Potencial replicativo ilimitado: Telomerasa

La mayor parte de las clulas tienen capacidad de 60-70

duplicaciones.
Este fenmeno se ha atribuido a un acortamiento
progresivo de los telmeros en los extremos del
cromosoma
La maquinaria de reparacin reconoce el acortamiento y
detiene el ciclo celular mediada por p53 y RB
Si durante la crisis una clula consigue reactivar la
telomerasa, logra evitar la muerte cesando los ciclos
puente-fusin-rotura
Durante el periodo de inestabilidad genmica pueden
acumularse mutaciones que conduzcan a la malignidad

Fenmenos en el desarrollo del potencial replicativo ilimitado

Otro mecanismo

Alargamiento alternativo de telmeros

Angiogenia

Los tumores slidos no pueden crecer ms de

1-2 mm de dimetro a menos que estn
vascularizados
Se puede estimular la neoangiogenia, en la
cual brotan vasos nuevos de capilares
preexistentes y la vasculogenia, en la que se
reclutan clulas endoteliales de la medula sea
La vascularizacin de tumores es anormal,
pero los vasos son agujereados y tienen un
patrn de conexin catico

Efecto doble de la neovascularizacin sobre el crecimiento

tumoral:
1.

Perfusin que cubre las necesidades

de nutrientes y oxigeno

2.

Las clulas endoteliales neoformadas

que estimulan el crecimiento de las
clulas tumorales adyacentes mediante
la secrecin de factores de crecimiento

Interruptor angiognico

Al principio del desarrollo de un tumor

no desarrolla angiogenia, incluso
durante aos, hasta que el interruptor
angiognico finaliza este estado de
quiescencia vascular
Base molecular:
Produccin de factores antignicos
aumentada
Perdida de inhibidores angiognico

Inhibidores de angiogenia

Son 3 principales y potentes:

1. Angiostatina
2. Endostatina
3. Vasculostatina

Son producidos por por la rotura proteoltica

del plasmingeno, el colgeno y la
transtiretina, respectivamente.

Interruptor angiognico regulado por factores fisiolgicos

Hipoxia:

Estimula

HIF1

Transcripcin
de:

Expresin de
ligandos que
activan la va
de seal de
Notch

La prdida de p53 en
clulas tumorales no solo
elimina los puntos de control del ciclo celular, si no que
proporciona un entorno ms permisivo para la
angiogenia

VEFG y
Bfgf

Gradiente
angiognico
Generacin de
vasos
sanguneos
hacia el tumor

bFGF y VEGF se expresan en muchos tipos de clulas tumorales y pueden

detectarse concentraciones elevadas en el suero y la orina en pacientes con
cncer.

Invasin y Metstasis

Cascada metastasica
a) Invasin de la MEC
b)diseminacin vascular
,alojamiento de las clulas
tumorales y colonizacin

MEC implicada en
metstasis

Carcinoma primero debe romper

membrana basal subyacente.
Atravesar el tejido conjuntivo
intersticial.
Penetrar la membrana basal
vascular

Cambios en las interacciones

clula clula

Las interacciones clula- clula estn mediadas

por la familia de glucoproteinas transmembrana
de la cadherina
intracelularmente las E-cadherinas estn
conectadas con P catenina y con el citoesqueleto
de actina
La regulacin negativa de E-cadherina reduce la
capacidad de las clulas para adherirse entre si y
facilita su liberacin del tumor primario y su
avance hacia los tejidos circundantes.

Degradacin de la MEC

Familias de proteasas
1-Metaloproteinasas de la matriz (MMP)
-Remodelacin de componentes insolubles de la membrana
basal y la matriz intersticial
-Liberan factores de crecimiento secuestrados en la MEC.
2-Catepsina D
3-Activador de la plasminogeno urocinasa.

