Agentes quimioterapeticos

Bacteriologa y micologa
veterinaria

Aspectos histricos
Paul Ehrlich (1854 1915):
Padre de la quimioterapia
Compuestos arcenicales (1905)
Salvarsn VS Sfilis.
Colorantes de Anilina.
Miestzch y Klaren (1935) prontosil rubrum
dando origen a la sulfacrisoidina
Trufovel in vitro vs in vivo (sulfanilamida)

1871 J. Burdon Sanderson inhibicin bact.

X Penicillium.
1884 Joseph Lister tratamiento X
sobrenadante de P. glaucum.
1929 Alexander Fleming publica la
actividad de P. chrysogenum.
1940 Florey y Chain demuestran el valor
terapetico de la penicilina.
1944 Waksman
estreptomicina
1947 Cloranfenicol
1952 eritromoicina

Ejemplo de antibiticos producidos por

hongos
Penicillium notatum

Penicilina y Xantocilina

P. griseofulvin

Griseofulvina

Fusidium coccineum

cido fusdico

Cephalosporium
acremonium

Cefalosporina

Ejemplo de antibiticos producidos por

bacterias
Bacillus licheniformis
B colistinus
B polymyxa
Streptomices spp.

Nocardia spp.
Micromonospora

Bacitracina
Colisistina
Polimixina
Anfotericina, Cloranfenic,
Eritromicina, Kanamicina,
Novobiocina, Nistatina,
Rifamicina,Estreptomicina,
Tetraciclinas, Vancomicina.
Ristocetina
Gentamicina

Antibitico

vs

Subtancia natural o

Quimioterapetico
Substancia qumica,

semisinttica producida

natural o sinttica

a partir de un

usada en el

microorganismo la cual

tratamiento de

inhibe a otro

infecciones

microorganismo

Ejemplos de antibiticos
Penicilinas

Polienos

Cefalosporinas

Cloranfenicol

Aminoglucosidos

Polimixina

Macrlidos

Rifampicina

Lincomicina

Griseofulvina

Tetraciclinas

Ejemplos de quimioteraputicos
Antibiticos

Metronidasol

Sulfonamidas

Isoniacida

Trimetoprim

Quinolonas

Imidazoles

Nitrofuranos

Definiciones
Bacteriosttico Fungisttico
Bactericida Fungicida
Toxicidad selectiva
Espectro de accin
Susceptibilidad y resistencia

Definiciones (2)
Efectos secundarios:
Propiedades fisicoqumicas de la droga.
Reacciones inmunolgicas
(hipersensibilidades)
Dosis y duracin (nefrotoxicidad, complejos
inmunes.
Extensin de los efectos antimicrobianos
(flora normal)

Quimioterapetico ideal
Bactericida o fungicida
Espectro reducido
Que muestre el principio de toxicidad
selectiva
No se desarrolle resistencia fcilmente
Sin efectos secundarios a dosis
teraputicas

Quimioterapetico ideal (2)

Obtencin de altos niveles en tejidos
afectados
No ser inactivado por lquidos tisulares
Que sea econmico
Que sea estable
Mostrar propiedades farmacocinticas
apropiadas al proceso infeccioso y la
especie animal afectada.

Sitios de accin de los agentes quimioterapeticos

Pared celular

Inhibicin de sntesis; activacin de

autolisinas

Membrana
citoplasmtica

Integridad, funciones
(permeabilidad selectiva).

Ribosomas 70s

Inhibicin o alteracin de la sntesis

proteica.

cidos nucleicos

Inhibicin de replicacin ADN o

transcripcin (sntesis de protenas).

Metabolismo
intermediario

Interfiere con vas metablicas

especficas, inhibiendo sntesis de
metabolitos necesarios.

