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Diabetes Mellitus tipo 2: Un

síndrome multifactorial
IDF Diabetes Atlas.
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Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes

Insulinoresistencia ↓ Función de Célula Beta

DIABETES TIPO 2

Otros defectos
↑ lipólisis
Liberación de Ácidos Grasos No Esterificados
↑ Producción hepática de glucosa

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.


Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.
Patología de DM2
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad ↑ FFA

↑ Insulinoresistencia ↓ Función de Cél. Beta

↑ Glucemia

Adecuada Inadecuada
Respuesta a la insulina

Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.


Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
Insulinoresistencia

• Ocurre cuando los tejidos no responden a la insulina


y la glucosa no es captada por las células.
• Mayor dificultad de la glucosa para entrar a las
células
• Como compensación, inicialmente se produce más
insulina.
• Posteriormente se desarrolla hiperinsulinemia e
hiperglucemia
Progresión de Insulinoresistencia
Tiempo

Insulinoresistencia
Producción
Insulina
Glucemia

No- Pre-
DM2
diabetes diabetes

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.


Mecanismos de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia interfiere con la
señalización de la insulina
Insulina
Pancreas

Hígado Grasa
Músculo
Aumenta salida de Glucosa …y captación de Glc en grasa y
Incrementa salida
del hígado disminuye en músculo
de FFA

Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.


DM2: Progresión y defectos
subyacentes
Insulina: Insulina: Enfermedad
Sensibilidad Secreción Macrovascular

Diabetes
30% 50% 50%
tipo 2

50% 70%-100% IOG 40%

70% 150% Alteración en 10%


Metabolismo de
la Glucosa

100% 100% Metabolismo Normal de la


Glucosa

Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.


Fisiopatología de DM2

Defectos
Receptor + postreceptor
Glucosa

Hígado
Incremento en
producción de glucosa
Tejidos Periféricos
Páncreas (Músculo y Adiposo)
Alteración en secreción Insulino-
de insulina resistencia

Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.


Tejido sin Receptor de Intolerancia a la Características
insulina glucosa adicionales

Obesidad moderada,
Músculo NO
insulinoresistencia

IR severa, disfunción
Hígado SI
hepática

Grasa NO Flaco, larga vida

Neurona NO Hiperfagia, obesidad

Defecto en secreción de
Célula B pancreática SI
insulina

Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572,
Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329,
Mecanismos celulares
• El receptor de insulina es tirosinkinasa
– Autofosforilación
– Fosforilación de proteínas IRS
– Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su
acción corriente-abajo
• Internalización de RI
• Degradación de IRS:
– Miembros de la familia de supresores de señalización
de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333


Mecanismos celulares

Papel del adipocito: NEFA


• Inhibe metabolismo de GLC inducido por
insulina y estimula gluconeogénesis
hepática
• Activa isoformas atípicas de PKC al
aumentar DAG
– Activa kinasa del inhibidor-kB (IKK) y
fosforilación Ser/Tre de IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333


Mecanismos celulares

Adipocito: Citoquinas
proinflamatorias
• Aumenta lipólisis….NEFA
• Bloqueo de TNFα en roedores reversa IR
– Humanos??
• IL-6: Inhibe señalización de insulina por
aumento de expresión de proteínas SOCS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333


Mecanismos celulares

Adipocito: Adiponectina
• Acción por AMP kinasa
– Suprime gluconeogénesis hepática
– Captación de glucosa en músculo esquelético
ejercitado
– Oxidación de AG
– Inhibe lipólisis
• AMP-K se ha implicado en mecanismo de
acción de MTF y posiblemente de TZD

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333


Mecanismos celulares

NFκβ y actividad de IKK


• NFκβ se mantiene inactivo en condiciones
basales por unión a su inhibidor (Iκβ)
• Fosforilación de Iκβ por su kinasa (IKK) conduce
a su degradación
– NFκβ transloca al núcleo
– Participa en transcripción de genes involucrados en
respuesta inflamatoria
• Manipulación genetica de IKK revirtió IR
inducida por NEFA en músculo esquelético…
…..fosforilación Tyr de IRS

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333


Mecanismos celulares

Defectos mitocondriales
• Sugeridos por depósito anormal de lípidos
(TAG) especialmente en hígado
• DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y
mitocondrias pequeñas en músculo esquelético
• Co-activador-1 PPARγ está disminuído en
sujetos jóvenes, delgados e IR, hijos de padres
DM
– Es factor de transcripción de genes involucrados en
oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP

