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Idrocarburi Policiclici
Ammine Aromatiche
Coloranti Azoici
Nitrosocomposti
Agenti Alchilanti
Composti Inorganici (metalli)
Composti di origine naturale
Idrocarburi Policiclici
Ammine Aromatiche
Coloranti Azoici
Nitrosocomposti
Agenti Alchilanti
Composti Inorganici (metalli)
Composti di origine naturale
Idrocarburi Policiclici
Idrocarburi Policiclici
Omociclici
Eterociclici
Idrocarburi policiclici
Non sostituiti
Benzo(a)pyrene
Benzo(e)pyrene
CH3
CH3
7-12-dimethybenz(a)anthracene
Sostituito
Bay
Benzo(a)anthracene
Regione K
Regione L
CH3
7-12-dimethylbenz(a)anthracene
Regione K
Inattivazione Regione L
CH3
Diffusione
Esposizione
Rischio Professionale
Rischio Individuale
Idrocarburi Policiclici
Ammine Aromatiche
Coloranti Azoici
Nitrosocomposti
Agenti Alchilanti
Composti Inorganici (metalli)
Composti di origine naturale
AMMINE AROMATICHE
(Anelli benzenici legati a gruppi NH2)
NH2
Anilina
NH2
4-aminodifenile
NH2
Benzidina
NH2
2-Naftilamina
Ammine Aromatiche
Non danno tumori nel sito di
somministrazione
Tumori vescicali nelluomo
Rischio professionale in addetti alla
lavorazione di coloranti, vernici, gomme ecc.
Amine Aromatiche
O
N
C
CH3
H2
2-acetilaminofluorene
Idrocarburi Policiclici
Ammine Aromatiche
Coloranti Azoici
Nitrosocomposti
Agenti Alchilanti
Composti Inorganici (metalli)
Composti di origine naturale
Coloranti Azoici
DAB; 4-DIMETILAMINO-AZOBENZENE
CH3
N =N
N
CH3
O-AMINO-AZOTOLUOLO
CH3
N =N
Additivi Alimentari
Tumori epatici
CH3
NH2
Idrocarburi Policiclici
Ammine Aromatiche
Coloranti Azoici
Nitrosocomposti
Agenti Alchilanti
Composti Inorganici (metalli)
Composti di origine naturale
Nitrosocomposti
Nitrosamine
CH3
Nitrosamidi
O
N-N=O
CH3
Dimetilnitrosamina
NH2-C-N-N=O
CH3
Metil nitrosourea
Nitrosocomposti
Esposizione Esogena:
Fonti ambientali: Cibi, cosmetici, pesticidi,
prodotti della gomma, fumo di sigaretta, tabacco
da masticare
Fonti occupazionali: Industrie della gomma,
industrie chimiche, fabbriche di coloranti,
industrie che lavorano i metalli ecc.
Nitrati
Acido nitroso
HNO2
+
Ammine secondarie
N203
CH3
N
CH3
N =O
Dimetilnitrosamina
(DMNA)
Nitrosocomposti
Formazione endogena da:
Nitrati
Idrocarburi Policiclici
Ammine Aromatiche
Coloranti Azoici
Nitrosocomposti
Agenti Alchilanti
Composti Inorganici (metalli)
Composti di origine naturale
Agenti Alchilanti
(Ciclofosfamide, clorambucil, melfalan)
Non richiedono metabolismo enzimatico
Sono di natura chimica molto eterogenea
Molti sono usati come farmaci antitumorali
Alcuni di essi inducono neoplasie linfoidi,
leucemie ecc.
Idrocarburi Policiclici
Ammine Aromatiche
Coloranti Azoici
Nitrosocomposti
Agenti Alchilanti
Composti Inorganici (metalli)
Composti di origine naturale
pesticida
Nellacqua
Raffinerie Cu
Linfomi e leucemie
Angiosarcomi epatici
Carcinomi polmonari
Nickel
Carcinomi polmonari
Carcinoma nasolaringeo
Carcinoi gastrici e renali
Cadmio
Carcinomi polmonari
Carcinomi prostatici
Cromo
Carcinomi polmonari
Carcinomi gastrointestinali
Idrocarburi Policiclici
Ammine Aromatiche
Coloranti Azoici
Nitrosocomposti
Agenti Alchilanti
Composti Inorganici (metalli)
Composti di origine naturale
Cancerogeni Naturali
O
OCH3
O
Aflatossina B1
Tumori epatici: pesci, uccelli, roditori, uomo
Pre-Cancerogeni
Cosa c in comune a tutti questi
composti caratterizzati da
strutture chimiche cos diverse?