-Productos de la degradacin del colgeno y los

proteoglucanos
-MMP9 (Colgeno tipo IV Y VEGF)

Cancer de Mama, Colon y Estomago

Actividad colagenasa tipo IV
Inhibidores de la metaloproteinasa

Tumores
Benignos
Tumores
Malignos

Degradacio
n Tisular

Migracin ameboide
Es mucho ms rpida y las clula tumorales
parecen ser capaces de usar las fibras de
colgeno como vas de alta velocidad en sus
viajes
No alterados por inhibidores de MMP

Fijacin a nuevos componentes

de la MEC

Las clulas epiteliales normales tienen receptores,

como las integrinas, para la laminina y el colgeno de la
membrana basal, que estn polarizados en su superficie
basal; estos receptores ayudan a mantener las celulas
en un estado diferenciado de reposo.

Induccion de la apoptosis

La matriz se modifica de forma que promueven la

invasin y metstasis.
Por ejemplo, la degradacin de las protenas, el colgeno
IV y la laminina de la membrana basal por MMP2 o MMP9
generan nuevos sitios de unin a los receptores de las
clulas tumorales y estimula la migracin

Migracin de clulas tumorales

Las clulas tumorales se impulsan travs de las membranas basales degradadas y

las zonas de protelisis de la matriz.
Implica muchas familias de receptores y protenas de seal que finalmente vulneran
el citoesqueleto de actina.
Este movimiento parece estar potenciado y dirigido por:
-Citocinas derivadas de la clula tumoral como factores de
motilidad autocrinos.
-Productos de la degradacin de componentes de la
matriz (colgeno, laminina)
-Factores de crecimiento (IGF I y II)
-La degradacin proteoltica libera factores de crecimiento unidos a las molculas de la
matriz.
-factor de crecimiento- factor dispersante de los hepatocitos,

Clulas Tumorales

Clulas Estromales

Clulas inmunitarias innatas y adaptativas

fibroblastos.
Diversos estudios han demostrado que los
fibroblastos asociados al tumor muestran una
expresin alterada de los genes que codifican
las molculas de la MEC, proteasas, inhibidores
de la proteasa y varios factores de crecimiento.

Fase 2 Diseminacin
vascular

Una vez en
circulacin las
clulas
tumorales son
vulnerables a
destruccin
Tensin
mecnica
de corte

Inmunidad
innata y
adaptativa
anoikis

Plaquetas
Factores de coagulacion
Adhesin al endotelio seguida de egreso a travs de la membrana
basal, en estos procesos estn implicadas
-Molculas de adhesin (integrinas, receptores de laminina)
-Enzimas proteolticas
De particular inters es la molcula de adhesin CD44, que se
expresa en los linfocitos T normales y es utilizada por estas clulas
para migrar a localizaciones selectivas en el tejido linfoide.
Adhesin a hialuronato en las vnulas de endotelios altos

En la nueva localizacin, las clulas tumorales deben:

Proliferar
Desarrollar una irrigacin vascular
Evadir las defensas del anfitrin
La nueva localizacin anatmica del tumor primario y la
mayora de las metastasis aparecen en el primer lecho
capilar disponible para el tumor.
Mas no explica que
el carcinoma prostatico se disemina preferentemente al
hueso, los carcinomas broncogenos tienden a afectar
las suprarrenales y el cerebro, y los neuroblastomas se
diseminan al higado y los huesos.

Este tropismo orgnico puede estar relacionado con los

siguientes mecanismos
Molculas de adhesin cuyos ligandos se expresan
preferentemente en las clulas endoteliales del rgano
diana.
Las quimiocinas tienen un importante papel en la
determinacin de los tejidos diana de las metastasis.
(CXCR4 Y CCR7)
Factores de Crecimiento IGF I y II
El tejido diana puede constituir un ambiente no permisivo

Las celulas tumorales son bastante ineficaces para colonizar

organos distantes
Concepto de latencia, referido a la supervivencia prolongada de
micrometastasis sin progresion, esta bien descrito en el melanoma
y en el cncer de mama y de prstata.
las clulas tumorales secretan citocinas, factores de crecimiento y
moleculas de la MEC que actan sobre las clulas estromales
residentes, las cuales, a su vez, hacen la localizacin metastasica
habitable para la celula cancerosa.
Cncer de mama (Osteolitico)
(PTHRP)
osteoblastos (RANKL
osteoclastos
factores de crecimiento IGF y TGF-p

Gentica molecular del desarrollo

de las metstasis
Porque solo
metastatizan algunos
tumores?
Cuales son los
cambios genticos
que permiten las
metstasis?