Quimioterapeticos que actan a

nivel de pared celular
Penicilinas (naturales y semisintticas)
Cefalosporinas (naturales y semisintticas)
Cicloserina
Bacitracina
vancomicina

Lactmicos
Penicilinas
Penicillum notatum y
P chrysogenum
cido 6 amino
penicilinoico

Substituciones qumicas de la
posicin 6-amino
Penicilina G (Bencil)
Penicilina V (Fenoximetil)
Meticilina (Dimetoxifenil)
Oxacilina (5 metil 3fenil 4
isoxisalyl)

Cloxacilina (5 metil-3- O clorofenil

4 - Isoxisalil)

Dicloxaciclina (5 metil-3- O
diclorofenil 4 isoxisalil)

Nafcilina (6-12 etoxinaftamido)

Ampicilina (Alfa amino bencil)

Amoxacilina (Alfa amino para

hidroxibencil)
Carbenicilina (Alfa carboxibencil)

Resistencia al pH y pelicilinasas de
las penicilinas semi sintticas
PENICILINA
Meticilina
Oxacilina
Cloxacilina
Dicloxacilina
Nafcilina
Ampicilina
Amoxacilina

RESISTENCIA
pH cido
Penicilinasa
NO
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
SI
NO

Espectro de accin de las

penicilinas
Penicilinas naturales (G y
V) y algunas semi sintticas

Cocos y bacilos Gram +

Espiroquetas y cocos Gram
(Neisseria)

Penicilinas semi sintticas

con espectro de accin
modificado

Amplio espectro Gram + y

(H influenzae, E coli, P
mirabilis, S typhi, N
gonorrhoeae.

Carbenicilina

Pseudomonas aeruginosa,
Proteus indol + y
Providencia sp

La resistencia a las penicilinas induce

en los 50s al desarrollo de las
Cefalosporinas
Derivados semi
sintticos de
Cephalosporum
acremonium
Cefaminas (cefoxitina y
cefotetan)
Moxalactam (Oxa
lactam)
Ac. 7 amino cefalospornoco
Mayor resistencia a
lactamasas

Cefalosporinas 1ra. generacin

Nombre

Va

Espectro

Cefalotina
Cefalexina
Cefalozina

IV/IM
ORAL
IV/IM

Cefapirina
Cefradina
Cefadroxil

IV/IM
3
ORAL

Staphylococcus (Ex. Res. A

meticilina), Streptococcus (Ex.
Grupo D), Cprynebacterium spp.
Haemophilus, T. equigenitalium, N.
gonorrhoeae, Actinobacillus spp.
Pasteurella spp. Manngehimia spp.
B. canis, P. miriabilis, E. coli,
Klebsiella spp. Salmonella spp.
Bacterias anaerobias excepto B.
fragilis.

Cefalosporinas 2da. generacin

Nombre

Va

Cefamandol

IV/IM

Cefoxitina*

IV/IM

Espectro

Ceforanida

Mismas bacterias
susceptibles a la 1ra.
ORAL generacin ms:
IV/IM Proteus indol positivo,
Citrobacter y Bacillus
IV/IM fragilis

Cefuroxima

IV/IM

Cefaclor
Cefomocina

*Cefamicina

Cefalosporinas 3ra. generacin

Nombre
Moxalactam*

Va
IV/IM

Espectro

Cefoxatina

IV/IM

Cefoperazona

IV/IM

Ceftizoxina

IV/IM

Ceftriaxona

IV/IM

Ceftazidima

IV/IM

Mismas bacterias susceptibles a

las de 2da. generacin ms:
Enterobacter spp, serratia spp,
Acinetobacter spp B. fragilis,
(solo moxalactam y cefotetan)
Pseudomonas aeruginosa (solo
ceftazidima y moxalactam y
cefaperazona-

Cefotetan**

IV/IM

Estructura qumica comparativa de las

cefalosporinas de 1ra. generacin

Estructura qumica comparativa de las

cefalosporinas de 2da. generacin

Estructura qumica comparativa de las

cefalosporinas de 3ra. generacin

MECANISMOS DE ACCIN DE
LOS LACTMICOS
Protenas ligadoras de la penicilina (PLP)
Porcin interna de PC ancladas a MC (1%)
Enzimas de sntesis de Pared Celular:
transpeptidasas, carboxipeptidasas y
transglicosidasas.
Nmero y afinidad de PLP (3 a 8 diferentes)
Peso molecular (140 X 103 a 40 X 103)
Bajo PM menos sensibles a penicilina y resistentes
a cefalosporinas las de Alto PM susceptibles.

