Biosntesis del colesterol

Se sintetiza a partir del Acetil-CoA

El hgado es principal lugar de sntesis
del colesterol.
La sntesis requiere:
Fuente de tomos de carbonos (Acetil-CoA)
Poder reductor (NADPH)
Energa (ATP)
1 MOL DE COLESTEROL REQUIERE:
18 Moles de acetil-CoA
36 De ATP
16 De NADPH
Todas las reacciones tiene lugar en el
citoplasma pero algunas requieren
enzimas que estn unidas al RE.

Biosntesis del colesterol

El acido mevalonico es el primer
compuesto especifico de la va
metablica de la sntesis de
colesterol.
3 MOLECULAS DE acetil-CoA se
transforma en una molcula de
acido mevalonico de 6 tomos de
carbono
2 primeros pasos se realizan en el
citoplasma y ultimo en la
mitocondria

Biosntesis del colesterol

La HMG-CoA Reductasa es la enzima
limitante de la va metablica.
La HMGR esta incrustada en el RE.
Esta controlada por:
Retroalimentacin
Fosforilacion
Cambios en la expresin gentica
Hormonas: insulina y
triyodotironina aumenta la act.
glucagn y cortisol la inhiben

Biosntesis del colesterol

Farnesil pirofosfato ( 15 tomos de carbono) esta
constituido por 3 unidades de isopreno.
3 molculas de acido mevalonico son fosforilizadas en 2
reacciones que requiere cinasa y ATP.
Descarboxilacion da lugar a:
Unidades isomtricas de 5 carbonos de isopreno:
isopentenil pirofosfato y dimetilalil piofosfato se
condensan para formar geranil pirofosfato. Se alarga
hasta geranil-geranil pirofosfato.
El punto de ramificacin hacia la va de sntesis de dolicol y
ubiquinona.

Biosntesis del colesterol

El escualeno ( hidrocarburo
de 30 tomos carbono) es
una molcula lineal capaz
de formar un anillo.
La enzima condensa 2
moleculas de farnesil
pirofosfato
Tiene 6 dobles enlaces

Biosntesis del colesterol

El escualeno se cicla formando lanosterol
Antes del cierre del anillo, el ecualeno se convierte
en 2,3-oxido.
En las plantas existe un producto diferente de la
ciclacin del escualeno conocido como cicloartenol
que es metabolizada por fitoesteroles, como
sitosterol en vez de colesterol.

Biosntesis del colesterol

Los estadios finales de la biosntesis del colesterol
tiene lugar en una protena trasportadora.
Escualeno,lanosterol y los intermediarios de la
sintesis: hidrfobas
Escualeno y esterol
Lanosterol a colesterol ( 30 -27)
Descarboxilacion
Isomeracion y reduccin

Biosntesis del colesterol

El colesterol para que pase a oxiesteroles va a ser mediante su
oxidacin de cadena lateral.
Metabolismo del colesterol en el cerebro
Enzimas que viene de P-450
Colesterol 24-hidroxilasa (cerebro)
27-hidroxilasa (tejidos)
27-hidroxicolesterol atraviesa la barrera hematoencefalica.
Regula los receptores X hepticos
LXR regula la expresin de apolipoproteina E y expresin de
transportadores ABCA1,ABCG1 Y ABCG4

Biosntesis del colesterol

Esteroles vegetales y colesterol son marcadores
de absorcin y metabolismo
Campesterol,sitosterol y esterol biliar 5alfacolestamol ( absorcin del colesterol)
Acido mevalonico, escualeno o lanosterol
(marcadores para la sntesis de colesterol)

Regulacin de la sntesis
de colesterol

Existe una relacin inversa

entre la ingesta diettica y su
biosntesis

Aporte externo del colesterol

Componente de los remanentes de los
quilomicrones
Remanentes de VLD, o como LDL

Regulacin de la concentracin
intracelular de colesterol
HMG-CoA reductasa
Al receptor de las
LDL
7 alfa- hidroxilasa
Receptores
nucleares

Un aumento de la
concentracin de
colesterol ocasiona lo sig

Las SREBP regulan los genes que codifican enzimas

implicadas en la sntesis de colesterol
Las SREBP se sintetizan como precursores inactivo
de 120 kDa

Se unen a una protena del retculo endoplasmtico

(SCAP)
El complejo SREBP/SCAP se transfiere al aparato de
Golgi donde las SREBP son escindidas por una
proteasa, liberando los factores de transcripcin
activos

Las molculas de colesterol

se une a dominios de
membrana sensores del
colesterol presentes en la
protena SCAP

El complejo SCAP/ SRBEP se

una a otra protena del
retculo endoplasmtico, la
Insig - 1

La HMG- CoA reductasa esta regulada

por el colesterol

Cuando la cifra de
colesterol es alta,
el HMGR,. Al igual
que el complejo
SCAP/SRBEP se
une a la Ising-1

Aumenta la
ubiquitinacion de
la enzima y la
canaliza a su
degradacin

Inhibicin de la
sntesis de
colesterol

La SRBEP tiene efectos bastantes generales sobre

la sntesis de colesterol y los cidos grasos

SRBEP aumentan la expresin del

gen del receptor de las LDL en
influyen en la sntesis de cidos
grasos

Existen dos ntimamente

relacionadas:
SRBEP 1a
SRBEP 1c
SRBEP2 regulan:
Sntesis de colesterol
Expresin gnica del
receptor de LDL

Producidas por
el mismo gen.