Evolucin clonal

Firma de la metastasis

Variacin gentica de base y la variacin

resultante en la expresin gnica

Clula madre tumoral

Oncogen de metastasis: favorece el desarrollo de

metastasis sin efecto sobre el tumor primario
mirlOb
SNAIL y TWIST (Promueven TEM)
Cadherina
+ Vimentina, Actina del Musc. Liso
Fenotipo Promigratorio
supresore metastasico: se define como un gen cuya
perdida promueve el desarrollo de metstasis sin un
efecto sobre el tumor primario
mir335 y mirl26

AGENTES AMBIENTALES
Inestabilidad genmica
MUTAGNICOS
Seres
humanos

Agentes
ambientales
mutagnicos

Cnceres
relativamente
raros

INESTABILIDAD GENOMICA:
FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Estado de acontecimientos
deriva:
Capacidad
reparar el dao
del ADN

Otros
mecanismos

Muerte de las
clulas con dao
irreparable
Senescencia
inducida por
oncogenes

Vigilancia
inmunitaria

INESTABILIDAD
Inestabilidad GENOMICA:
genmica
FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Importancia de la
reparacin del ADN
Integridad del
genoma

Importancia
Trastornos
hereditarios

Genes que
codifican
protenas
Reparaci
n del ADN

INESTABILIDAD
Inestabilidad GENOMICA:
genmica
FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Defectos
hereditarios
Protenas de
reparacin

Riesgo
cncer

INESTABILIDAD
Inestabilidad GENOMICA:
genmica
FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Cncer humanos
espordicos
Defectos
en las
protenas
de
reparacin

Mecanis
mos de
reparaci
n

Propios
genes
Reparacin
DNA

No son
oncgenos
Anomalas

Mutaciones

Inestabilidad
genmica

Se pierden
ambas copias

Gen
reparacin
DNA

Haploinsuficiente

INESTABILIDAD
Inestabilidad GENOMICA:
genmica
FACILITADOR DE LA MALIGNIDAD
Cnceres
Errores
de
empareja
miento

Recombina
cin

Escisin
nucletidos

Sx de Cncer Coln No Polipsico

Hereditario
(Sx CCNPH)

Caracterizados
por:
Carcinomas
familiares

Ciego y
colon
proximal

Errores de
emparejamien
to del DNA

Microsatlites

Errores de
emparejamie
nto del DNA
GT

AT

Protooncoge
nes y genes
supresores
tumorales

Microsatlites

Gene
s
BAX
MSH
1
MSH
2

Receptor
es II
De TGF-

Clulas
epitelial
es del
colon

Cncer

Xerodermia pigmentosa
Trastorno
hereditario en la
reparacin de
ADN
Causa unin
cruzada con
residuos de
pirimidina

Alteraciones metablicas: Efecto de Warburg

Gluclisis Anaerobia

EFECTO WARBURG

EFECTO
WARBURG
Expresin de
enzimas de glucolisis.
Expresin de
genes implicados en
fosforilacion oxidativa
1-Microambiente
tumoral Hipoxico
Activacin
de HIF1a

Vasos mal
formados

Demanda de
oxigeno

EFECTO
WARBURG
Divisin
celular

Piruvato

Los carbonos del

piruvato e
intermediarios de la
glucolisis derivan en
vas anablicas para
sintetizar estructuras
de la clula.

