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Estudo de novos biomarcadores em

cncer de prstata e instalao do banco


catarinense de tumores e tecidos
Coordenadora: Ariane Zamoner Pacheco de Souza
Equipe: FLVIO LOBO HELDWEIN; ANTNIO ATALIBIO HARTMANN;

Cncer de prstata
A sade do homem idoso aparece como uma das mais relevantes reas
de ateno no SUS. O tumor prosttico o tumor mais comum em
homens com mais de 50 anos de idade.
Os refinamentos em mbito nacional resultaram em aumento da
expectativa de vida e, consequentemente, no envelhecimento da
populao atendida pelo SUS. Espera-se, portanto, para as prximas
dcadas um maior nmero de pacientes diagnosticados com a doena.
O desenvolvimento de tcnicas
precoce dessa neoplasia podem
prognstico da doena.

que
ser

permitam o diagnstico
extremamente teis no

Fatores supostamente associados ao desenvolvimento


da neoplasia prosttica
Fator gentico (histria familiar).
Fator hormonal: regresso do tumor com a supresso dos
hormnios masculinos.
Dieta: dietas hiperlipdicas predispem ao desenvolvimento
tumoral (dados epidemiolgicos).
Fatores ambientais e/ou regionais: fumaa de automveis,
cigarro, fertilizantes e outros produtos qumicos.

Taxa de incidncia anual de neoplasias malignas por 100.000


habitantes, por localizao, segundo Regio
Sexo masculino - Brasil - 2006 e 2007
Regio e
UF

Pulmo,
traquia e
brnquios

Esfago

Estmago Clon, juno


retossigmid
e, reto e nus

Prstata

Lbio e
Melanoma
cavidade oral maligno da
pele

Outras
neoplasias
malignas da
pele

Brasil
Regio
Norte
Regio
Nordeste
Regio
Sudeste
Regio
Sul
Regio
CentroOeste

19,41

8,64

16,30

12,36

51,41

10,91

2,92

60,74

7,99

1,82

10,71

2,96

22,04

3,12

0,56

29,66

8,07

3,47

9,07

4,07

34,53

5,48

0,78

43,61

23,59

10,68

20,29

16,89

63,26

15,33

3,71

69,57

36,96

17,38

22,97

21,52

68,13

14,53

6,60

89,01

15,55

6,41

13,29

9,60

46,00

7,27

1,77

52,37

Fonte: Ministrio da Sade/Instituto Nacional do Cncer Inca


Fonte: http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/idb2009/d05_08ufm.htm

Taxa de incidncia anual de neoplasias malignas por 100.000 habitantes,


por localizao, segundo Regio e UF
Sexo masculino - Brasil - 2008 e 2009
Regio e UF

Pulmo,
traquia e
brnquios

Esfago

Estmago

Clon, juno
retossigmide
, reto e nus

Prstata

Lbio e
cavidade oral

Melanoma
maligno da
pele

Outras
neoplasias
malignas da
pele

Brasil

18,86

8,35

14,92

13,23

52,43

11,00

3,09

59,16

Regio Norte

8,04

1,88

9,92

3,11

22,09

3,23

0,68

27,40

Regio
Nordeste

8,55

3,62

9,18

4,40

37,97

5,93

0,86

46,78

22,45

10,16

18,01

18,97

63,17

15,21

3,76

67,97

35,60

16,64

20,94

20,58

68,72

14,38

7,31

82,13

15,68

6,36

12,18

9,95

46,66

7,74

1,88

45,04

Regio
Sudeste
Regio Sul
Regio
Centro-Oeste

Fonte: Ministrio da Sade/Instituto Nacional do Cncer - Inca


Fonte: http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/idb2009/d05_08ufm.htm

Realidade da regio SUL do Brasil,


em especial SC
A agroindstria: pilar econmico, principalmente da
regio Oeste Catarinense
Excesso de agrotxicos utilizados na agricultura
Correlaes em estudos do consumo de agrotxicos com
anormalidades endcrinas e reprodutivas
Trabalhadores rurais como populao vulnervel

Por que falar de


agrotxicos?

Agroqumicos como desreguladores


endcrinos
Alteraes morfolgicas do esperma, neoplasias, abortos e defeitos congnitos,
decrscimo na idade do incio da puberdade, disfunes hormonais
Experincia prvia:

HORMNIOS X REPRODUO

Levantamento da exposio ocupacional a agentes qumicos


disruptores do sistema endcrino nos trabalhadores rurais de
municpios do oeste catarinense

924 indivduos, sendo 508 homens entre 18 e


85 anos de idade
98,48% dos agricultores utilizavam Roundup

Tabela 10. Frequncia absoluta de neoplasias, alteraes endcrinas


e reprodutivas nas famlias estudadas entre os anos de
2000 a 2006, municpios da 29 SDR, 2007.
Variveis
Frequncia absoluta*
Neoplasias
Pulmo, traquia e brnquios
Esfago
Estmago
Clon, reto e nus
Prstata
Mama
Colo do tero
Neoplasias da pele
Testculo
Hipfise
Tireide
Leucemia
Fgado
Garganta