Necessit di una trasformazione enzimatica
O
C
2-AAF
CH3
N
CH2
P-450
O
N-OH-AAF
C
N
CH2
CH3
OH
solfotransferasi
o
C
N
CH2
ESTERE SOLFATO
CH3
O-S-OH
O
2-Naftilamina
NH2
H
OH
P-450
+ Ac. glucuronico
pH acido
N-OH-2-naftilamina
glucuronide
OH
glucuronidasi
Vescica
Tumore
Vescicale
Dimetilnitrosamina
CH3
CH3
N-N=O
CH3
N-N=O
H-CH
OH
- HCHO
CH3-N=N-OH
CH3 + N2 + H20
Ione Metilcarbonio
Attivazione Enzimatica
Genotipo suscettibile
Aumento incidenza
tumori polmonari in
fumatori occasionali
Genotipo non-suscettibile
Ma se fumatori e con
delezione di GST, si ha
unaumentata incidenza di tumori
polmonari
BP 7,8 ossido
P-450
Epossido
idrolasi
O
P-450
OH
OH
BP 7,8-diidrodiolo
9,10 epossido
OH
OH
TUMORI
OH
OH
BP 7,8-diidrodiolo
BP 7,8-diidrodiolo
finale)
SI !
Elettrofilicit
N
CH2
CH3
S
O
Ione metilcarbonio
+ CH3
OH
GUANINA-CITOSINA
O
N
H
H
N
DNA
CH3
N
O
DNA
DMNA
Replicazione DNA
CH3
H
OCH3
DNA
ADENINA-TIMINA
DNA
N
N
H
H
N
H
MeGUANINA-CITOSINA
OCH3
Replicazione DNA
N
H
N
N
N
N
DNA
GUANINA-TIMINA
H
N
H
N
H
Addotti
Basi modificate
Basi anomale
Siti Apurinici e Apirimidinici
Rotture a singolo filamento
Basi normali inseriti in sede anomala
Dimeri Timina-Timina
indotti da UV
Addotti al DNA
O
N
O
N
NH
CH3
CH3
O
N
GUA
N
3
H
C
O
C
NH
DNA
N2G/AAF
T-T
O
Dimeri di Timina
N
C
H
N-idrossi-AAF
CH3
NER
Endonucleasi
Esonucleasi
Polimerasi
Ligasi
NER
1) Riconoscimento
della lesione
RPA
5
3
2) Associazione con
TFIIH ( 6 subunit) ed 5
allontanamento
3
dei 2 filamenti, dovuta
ad elicasi
RPA
XPA
XPDTFIIH
XPF
XPA
XPA
RPA
5
3
XPD-
4) Neosintesi UDS
e riparo del DNA
5
3
Polimerasi + ligasi
XPF
XERODERMA
PIGMENTOSO
TRICOTIODISTROFIA
SINDROME DI
COCKAYNE
Xeroderma Pigmentoso
Elevata incidenza di tumori cutanei
Mutazione in uno o pi, dei 7 geni richiesti nel NER
Suscettibili a U.V. e cancerogeni chimici che
producono addotti
Non mostrano unaumentata suscettibilit
ad altri cancerogeni
NH2
N
N
Base
N
Glicosidasi
CH3
P
O
Deossiribosio
Correzione
Glicosidasi costitutive
Deaminazione
Uracile
Citosina
H
H
N
H
Deaminazione
N
Guanina
H
N
Guanina
Xantina
H
N
O
H
N
H
N
H
Glicosidasi costitutive
O
NH
H
N
NH2
Guanina
NH
7,8 Diidro-8-oxo-guanina
CH3
7-MeG
N
Guanina
H
N
Glicosidasi inducibili
NH2
N
N
Adenina
NH
CH3
3-MeA
OCH3
DNA
H
N
O6MeG
N
H
Alchiltransferasi
O6MeG
Cisteina
N
Riparazione
fosfotriesteri
Riparazione
O6alkG
C
Guanina
Degradazione dellenzima
Alchiltransferasi = persistenza della lesione
Alchiltransferasi
Mutazione (Ras)
Riparo Post-Replicazione
(PRR)
Forma di riparo che interviene quando il
danno non viene riparato da NER.