EFECTO
WARBURG
Factores de crecimiento
estimulan la
captacin de glucosa por las
vas:
PI3K
AKT
mTOR

LK
B1

AMPK
Sindrome de
Peutz
Jeghers

mTOR

Efecto
Warburg

Autofagia: Estado en el cual las clulas

detienen su crecimiento y desmontan su
organelos, protenas y membranas como
fuente de carbono para producir energa.
PTEN

Promueve
autofagia

mutado
Regula
negativame
nte a
PI3K/AKT.

Cel.
Tumoral
sin
autofagia

4.10 Microambiente estromal y carcinogenia

Los tumores comprenden una compleja mezcla de
clulas de numerosas estirpes
La MEC tambin almacena factores de crecimiento de
formas inactivas, que son liberadas por proteasas
activas de la matriz.
Factores como; PDGF, TGF- y bFGF influyen en el
crecimiento de las celulas tumorales de forma paracrina
Las celulas tumorales deben apropiarse de estas y otras
interacciones y usarlas para promover su crecimiento e
invasion

Microambiente estromal y carcinogenia

Varios mecanismos como expresin de citosinas de
supervivencia y la proliferacin por las clulas
inmunitarias promueven el desarrollo de cncer y la
supervivencia y progresin de clulas tumorales
Los macrfagos secretan EGF, dando lugar a una
migracin quimiotctica de clulas tumorales a la
vascularizacin, promoviendo la metstasis
El estroma puede conducir cambios geneticos que
promueven carcinogenia

Microambiente estromal y carcinogenia

Los resultados de experimentos en los que
se cambiaba la firmeza de la matriz sola
cambian la agresividad de una lnea
celular cancerosa
Los fibroblastos de la matriz dan lugar a la
respuesta desmoplsica a los tumores

Desregulacin del Cncer: Genes Asociados

Cambios Cromosmicos

En la mayora de leucemias y linfomas, en muchos

sarcomas y carcinomas se han identificado anomalas
cromosmicas especficas.

Se ha sugerido que la aneuploida y la inestabilidad

cromosmica pueden ser los fenmenos iniciadores del
crecimiento tumoral.

El estudio de los cambios cromosmicos en las clulas

tumorales es importante por dos causas:

A) El clonado molecular de genes en la vecindad de puntos de

rotura o deleciones cromosmicas ha sido extremadamente
til en la identificacin de oncogenes y genes supresores
tumorales.
B) Ciertas anomalas del cariotipo son lo suficientemente
especficas para tener valor diagnstico.

Dos tipos de redistribuciones cromosmicas pueden activar

protooncogenes: translocaciones e inversiones.

Las translocaciones pueden activar los protooncogenes de

dos formas:

a) En los tumores linfoides, translocaciones especficas dan

lugar a sobreexpresin de protooncogenes mediante
intercambio de sus elementos reguladores con los de otro
gen.
b) En muchos tumores hematopoyticos, sarcomas y ciertos
carcinomas, las translocaciones permiten que secuencias no
relacionadas normalmente de dos cromosomas diferentes
se recombinen y formen genes de fusin hbridos que
codifican protenas quimricas que promueve de forma
diversa el crecimiento y la supervivencia o que refuerzan la
autorrenovacipon y la diferenciacin en bloque.

Linfoma de Burkitt es causado por translocacin de un

protooncogen.

En su locus normal, MYC est controlado estrechamente y

se expresa ms en las clulas en divisin activa.

En el linfoma de Burkitt, la forma ms frecuente de

translocacin da lugar al movimiento del segmento que
contiene MYC del cromosoma 8 hasta el cromosoma
14q32, colocndolo cercano al gen IGH.

En la mayora de los casos, la translocacin causa

mutacin o prdida de las secuencias reguladoras del gen
MYC, reemplazndolas por las regiones de control del
locus IGH, que se expresan de forma elevada en los
precursores de clulas B.