SRBEP 1c controla
la sntesis de cidos
grasos
SRBEP 1 a induce
genes sensibles a
SRBEP

SRBEP1c puede activar por los

receptores hepticos X

SRBEP 1c esta regulada por la alza

de LXR
LXR forman heterodmeros
con molculas similares como:
Receptores de retinoides
X(RXR)
Receptores farnesil X(FXR)

LXR son sensibles

a la concentracin
intracelular de
colesterol

Los complejos
formados se unen a
elementos de
respuesta de los LXR
en el ADN regulando
la expresin gnica

Regulan la
sntesis y flujo de
salida de
colesterol

Oxiesteroles:
25hidroxicolesterol
27hidroxicolesterol

SRBEP1c regula el flujo de salida

del colesterol desde las clulas

Concentracin alta de
colesterol en el hepatocito
induce tambin a travs del
mecanismo de LXR-SRBEP 1c
a genes que codifican a los
transportadores de colesterol

Controlan el flujo
de salida desde
las clulas hasta
las partculas de
HDL

Expresin de:
ABCA1. Controla salida de las clulas hacia partculas
nacientes de HDL
ABCG1.. Estimula la salida de colesterol hacia
partculas maduras HDL2 y HDL3
Transcripcin de PPARa
Salida de colesterol a travs de LXR
Influenciado por hipolipediamiantes
conocidos como fibratos

SRBEP1c regula la sntesis de

cidos grasos

Una concentracin alta de

colesterol induce a las enzimas
que catalizan los cidos grasos

Aumento de cidos grasos

proporciona sustratos para la
esterificacin de colesterol
El aumento de concentracin
de colesteroles incrementa
la concentracin de
oxiesteroles

Estimula la sntesis de cidos

grasos proporcionando
sustrato para esterificacin
de colesterol

SRBEP1c induce genes implicados en la

gnesis de NADPH y sntesis de triglicridos
y fosfolpidos

Estatinas son frmacos que inhiben

a la HMG-CoA

Las estatinas disminuyen

la concentracin de
colesterol al unirse a la
enzima en el sitio de
unin del HMG-CoA

Estimulacin de la
expresin de
receptores LDL
Aclaramiento de LDL
aumenta
Colesterol-LDL plasmtico
disminuye

Inhibiendo
competitivamen
te la actividad
de la enzima
misma
Descenso de
colesterol intracelular

cidos biliares

cidos biliares son los productos

metablicos mas importantes del
colesterol

Tienen 24 tomos de carbono, dado que 3 tomos

de carbono terminales de la cadena lateral se
eliminan durante su sntesis
Tienen un ncleo esteroideo saturado y difieren
entre ellos solo en el numero y posicin de grupos
hidroxilo adicionales
Los grupos hidroxilo tienen una configuracin alfa y
ellos se significa que debe producirse isomerizacin
de 3beta hidroxilo del colesterol

Biosntesis de los cidos

biliares en clulas
parenquimatosas hepticas
cidos biliares primarios

Paso limitante es una

reaccin catalizada por
enzima microsomal 7 alfa
hidroxilasa

Acido clico y
quenodesoxiclico
Introduce un grupo
hidroxilo en la
posicin 7 alfa del
anillo colesterol

Monooxigenasa
microsomal

cidos biliares primarios

se conjugan mediante
un enlace amina entres
sus grupos carboxilo y
la glicina o taurina
Cociente de 3:1 a favor
delos conjugados con
glicina.

Productos segregados:
Acidos glicoclico
Glicoquenodesoxilic
lico
Tauroclico
Tauroquenodesoxicl
ico

A pH fisiolgico, los cidos biliares son

ionizados y se presentan como sales
sdicas o potsicas
Termino sales biliares o cidos
biliares
Estos compuestos se segregan directamente al
duodeno y son almacenados en la vescula biliar

Componente importante de la bilis junto con el agua,

fosfolpidos, colesterol y productos de excrecin como la
bilirrubina.

Colesterol se bombea a la bilis

mediante protenas de
transporte ABCG5 y ABCG8

Regulada por LXR

Coordina la expresin de
genes como:
7 alfa hidroxilasa

Excrecin
de
bilis
esta
regulada
por
otros receptores
nucleares.