Si attiva, ad esempio, in batteri in
replicazione, irradiati con UV
Sintesi De Novo
Ricombinazione
P53 e riparo
P53 e riparo
Riparo Mismatch
Ripara basi appaiatesi in maniera incorretta
durante la replicazione del DNA o come
risultato di danno al DNA
Cellule deficienti in MMR accumulano mutazioni
Cancro del Colon non-associato a Poliposi
(HNPCC)
G
T
HNPCC (2-4%)
Ogni individuo eredita una copia
difettosa del gene (NSH2, MLH1
ecc)
Il secondo colpo dopo la nascita
Geni oncosoppressori atipici
(non influenzano direttamente la crescita,
ma influenzano Bax e TGFbR)
ATASSIA TELEANGECTASICA
(perdita di cellule di Purkinje nel cervelletto, Immunodeficienza
e suscettibilit a linfomi e leucemie
Pre-Cancerogeno
Metabolismo
Cancerogeno finale
Interazione Cancerogeno-DNA
Divisione
cellulare
iclo
c
l
e
D
d
o
ivi
s
st
Arre
Morte
p53
Riparo
ion
en
on
blo
cca
t
Mutazione
Cancerogeno
Attivazione
Detossifi
cazione
one
i
z
a
c
i
f
i
Detoss
Cellula normale
Elettrofili
iniziazione
Interazione
con il DNA
Cellula iniziata
Danno
Cellula normale
L e t al e
Morte Cellulare
Steroidi
Deidroepiandrosterone
Diserbanti:
Prodotti Industriali
Percloroetilene, tricloroetilene
Cancerogeni non-genotossici
Non inducono direttamente danno al DNA
Inducono REL o i perossisomi
Inducono tumori epatici, nei roditori
Spesso inducono iperplasia epatica
Ipotesi
Selezionano cellule originariamente
iniziate
Inducono la formazione di specie reattive
dellossigeno, a loro volta in grado di
indurre mutazioni e, dunque, di originare
cellule iniziate
Cancerogeno
Attivazione
Interazione
con il DNA
Divisione cellulare
Cellula iniziata
progressione
promozione
iniziazione
Elettrofili
Cloni preneoplastici
Tumore Maligno
Detossifi
cazione
Cellula normale
zione
a
c
i
f
i
s
s
o
t
De
Cellula normale
Morte Cellulare
Cancerogeno
Attivazione
Detossifi
cazione
Cellula normale
zione
a
c
i
f
i
s
s
o
t
De
Elettrofili
iniziazione
Interazione
con il DNA
Cellula iniziata
Danno
Cellula normale
L e t al e
Morte Cellulare
Danno al DNA
Attivazione RecA
Proteolisi LEX A
Espressione funzioni SOS
Sintesi DNA
Il LexA si lega al repressore del SOS e lo protegge dallattacco di RecA
Nellinduzione del SOS, un attivatore (prodotti di degradazione del DNA)
si lega a LexA e lo rimuove dal repressore che viene clivato da RecA
Cancerogeni Genotossici
Inducono danno diretto al DNA e sono
potenzialmente in grado di indurre
mutazioni
TEST DI MUTAGENESI
Salmonella Ist-
Salmonella + mutageno
Salmonella + cancerogeno
Colonie Ist+
Perch?
AMES
TEST
Il cancerogeno sempre
mutageno?
Si, ma con uneccezione:
Steroidi
Deidroepiandrosterone
Diserbanti:
Prodotti Industriali
Percloroetilene, tricloroetilene
Cancerogeni non-genotossici
Non inducono direttamente danno al DNA
Inducono REL o i perossisomi
Inducono tumori epatici, nei roditori
Spesso inducono iperplasia epatica
Ipotesi
Selezionano cellule originariamente
iniziate
Inducono la formazione di specie reattive
dellossigeno, a loro volta in grado di
indurre mutazioni e, dunque, di originare
cellule iniziate