Existen otros tipos de oncogenes translocados a los loci de

receptores antignicos en los tumores linfoides.

En el linfoma de clulas del manto el gen de la ciclina D1

(CCND1) del cromosoma 11q13 est sobreexpresado por
yuxtaposicin al locus IGH en 14q32.

En los linfomas foliculares, una translocacin t(14;18)

(q32;q21), la translocacin ms frecuente en los tumores
malignos linfoides, causa activacin del gen BC12.

Todos estos tumores en los que est implicado el gen de

inmunoglobulina son de origen celular B.

El cromosoma Filadelfia, caracterstico de la LMC y un

subgrupo de leucemias linfoblsticas agudas, proporciona el
ejemplo prototpico de un oncogen formado por la fusin de
dos genes diferentes.

Los factores de transcripcin a menudo son los socios en

las fusiones gnicas que ocurren en las clulas cancerosas.

Al menos uno de los genes afectados a menudo codifica un

factor de transcripcin que se requiere para el desarrollo y
la diferenciacin de las clulas normales de la misma
estirpe que el tumor.

Las protenas de fusin resultantes de translocaciones ms

a menudo inhiben, aunque ocasionalmente incrementan, la
funcin transcripcional.

Amplificacin Gnica

La activacin de protooncogenes asociados con la

sobreexpresin de sus productos puede derivar de
reduplicacin y amplificacin de sus secuencias de ADN.

Esta amplificacin puede producir varios cientos de copias del

protooncogn en la clula tumoral.

En algunos casos, los genes amplificados producen cambios

cromosmicos que pueden identificarse microscpicamente.
Se observan dos patrones mutuamente excluyentes: mltiples
estructuras cntricas pequeas, llamadas diminutos dobles y
regiones de tincin homognea.

Los casos ms interesantes de amplificacin afectan a N-MYC

en el neuroblastoma y a ERBB2 en los cnceres de mama.

Cambios Epigenticos

La epigentica se refiere a los cambios reversibles,

hereditarios en la expresin gnica, que se producen sin
mutacin.
Estos cambios implican modificaciones postraduccin de las
histonas y metilacin del ADN, que afectan ambos a la
expresin gnica.
las clulas cancerosas se caracterizan por una
hipometilacin global del ADN y por hipermetilacin
localizada de promotores selectivos.
Durante los ltimos aos se ha hecho evidente que los
genes supresores tumorales en ocasiones estn silenciados
por hipermetilacin de secuencias promotoras ms que por
mutacin.

Un ejemplo es CDKN2A, un locus complejo que

codifica dos supresores tumorales, p14/ARF y
p16/INK4a, de dos marcos de lectura diferentes;
p14/ARF est silenciado epigenticamente en los
cnceres de colon y gstricos, mientras que
p16/INK4a est silenciado en una amplia variedad
de cnceres.

ARNmi y Cncer

Los ARNmi median el reconocimiento especfico de

secuencia de los ARNm y, a travs de la accin del
complejo silenciador inducido por ARN, median el
silenciamiento gnico postranscripcional.

Se ha demostrado que los ARNmi sufren cambios en la

expresin en las clulas cancerosas, y se han identificado
frecuentes amplificaciones y deleciones de los loci ARNmi
en muchos cnceres.

Los ARNmi pueden participar en la transformacin

neoplsica incrementando la expresin de oncogenes o
bien reduciendo la expresin de genes supresores
tumorales.

Base Molecular de la Carcinogenia en

Mltiples Pasos

El anlisis de la secuencia amplia del genoma recientemente

finalizado en los cnceres de colon y mama, ha revelado que
los tumores individuales acumulan una media de 90 genes
mutantes.

Ningn oncogn aislado puede transformar completamente

las clulas no inmortalizadas in vitro, sino que las clulas
generalmente pueden transformarse por combinaciones de
oncogenes.