4
1
5
1
10
7
7
10
2
2
1
9
4
2

Alteraes Reprodutivas
Criptorquidia
Dificuldade para engravidar
Abortos
Aborto por anencefalia
Partos pr-maturos
Infertilidade
Endometriose

2
9
38
5
6
2
5

Alteraes tireodeanas
Hipertireoidismo
Hipotireoidismo
Total

15
18
165

10/398 indivduos, se extrapolarmos:


1968 / 100.000 indivduos

Biomarcadores para tumor


prosttico
PSA: fraca associao com mortalidade

Gene Twist inativo:


inativo as clulas
tem grande adeso entre si
(expresso de caderina e
cateninas em verde).

Gene Twist superativo:


superativo
diminui a expresso de
caderinas.
Clulas perdem a adeso e
podem se dispersar,
ocasionando metstases
Yang et al.Cell, 117: 927-939, 2004

Metalloproteinases da
matriz (MMPs), so
envolvidas na degradao
da matriz extracelular, que
essencial para processos
como metstases e
angiognese.

Novos biomarcadores propostos para


estgios iniciais do desenvolvimento
tumoral

PTEN: perda desta fosfatase associada a ativao Akt/mTOR


AMACR
PCA3
PSCA
SRD5A1
CYP17A1

Stios de ao de drogas utilizadas no


tratamento de tumor prosttico.

Detchokul & Frauman. British J. of Clinical Pharmacol, 2011.

Objetivo

Detectar polimorfismos nas metaloproteinases da matriz


extracelular e a hipermetilao no promotor do gene
TWIST em tecidos tumorais e definir sua associao
quanto predisposio do cncer de prstata.
Implementar o Banco de Tumores e de DNA em Santa
Catarina para utilizao em pesquisas que visem a
definio do perfil gentico de tumores em nossa regio.

Metodologia
Identificar grau de metilao do gene TWIST atravs de
PCR em tempo real e polimorfismos na
metaloproteinases (atravs de sondas marcadas
com fluorforos). Polimorfismo de nucleotdeo nico
demonstrado em MMP.
Implantao de uma unidade de pesquisa com sistema
para identificao, armazenamento e recuperao
de amostras de tecido e DNA.

Metodologia
ANLISE GENTICA: O DNA genmico ser extrado dos tecidos
parafinados, a partir do sangue perifrico e da coleta de urina aps
massagem prosttica padronizada imediatamente antes da realizao
das bipsias trans-retais.
Ser utilizada a tcnica do PCR em tempo real, utilizando sondas
especficas para aumentar a especificidade e sensibilidade da
deteco. A adio de sondas fluorescentes torna a tcnica mais
informativa, quantitativa, e adequada ao formato clnico.
Nveis altos ou baixos de metilao podem ajudar a estratificar diferentes
tipos ou estgios do carcinoma.

Metodologia
CRITRIOS
DE INCLUSO:
Os homens devem possuir os seguintes critrios clnicos e patolgicos de
doena indolente pr-operatrio:
(a) grau histolgico da bipsia (Escore de Gleason 7)
(b) diagnstico de adenocarcinoma de prstata evidenciado em apenas 1
fragmento positivo da bipsia prosttica em um mnimo de 6 fragmentos
(sextante);
(c) estgio clnico T1c e T2a registrado pelo mdico auxiliar conforme
AJCC/TNM 1992, alm de concordar e assinar o TCLE. Pacientes sero
excludos se tiverem sido tratados de forma neoadjuvante ou pela falta
de registro de informaes.

Equipamentos adquiridos:
-Freezer -860C equipado com backup de CO2
-Espectrofotmetro UV/Vis
-Balana
-pHmetro
-Pipetas
-Tanque de nitrognio para transporte de material
-Estufa de CO2
-Cilindro de gas

Metodologia
Banco de tumores:
PRETENDIA-SE utilizar a plataforma de bioinformtica, que foi
especialmente desenvolvida para atender a organizao e o
armazenamento de dados da rede do Banco Nacional de Tumores
(BNT).
A equipe do BNT desenvolveu protocolos de coleta, armazenamento e
transporte das amostras que garantem ao pesquisador o controle de
qualidade total para as pesquisas na rea de genmica e protemica. O
BNT havia colocado-se inteiramente a disposio para a
implementao do banco catarinense de tumores, iniciativa de grande
impacto para o SUS, assim como para o desenvolvimento da cincia e
da tecnologia em sade para o Estado de SC.