El FRX forma
heterodimeros con el
receptor retinoico X y se
une a elementos de
respuesta del acido
biliar en el ADN

FXR :
Acta como detectores celulares
de cidos biliares. Se une a
estos y suprimen su sntesis
Induce la bomba de cidos
biliares ABCB11 que extrae
cidos biliares del hepatocito y
los dirige a la bilis

Las monooxigenasas del citocromo

P-450 controlan la esteroidognesis
Mayora de
enzimas implicadas
en
transformacin=
protenas
citocromo P-450

Complejo
enzimtico cataliza
sustitucin de un
enlace C-H por uno
C-OH

La hidroxilacin de
tomos de carbono
adyacentes es
previa a la rotura
del enlace C-C

nomenclatura: CYP
seguida de sufijo
especifico. P.E.
CYP21A2 (enzima
hidroxila al atomo
de carbono 21)

Corticoides
GLNDULAS
SUPRARRENALES
2 capas internas

Zona fasciculata
Zona reticularis

Sntesis de cortisol, el
principal glucocorticoide
Andrgenos
suprarrenales

Capa externa
Pasos
similares,
mecanismos
controlados
diferentes

Zona glomerulosa

Sntesis de aldosterona,
principal
mineralocorticoide

BIOSNTESIS DE
CORTISOL
Estimulacin ACTH
hipofisaria

Conversin a
cortisol

Receptor de
membrana
plasmtica

Deshidrogenacinisomeracin
3 reacciones de
hidroxilacin secuenciales
C-17, C-21 y C-11,
catalizadas por enzimas
CYP.

Hidrlisis de los
esteres de
colesterol
almacenados en
gotitas lipidicas.

Serie de
fenmenos
intracelulares

Activacin de
enzima colesterol
20,22-desmolasa
Pregnolona

Colesterol C27

Paso
limita
n
ester
oidog te de
enesi
s

Va metablica regulada mediante retroalimentacin negativa ejercida por el

Sntesis de aldosterona
Estimulacin
angiotensina II

Receptor y junto con

potasio

Activan el primer
paso de la va

sio
a
t
Po

Pregnenolona

Colesterol

17 a-hidroxilasa

Zona glomerulosa
18-hidroxilasa

Primera de una
reaccin de 2
pasos

Grupo 18aldehdo de
aldosterona

Andrgenos
17-20 liasa/ desmolasa
Sustrato: grupo 17ahidroxilo

Corticoides

Andrgenos

Estimul
a

Produc
e

Adicin grupo 17ahidroxilo

antes de la rotura del
enlace C-17-C-20

Anillo de
androstano

Enzima abunda:
-Clulas de Leydig de
los testculos (LH)
-Clulas granulosas del
ovario (FSH)

Paso limitante de la
rotura de la cadena
lateral del colesterol es
estimulado:

Estrgenos
Grupo metilo en
C-19
19aromatasa

Andrgenos

Anillo
A

2
deshidrogenacione
s

Ncleo
1,3,5(10)estratrieno

Estrgenos

Aromatasa abundante
en cel, granulosas del
ovario.
Testosteron
Tejido adiposo

Diversas acciones
biolgicas

Defectos genticos ligados a la

estructura de enzimas CYP
biosntesis esteroidea anormal y
trastornos clnicos, hiperplasia
suprarrenal congnita.

Estradi
ol

Mecanismos de accin y eliminacin de

hormonas esteroideas

Actan unindose a receptores nucleares activables por

un ligando.

Adyacente al dominio de fijacin de la hormona hay un

dominio de fijacin de ADN altamente conservado, que
se caracteriza por la presencia de dos dedos de cinc

La unin del ligando esteroideo facilita la traslocacin

del receptor activado al ncleo, y la fijacin a un
elemento especfico de respuesta esteroidea en las
regiones promotoras de los genes diana, dando lugar a
la transcripcin

La variabilidad gentica en la estructura de los

receptores esteroideos puede dar lugar a un grado
variable de resistencia a las hormonas y a
presentaciones clnicas diversas.

Eliminacin de las hormonas

esteroideas

La mayora se excretan por

el rin.
Mediante cromatografa de
gases-espectrometra de
masas identifica
generalmente ms de 30
esteroides.
Sus concentraciones
relativas pueden utilizarse
para localizar defectos
especficos en la va
esteroidognica

RIN
1

Potencia biolgica
del esteroide se
debe eliminar

Reaccione
s de
reduccin

La estructura
esteroidea debe
hacerse
hidrosoluble

Conjugacin a un
derivado glucurnido o
sulfato, a travs del
grupo hidroxilo C-3

SEPARACION DE LOS ESTEROIDES URINARIOS REALIZADA

MEDIANTE ESPECTROMETRIA DE MASAS

Vitamina D3
Colecalciferol
Derivada del
colesterol
Metabolismo
de calcio