OBAT OBAT

ANTI PARKINSON
Dr.A.Basori,MS

PARKINSONISM
Gangguan neurologi yang menyebabkan disfungsi basal
ganglia dan struktur terkait
Symptoms :
- Resting tremor
- Muscular Rigidity
- Akinesia, Bradykinesia, Abnormalities of posture and
gait
- Instabilitas posture mudah jatuh, kehilangan
keseimbangan
- Disfungsi autonomic constipation, drooling,
dysphagia, blurred vision, hypotension, impotence
- Cognitive/affective depression, dementia, night time
awakenings, hallucinations
- Lain lain : immobility, underactivity, facial immobility,
reduced blinking, difficulty in visual focusing,
micrographia, difficulty arising from a chair &

Parkinson Disease (PD)

Penyakit degenerative dari basal ganglia yang

ditandai a.l,tremor at rest, muscle rigidity ,
hypokinesia, coreoathetosis,dementia. Akhirnya
menjadi neurodegenerasi secara umum
Ethiology :

Idiopahic-70% (mutasi a-synuclein dan parkin)

Viral encephalitis, stroke, cerebral arteriosclerosis,
carbon monoxide poisoning & chronic
manganese intoxication,pesticides, herbicides,
Industrial chemicals (mengandung senyawa
yang menghambat complex I di mitochondria),
head trauma,excitotoxicity, oxidative stress dan
apoptosis.
Drugs addicts pengguna heroin (terkontaminasi
oleh MPTP).
MPTP kerusakan neuron dopaminergic di
nigrostriatal parkinson syndrome (irreversible)

FRONTAL SECTION OF BRAIN

Sherwood, 2001 p 145

Gambaran patologi umum :

1. Kematian / degenerasi sel-2 penghasil dopamine di Nigrostriatum menurunnya
kadar Dopamine
overaktivasi dari indirect pathway
2. Menurunnya sistem dopaminergic peningkatan efek eksitatori dari neuron
cholinergic pada neuron striatal GABA-ergic.
Neuron Dopaminergic pasca sinaps pada neuron
GABA-ergic adalah D2
Parkinson = keseimbangan dopaminergic dan cholinergic
3. Adanya Lewy bodies inklusi eosinophilic sangat kecil didalam neurons dari SNc
Akibat :
- Degenerasi dari nigrostriatal pathway
- Menurunnya eksitasi thalamic dari motor cortex

DRUG INDUCED PARKINSONISM

Iatrogenic- induced by antipsychotic drugs.
Butyrophenone dan Phenothiazine
antagonist reseptor D2
Reserpine dosis tinggi deplesi Dopamine
MPTP Parkinson disease

Normal subjects

ACh

Parkinsons disease
ACh

Dopamine

Dopamine

Jalur Dopaminergic Di SSP

Mesolimbic : VTA (mid brain) limbic system (n.
accumbens,amygdala,hippocampus) : emotion, rewards, mood.
Aktifitas DA meningkat positive symptom
Mesocortical: VTA prefrontal cortex : motivation,planning,attention,social
behaviour.
Aktifitas DA turun negative symptom
Nigrostriatal : s.nigra (mid brain) corpus striatum (extrapyramidal
tract):pengendalian motorik.
Aktifitas DA turun Extra Pyramidal Syndrome
Tuberoinfundibular : Hypothalamus Hypophyse
Aktifitas DA menghambat sekresi Prolactin
Area prostrema : Chemotrigger Zone (CTZ)
Aktifitas DA naik Emesis

MonoamineOxidase(MAO)

MAO-A

MAO-B

Selectively Inhibited by

Clorgyline
Moclobemide (RIMA)

Selegilene

Substrates

Serotonin (5-HT)
Epinephrine

Phenylethylamine
Benzylamine
Methylhistamine

Non-Selective
Tyramine
Octopamine
Dopamine (DA)
Norepinephrine (NE)
Tryptamine

Extrapyramidal tract
Corpus striatum

ACh

Pathway
via
thalamus
Cortex

GABA

Dopamine

Spinal
cord

Substantia nigra
Output
menuju

Parkinsons Disease
Corpus striatum

ACh

Pathway
via
thalamus

Cort

GABA

Dopamine

Spi
co

Substantia nigra
Parkinsons
disease

PENGOBATAN PARKINSON
Meningkatkan aktifitas Dopaminergic
meningkatkan sintesa dan pelepasan
Dopamine
menghambat metabolisme Dopamine
aktifasi reseptor Dopamine
Mengurangi aktifitas Cholinergic
mengeblok reseptor Muscarinic cholinergic
Surgery (Posterior Pallidectomy) ?
Transplantation ?