La evolucin ha instalado una diversidad de mecanismos

supresores tumorales intrnsecos, como la apoptosis y la
senescencia, que frustran las acciones de las mutaciones
promotoras del crecimiento.

La aparicin de tumores malignos requiere de la prdida

mutacional de muchos genes, incluyendo aquellos que
regulan la apoptosis y senescencia.

Agentes de accin directa

No requieren la conversin metablica para ser
carcingenos
Sustancias alquilantes: frmacos quimioterpicos
para el cncer

Agentes de accin indirecta

Sustancias
qumicas
que
requieren conversin metablica
a un carcingeno final antes de
ser activos.
Ejemplo:
Hidrocarburos policclicos: combustibles
fsiles
Benzopireno: al fumar cigarrillos
Hidrocarburos policclicos: al asar de
carnes
Aminas aromticas y colorantes azoicos

Agentes de accin indirecta

La potencia cancergena esta determinada por:
la reactividad inherente de su derivado electroflico
equilibrio entre la activacin metablica
reacciones de inactivacin
Metabolismo de los hidrocarburos aromticos
policclicos:
Por el gen P-450, CYP1A1
En aprox. el 10% de la poblacin blanca
aumenta el riesgo de cncer de pulmn en
fumadores.
Los fumadores leves con el genotipo
CYP1A1 susceptible tienen un riesgo siete
veces mayor

Agentes de accin indirecta

Dianas moleculares de los carcingenos

qumicos
Los oncogenes y supresores
mutados son RAS y p53.
-

Aflatoxina B1

Transversion
G:C-T:A
Codn 249
Mutacin 249 (ser) P53

Iniciacin y promocin de la carcinogenia

qumica
Iniciacin

Promocin

Clulas carcingenas deben sufrir

al menos un ciclo de proliferacin
para que el cambio en el ADN sea
fijo
En el hgado,
sustancias qumicas se activan

No causan mutacin pero

estimulan la divisin de las clulas
mutadas
steres de forbol, hormonas y
frmacos
Proliferacin y expansin

hasta electrfilos reactivos, pero la mayora

no producen cnceres al menos que las
clulas hepticas proliferen

clonal de clulas mutadas

Clon iniciado sufre
mutaciones adicionales
Tumor maligno

ARTICULO

La mano derecha en el desarrollo del cncer

EL EFECTO
WARBURG

Qu es el efecto
Warburg?

Hace referencia al hecho de que la

mayor parte de las clulas cancerosas
producen energa principalmente en el
citosol, por un proceso de gliclisis
anaerbica, es decir, altas tasas
de gliclisis seguidas por un proceso
de fermentacin lctica.

Metabolismo energtico de las

clulas normales

1.
2.

1.
2.

En condiciones normales la clula produce el ATP que

requiere para cubrir sus necesidades mediante dos
mecanismos catablicos acoplados.
la gluclisis,
el ciclo de los cidos tricarboxlicos
El piruvato sufre cambios dentro de las mitocondrias
mediante dos reacciones de condensacin:
por la coenzima A (CoA)
por el oxalacetato.
La oxidacin completa del piruvato continua mediante
el ciclo de los cidos tricarboxlicos la cadena
respiratoria y la fosforilacin oxidativa.

Metabolismo energtico de las

clulas cancerosas

1.
2.
3.

A nivel celular los tumores presentan ventajas de

supervivencia debido a la secrecin de lactato.
Adicionalmente, la expresin del factor de crecimiento
endotelial vascular y de su receptor (VEGF Y VEGFR)
responde a diferentes estmulos para generar nuevos
vasos sanguneos a partir de los preexistentes:
Entre estos estmulos se encuentran:
el aumento en la expresin del factor inducible de
hipoxia (HIF- 1)
activacin de oncogenes como RAS, MYC, AKT
la mutacin de genes supresores de tumores como
p53.