Resultados e Discusso

A Diretoria do HU e os pesquisadores estiveram reunidos com a Direo do


Banco Nacional de Tumores do Instituto Nacional do Cncer (Dr. Jos Cladio
Casali da Rocha, pesquisador lder do BNT-INCA) e acordaram com a
implementao do Biobanco seguindo normas do BNT, estabelecendo um
convnio formal entra a UFSC e o INCA. reas fsicas: prdio anexo ao HU.
Participao da consulta pblica do SUS, votando e contribuindo para a portaria
que aprova as diretrizes nacionais para Biorrepositrios e Biobancos no pas.
Atravs do convnio com o INCA alguns aparelhos seriam cedidos pelo INCA. O
grupo aguardou instrues e efetivao do convnio, que at o momento no
ocorreu. A nova direo do INCA informou que no ter condies de manter o
acordo feito anteriormente.

Resultados e Discusso
O projeto apoiado pelo BNT/INCA, que havia se responsabilizado pela
implementao do banco de tumores catarinense na UFSC.
O BNT faria o treinamento dos membros da equipe em todos os passos de
montagem e implementao do banco de tumores catarinense, assim
como na implementao dos softwares para controle de estoque do
material. Entretanto, com a mudana do diretor do INCA a UFSC encontrase em estgio de negociao sobre como ser a participao do INCA no
projeto.
O suporte financeiro da FAPESC para este projeto est sendo fundamental
na tentativa de concretizao e viabilidade deste projeto.

Segunda visita tcnica do representante do


INCA ocorreu no final de julho de 2011.
J foram coletadas amostras que esto
armazenadas em parafina tamponada para
anlise genmica assim que chegarem os
prximos reagentes.

Impactos do Projeto
Um dos grandes desafios das pesquisas sobre o cncer de prstata
como identificar os genes silenciados nos estgios iniciais do
desenvolvimento tumoral, e que podem ajudar potencialmente no
diagnstico precoce e/ou funcionarem como marcadores teraputicos para
o desenvolvimento de futuras medicaes alvo-especficas.
A deteco desta neoplasia em estgios iniciais a fundamental para um
tratamento bem sucedido e para uma resposta favorvel, atendendo uma
das demandas especficas da sade pblica da SES.
Espera-se, na seqncia das pesquisas, tambm chegar-se a melhor
compreenso do papel de determinados genes no cncer de prstata
como biomarcadores em potencial. O desenvolvimento de marcadores
tumorais est em consonncia com a poltica nacional e estadual de
sade.

Impactos do Projeto
No momento atual vivido pelo Brasil, cabe ressaltar ainda que este tema
tem recebido ateno de vrios segmentos da sociedade, desde a
administrao pblica, via Instituto nacional do Cncer (INCA), que est
atualmente tratando deste tema, via elaborao de um Banco Nacional de
Tumores (BNT) institudo em e coordenado pelo Ministrio da Sade,
expandindo continuamente a pesquisa gentica brasileira em oncologia
para diversos Estados da Unio, para fazer face a demanda crescente
ocasionada pelo envelhecimento da populao brasileira.

Aplicabilidade para o SUS


Aps a implementao e funcionamento pleno do banco de
tumores,
poderemos
fornecer
condies
para
desenvolvimento de estudos na rea de marcadores de
diagnsticos e teraputicos em amostras representativas da
populao catarinense.
Alm disso, ser possvel permitir que sejam padronizados
e informatizados os procedimentos de coleta de amostras,
dados clnicos e seguimento de pacientes para estudos
prospectivos de tumores prostticos.

Produo Cientfica
Produo de artigos cientficos a serem publicados em
peridicos internacionais.
Biobanco de amostras tumorais e DNA que poder ser
analisado mesmo no futuro, fornecendo uma importante
biblioteca gentica.

Consideraes Finais

Os dados desta pesquisa podero auxiliar no melhor entendimento das


alteraes moleculares em cncer de prstata, podendo ser utilizado como fator
prognstico, bem como poder influenciar a indicao e escolha de tratamentos e
a possvel preveno de complicaes.
A hiperexpresso de TWIST resulta na perda da adeso clula-clula
favorecendo o potencial de metstases precoces e da agressividade do tumor,
podendo portanto ser utilizado como fator prognstico da doena.
A instalao do banco de tumores em Florianpolis j est em andamento e em
breve o Estado ter um banco de dados genticos de sua populao. Depois de
conversa com o diretor do INCA (Dr. Jos Cladio Casali da Rocha), foi proposto
que o banco de tumores, seja utilizado para armazenar amostras de diversos
tecidos tumorais, o que deixar um banco de DNA para inclusive anlises futuras.

Consideraes Finais
Os resultados a serem obtidos com este projeto permitiro um melhor
entendimento das neoplasias prostticas e permitiro a difuso dos
conhecimentos obtidos, assim como a gerao de provveis novas
tcnicas para diagnstico desta importante patologia.

Agradecimentos mais que especiais


FAPESC
Fernanda: disponibilidade, ateno,
generosidade
CNPq
SES
DECIT
SUS

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