Pengobatan
ACh

Dopamine

Levodopa
Amantidine
Bromocriptine
Deprenyl

Pengobatan
Trihexyphenidyl (Artane)
Diphenhydramine (Benadryl)
Benztropine (Cogentin)
Procyclidine (Kemadrin)
Ethopropazine (Parsidol)

Anticholinergic drugs
ACh

Dopamine

DOPAMINE
NT utama yg mengatur pergerakan subconscious
dari skeletal muscles
Terutama banyak didaerah terminal pathway dari
neuronal cell bodies di SNc menuju striatum
Pada umumnya menghambat fungsi striatal
neurons & striatal outputs
Bila produksi dopamine menurun terjadi
gangguan movement, balance dan gait

Serotonin-Dopamine Interactions
Dopamine (DA)

Prefrontal Cortex
D2

Serotonin (5-HT

5-HT2

Striatum

Motor Outputs

GABA/ACh
D-2

Limbic
System

5-HT2

D2

Ventral Tegmental Area

(A10)

5-HT2

Substantia Nigra
(A9)

5-HT2
Median
Raphe

Blockade D2 receptors
oleh Typical AP
menyebabkan EPS

Dorsal
Raphe

5-HT2A antagonists
mencegah dopamine
dari blokade dan
mencegah EPS

Obat obat Anti Parkinson

L-DOPA (Levodopa) + Carbidopa (Sinemet)

L-Dopa + Benserazide (Madopar)

DA (D2) Receptor Agonists

Bromocriptine mesylate,Lysuride, Pergolide, Apomorphine

Cholinergic Antagonists
Benztropine, Benzhexol,Biperidene, Orphenadrine,
Trihexyphenidyl, Procyclidin

Amantadine

Selegilline (= Deprenyl)

COMT Inhibitors (Tolcapone)

Levodopa
Farmakodinamik
Merupakan suatu pro-drug
Mengalami transport menuju otak
oleh Dopa decarboxylase diubah menjadi
Dopamine
Pemakaian dikombinasi dgn Carbidopa
(inhibitor dopa decarboxylase perifer)
Pemakaian sendiri dosis besar efek samping
Farmakokinetik
Absorpsi p.o sangat baik
Pemberian dengan makanan protein tinggi
kompetisi dengan AA pada transport menuju otak
(melalui BBB)

Levodopa

Efek Farmakologi
Menghilangkan simtom parkinson (mis, bradycardia)
Efeknya berfluktuasi
Efeknya menurun seiring dengan waktu
Efek Samping
Bersifat dose dependent

Efek samping : anorexia, emesis, postural hypotension,

tachycardia, asystole, arrhytmia (jarang), Dyskinesia,
halusinasi, gelisah, kebingungan, cemas, delusi, depresi
Interaksi Obat
Levodopa + MAO inhibitor non selective dopamine
perifer meningkat hypertensive crisis
Levodopa + Pyridoxine meningkatkan kerusakan

levodopa diperifer efikasi menurun

Levodopa + Antipsikosos efikasi menurun

On Off Phenomenon
Perubahan yang sangat cepat dari respon klinik
T sangat pendek kdr plasma cepaat menurun
imobilitas mendadak, tremor, dan kramp

Carbidopa
Suatu Dopamine decarboxylase inhibitor
Tidak menembus BBB
Kombinasi dgn Levodopa meningkatkan kdr
dopamine di otak
Pemakaian Carbidopa menurunkan dosis Levodopa
4x
Efikasi pengobatan menurun seiring dgn progesifitas
penyakit

Bromocriptine

Farmakodinamik
Merupakan alkaloid ergot
Merupakan agonist terhadap reseptor D-2
Efek Samping / Toksik
GIT : anorexia, nauseaa, vomiting
Kardiovaskuler : postural hypotennsion, cardiac arrhytmia,
Dyskinesia
Perilaku : bingung, halusinasi, delusi, delirium
Efek lainnya : pulmonary infiltrate, erythrolmelalgia
Kontraindikasi : penderita psikosis
Guna Klinik :
+ Levodopa menurunkan efek toksik dari Levodopa
+ Levodopa meningkatkan efektifitas Levodopa
Digunakan pada penderita yang tdk mentolerir levodopa
Digunakan pada penderita yang refrakter thd Levodopa
Obat pilihan pada hyperprolactinemia

Pergolide (Permax)
Mirip dengan Bromocriptine.
Direct-acting ( agonist reseptor D-1 dan D-2)
Digunakan kombinasi dengan levodopa.
Efek samping mirip dengan levodopa dan bromocriptine
(kebingungan, halusinasi, orthostatic hypotension,
infeksi saluraan saluran kencing)

Ropinirole (Requip)
Merupakan D2 receptor agonist.
Efek samping :
Light headedness, fainting yang disertai bradycardia,
( 12% pada penderita PD awal dan 3% fase lanjut)
nausea, drowsiness, dystonias, hallucinations.
Ciprofloxacin menghambat ekskresi ropinirole
meningkatkan kadar dalam darah

Pramipexole (Mirapex)
Direct-acting DA receptor agonist
Terutama sangat selektif thd D3/D4 DA receptors.
Mempunyai efek neuroprotective.
Diberikan bersama dengabn Sinemet.
Orthostatic hypotension, nausea, drowsiness
Apomorphine
Dicoba secara subcutaneous dalam kombinasi
dengan pemberian oral levodopa untuk mencegah
fluktuasi response dari Levodopa
Pemberian domperidone mencegah efek emetic.