Stumvoll M. Lancet 2005;365:1333


La glucosa estimula la secreción
de insulina
Ca2+
Gluco
sa

Canal de Canal de Ca2+


K/ATP voltaje-
dependiente

↑ATP/ADP

Transportador de Liberación de
glucosa Gránulos insulina
de insulina

Célula β Pancreática

Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512
Falla de célula beta pancreática
• Glucotoxicidad: Daño a la célula beta
producido por la exposición prolongada a
hiperglucemia
• En promedio ocurre a los 10 años del
diagnóstico
Glucotoxicidad
• Metabolismo oxidativo de GLC produce
especies reactivas de oxígeno
– Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido,
glutatión peroxidasa
• Hiperglucemia daña componentes celulares:
– Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1
• En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia
– ERO aumenta la actividad NFκβ que potencialmente
induce apoptosis de células B
Lipotoxicidad
• Obesos DM y no DM tienen aumento de
NEFA
• AG inducen secreción de insulina de
forma aguda, pero exposición mayor de
24h la inhiben
• GLC inhibe oxidación de AG en célula B y
se acumula Acil-CoA de cadena larga
– Abre canales de K en célula B e inhibe
secreción de insulina
Lipotoxicidad 2
• Aumento de la expresión de proteína
desacopladora-2
– Reduce la formación de ATP
• Apoptosis de la célula B
– Síntesis de ceramida inducida por TAG
– Generación de NO
Islotes de polipéptido amiloide
• Amilina: cosecretada con insulina (10-)
• Función????
– Inhibe acción y secreción de insulina
– Inhibe secreción de glucagón
• Agregados sugeridos como citotóxicos por
producción de radicales
• Descritos como hallazgo postmortem
Amilina
• No se encuentra en todos los casos de
DM
• Consecuencia de hiperinsulinemia en
etapas tempranas de la enfermedad?
Genética
• Enfoque del gen
candidato:
– Examina genes
específicos con un
papel plausible en la
enfermedad
– Se evalúa la
asociación estadística
de un alelo dado y un
fenotipo en sujetos no
relacionados
Genética 2
• Enfoque de vínculo (linkage)
– No se basa en supuestos sino que localiza
genes en su posición genómica
– Se basa en el racional que miembros de una
familia que comparten un fenotipo específico,
compartirán también regiones cromosómicas
alrededor de un gen involucrado
Genes candidatos
Gen candidato
• Polimorfismos de:
– IRS-1 y 2
– Receptor B3 adrenérgico
– TNF-α
– Adiponectina
– SUR1
– KIR6.2
• No reproducidos, excepto……
Gen candidato: PPARγ
• Factor de transcripción activado por
ciertos ácidos grasos, prostanoides, TZD
• PPARγ1: Ubicuo
• PPARγ2: Específico de tejido adiposo
– Papel clave en diferenciación adipogénica
• Polimorfismo Pro12Ala PPARγ: 75% de
sujetos blancos
• Genotipo alanina conlleva a mayor
insulinosensibilidad
Enfoque linkage
• También han fallado en reproducir
hallazgos
• Calpaina-10: Afecta IS y secreción de
insulina
• HNF4A: Su anormalidad produce diabetes
juvenil de aparición en la madurez
(MODY-1).
– Requiere confirmación
Enfoque linkage 2
• Imprinting en el gen de insulina??
• Repeticiones tándem de número variable
del alelo clase III cerca al gen de insulina
pueden relacionarse con DM2 PERO solo
el transmitido paternalmente
– Alelo clase III se asoció con disminución en
mRNA de insulina
• SOLO EN UN ESTUDIO
El efecto Incretina demuestra la
respuesta a la glucosa Oral vs IV
Glucosa Oral
Glucosa IV
11 2.0
*
Glucemia Venosa (mmol/L)

1.5

Péptido C (nmol/L)
* *
*
Efecto Incretina
*
5.5 *
1.0

*
0.5

0 0.0
01 02 60 120 180 01 02 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

Media ± EE; N = 6; *P ≤.05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.


Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
Las dos incretinas principales son
GLP-1 y GIP
• Se han identificado dos incretinas principales:
– Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1)
• Sintetizada y liberada desde las células L del íleo
• Múltiples sitios de acción: células β y α pancreáticass, tracto
gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón
• Las acciones son mediadas por receptores

– Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)


• Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno
• Sitio de acción: predominantemente las células β pancreáticas;
también actúa sobre los adipocitos
• Las acciones son mediadas por receptores

• El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto


incretina
Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens
B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.
El Efecto Incretina se ve reducido en
pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral

Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2


80 80

60 60
Insulina (mU/L)

40 40
*
* * * * *
20 * * 20
* *

0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral.


Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Los niveles de GIP son normales tras la administración de
glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2

Glucosa Oral
Glucosa IV

Pacientes con
Sujetos Control
2500 2500 Diabetes Tipo 2

2000 2000
GIP (pg/mL)

1500 1500

1000 1000

500 500

0 0
0102 60 120 180 0102 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.


Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven
reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2
Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2
Comida

20
* * * *
*
*
15 *
GLP-1 (pmol/L)

10

0
0 60 120 180 240
Tiempo (min)

Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.


Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción
del Rol Glucorregulador de las Incretinas
GLP-1 segregado ante
la ingesta de alimentos
Estimula la saciedad y
reduce el apetito

Células alfa:
↓ Secreción
posprandial de glucagón

Hígado:
reducción de la
Células beta: producción hepática de
Mejora la secreción de glucosa
insulina dependiente de
glucosa Estómago:
Ayuda a regular el
vaciado gástrico

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.