Cuando la disponibilidad de oxgeno es

limitada y el metabolismo oxidativo disminuye
el piruvato se reduce hasta lactato.
Si la cadena respiratoria no trabaja
adecuadamente (como en una clula tumoral)
la oxidacin del NADH+H+ no ocurre por
dicha va.
Es por esto que el paso de piruvato a lactato
es un punto crtico en el metabolismo de las
clulas cancerosas.

Se han observado, en clulas

tumorales, cambios en la expresin de
las isoformas de la enzima lactatodeshidrogenasa.
Como consecuencia hay alteraciones en
la fisiologa mitocondrial.

La gluclisis induce a una acidificacin del

microambiente.
El ambiente cido promueve la muerte de las clulas
normales debido a la falta de mecanismos que se
adapten a la acidez extracelular (como las mutaciones
en p53 o dems protenas de la va apopttica).
Lo anterior selecciona a aquellas clulas que resisten
a un ambiente cido en la rpida divisin del tumor,
impidiendo a su vez una respuesta inmunitaria contra
ste, y de sta manera facilitando los mecanismos de
seleccin para el crecimiento agresivo del tejido
tumoral.

Aporte energtico y anablico

de la funcin mitocondrial

Las mitocondrias estn implicadas en diversas actividades

metablicas:
el ciclo de Krebs,
la cadena respiratoria
fosforilacin oxidativa
regulacin de la apoptosis

Estos orgnulos poseen su propio material gentico.

Las mutaciones que afectan al ADN mitocondrial pueden

alterar las funciones de las enzimas del ciclo de Krebs o a los
componentes de los complejos de la cadena respiratoria,
contribuyendo a la orientacin del metabolismo oxidativo hacia
la gluclisis.

Contribucin de HIF-1 al
desarrollo del fenotipo Warburg

La hipoxia es un estmulo fisiolgico de gluclisis

anaerbica producido a travs de la estabilizacin del
factor de induccin de hipoxia 1 (HIF-1).

La activacin de HIF-1 incrementa la transcripcin de

muchos genes como los involucrados en el metabolismo
de la glucosa y el transporte de sta (GLUT-1 y GLUT-3).

El HIF-1 es un factor de transcripcin de naturaleza

protenica y de constitucin heterodimrica, consiste de:
subunidad alfa sensible al oxgeno (HIF-a)
subunidad constitutiva beta (HIF-b) que facilita su adaptacin a la

carencia de oxgeno.

La sntesis del HIF-1a se lleva a cabo mediante un

proceso no dependiente de oxgeno; sin embargo
su degradacin s es dependiente de su presencia .
La regulacin de la protena HIF-1a opera va la
accin de las prolil-hidroxilasas, las cuales
requieren O2 y al a-cetoglutarato como sustrato,
por lo que la disminucin del ciclo de los cidos
aumenta la estabilidad de HIF-1.
En distintos niveles de la progresin maligna las
clulas tumorales presentan un interruptor entre la
gluclisis y la fosforilacin oxidativa.

Papel de la protena p53 mutada en

el desarrollo del fenotipo Warburg

Este gen est implicado en el control del ciclo

celular.
Ante la presencia de daos en el ADN, p53 bloquea
el proceso de divisin hasta que la maquinaria de
reparacin sea capaz de corregir los daos y la
clula pueda replicarse sin errores. Adems esta
involucrada en la apoptosis.
Las mutaciones del gen p53 pueden liderar en
consecuencia la prdida o cambio en la actividad de
la protena y por consiguiente generar la induccin
de la proliferacin celular y la transformacin celular
maligna.

Se ha observado en las clulas tumorales que

la inactivacin de p53 contribuye al desarrollo
del fenotipo Warburg debido a su papel en la
estimulacin de la respiracin mitocondrial
directamente inducida mediante la inactivacin
del gen SCO2, encargado de la sntesis de
citocromo c oxidasa.
SCO2 es crtico en la regulacin del complejo
citocromo c oxidasa (COX), el mayor sitio de
utilizacin de oxgeno en la fosforilacin
oxidativa.