Amantadine

Farmakodinamik
Meningkatkan sintesa Dopamine
Meningaktakn pelepasan Dopamine
Menghambat re-uptake Dopamine
Efek Farmakologi
Menghilangkan simtom bradykinesia, rigidity, tremor
Efektif hanya beberapa minggu
Efektifitas meningkat bila dikombinasi dgn Levodopa
Mempunyai efek anti viral (untuk pengobatann influenza)
Toksisitas :
Efek perilaku: gelisah, agitasi, insomnia, bingung,
halusinasi, acute toxic psychosis
reaksi dermatologi : skin rash
Efek lainnya : gangguan GIT, retensi urin, postural
hypotension, edema perifer ( biasamya hilang jika diberi
diuretik

Selegilene (Deprenyl)

1.

Hanya menghambat MAO-B ( tidak menyebabkan cheese effect /hypertensive crisis

bila mengkonsumsi makanan yang mengandung tyramine)

2.

Inhibisi MAO akan melindungi DA di striatum

3.

Menghambat pembentukan H2O2 (hasil monoamine catabolism) may mencegah

lipid peroxidation dan neurotoxicity

4.

Meningkatkan activitas dari superoxide dismutase (SOD) catalase

5.

Mengalami metabolisme menjadi amphetamine dan methamphetamine insomnia,

halllucination

6.

Inhibitor lemah dari catecholamine re-uptake

7.

Meningkatkan konsentrasi phenylethylamine (PEA) (stimulant)

8.

Digunakan kombinasi dengan Levodopa

9.

Memperlambat progesifitas dari PD

Anticholinergic Drugs
Merupakan Central muscarinic receptor antagonists
Mengurangi cholinergic output dari striatum
Mensetimbangkan sistem keseimbangan dopaminergic
& cholinergic di striatum.
Beberapa (benztropine, trihexyphenidyl) mempunyai
efek menghambat presynaptic dopamine reuptake
meningkatkan dopaminergic transmission
Dipakai sebagai pengobatan tunggat atau kombinasi
dengan levodopa atau amantadine.
Menghilangkan tremor, rigidity dan bradykinesia
Kurang efektif jika dibandingkan thd levodopa.
Penggunaan dibatasi oleh efek samping
Penggunaan jangka panjang kurang efektif.
Efektif mencegah gangguan extrapyramidal
symptoms akibat obat obat antipsychotic .

Efek Samping / Toksik

a. Peripheral anticholinergic: dry mouth, mydriasis,
cycloplegia, tachycardia, constipation, urinary retention
b. Central anticholinergic: gangguan memory, insomnia,
restlessness, delirium, paranoid reaction, hallucinations
c. Beberapa mempunyai efek efek antihistaminic
(mis, diphenhydramine) drowsiness dan dizziness.
Specific Anticholinergic Agents
Trihexyphenidyl (Artane)
Benztropine (Cogentin)
Biperiden (Akineton)
Procyclidine (Kemadrin)
Diphenhydramine (Benadryl Ethopropazine (Parsidol)

Tolcapone (Tasmar) - COMT Inhibitor:

Menghambat catechol-O-methyl transferase
(COMT).
Enzyme COMT juga memecah L-DOPA
Inhibisi COMT akan meningkatkan kadar L-Dopa
dan keberadaannya di sirkulasi otak
meningkatkan efektifitas L-Dopa
memperpanjang "on" period dan memperpendek
"off" time.
Efek samping Umum :
nausea, drowsiness, insomnia, dizziness, confusion,
urine discoloration, dyskinesia
Hati hati: Tolcapone dapat mempengaruhi liver enzymes
fungsi liver harus di skrining dahulu
Drug Interactions:
hati hati kombnasi dgn obat obat yang metabolisme
utamanya di liver (mis, warfarin).

Tolcapone Contd,
Talcapone also reduces the amount of Sinemet required to
reduce tremors.
.

Selegiline Contd
The usual recommended dose of 5 mg twice a day has minimal
adverse effects.

DRUG LIST
Levodopa (L-Dopa)
carbidopa
levodopa/carbidopa (Sinemet)
Amantadine (Symmetryl)
Anticholinergic Agents:
trihexyphenidyl (Artane)
diphenhydramine (Benadryl)
biperiden (Akineton)
benztropine (Cogentin)
procyclidine (Kemadrin)
ethopropazine (Parsidol)
COMT Inhibitor:
Tolcapone (Tasmar)

Dopamine Agonists:
apomorphine
bromocriptine (Parlodel)
pergolide (Permax)
ropinirole (Requip)
pramipexole (Mirapex)
MAO-B Inhibitors:
selegiline (Eldepryl)
Others:
haloperidol (Haldol)
pimozide
clonidine
MPTP
MPP+