A mayor afinidad entre las PLP y el

Antibitico, menor concentracin es
requerida.
Efecto mas importante es en la
transpeptidacin (AA 3ra. / D-ala).
Mayor efectividad en clulas en
crecimiento.

RESISTENCIA A LACTMICOS
Baja permeabilidad hacia los antibiticos
lactmicos.
Desarrollo de PLP de afinidad alterada.
Desarrollo de lactamasas.

Quimioteraputicos que actan a nivel

de la membrana citoplasmtica
Integridad funcional de la membrana
citoplasmtica.
Son bactericidas o fungicidas
Accin inmediata, no requieren de la
multiplicacin activa.
Son compuestos txicos.
Importante grupo de compuestos contra
hongos.

Quimioteraputicos que actan a nivel

de la membrana citoplasmtica
Polimixinas:
Polimixina B y E (Colistina)
Polienos macrlidos:
Chainina, Filipina, Natamicina,
Candicidina, Anfotericina y Nistatina.
Imidazoles:
Miconazol, Ketoconazol, Clotrimazol,
Itraconazol y Fluconazol.

Polimixinas
Bacillus polymyxa.
Administracin parenteral o tpica.
Espectro de accin Bacilos Gram
(Pseudomonas, Escherichia, Klebsiella,
Salmonella, Haemophilus, Pasteurella,
Bordetella, Proteus, Vibrio)

Polimixinas
Polimixina B y E (Colistina)

Mecanismos de accin
Detergentes catinicos o surfactantes.
Interaccin con fosfolpidos
Rompimiento de la integridad de la
membrana
Salida de componentes celulares (Ac.
Nucleicos y protenas)
Alto contenido de fosfatidil etanolamina.

Mecanismo de accin de la
polimixinas

Resistencia
Resistencia intrnseca: paredes que
impiden que el frmaco llegue a membrana
Escasa o nula presencia de fosfatidil
etanolamina.
Cepas bacterianas originalmente sensibles
difcilmente generan resistencia.

Polienos macrlidos
Streptomyces spp. (35)
Anillo macrlido.
Nistatina. S. noursei, va oral, micosis
intestinal, tpico infecciones cutneas por
Candida.
Anfotericina B. S. nodosus, micosis
sistmicas o profundas (levaduras ,
miceliales y dimrficos).

Mecanismos de accin
Dosis funguicida y fungiostticas.
Membrana rica en esteroles Ergosterol
Afecta la permeabilidad selectiva y salida
de iones.
Desarreglo en la parte lipdica de la
membrana.
Interaccin polienos fosfolpidos.
Inhibicin de enzimas en membrana
Salida de iones (Reversible)

Mayores concentraciones, precipitacin

de lpidos, cambio de estado fluido a gel.
Inactivacin de la ATPasa (Fase
irreversible.
Resistencia: Disminucin de ergosterol
en la membrana o cambio a otro esterol.

Polienos macrlidos:
Chainina, Filipina, Natamicina, (26)
Candicidina, Anfotericina y Nistatina (38)
Anfotericina B

Nistatina

Espectro de accin de la
Anfotericina B
Susceptibles Aspergillus spp, Candida spp,
Blastomyces dermatitides,
Cryptococcus neoformans,
Histoplasma capsulatum,
Coccidiodes immites
Variables

Fusarium, Ttrichosporum, Malassezia,

Alternaria

Resistentes

Cepas de Candida spp deficientes en

ergosterol.
Hongos dermatofitos

Imidazoles
Relacionado con los antiparasitarios
(Nitromidasoles)
Miconazol. Varias presentaciones, uso
parenteral (suspensiones coloidales ) y
tpico (cremas y lociones).
Infecciones muco cutneas de Candida,
tias e infecciones sistmicas

Ketoconazol: uso oral, poca penetracin en

lquido cefalorraqudeo (CR).
Clotrimazol: uso tpico, cremas, no para
sistmicas, txico nivel intestinal,. (candida
y dermatofitos)
Itraconazol: uso oral, menos txico que
ketoconazol.
Fluconazol: uso oral, se excreta por va
renal, mejor penetracin a lquido CR x va
endovenosa.

Estructura qumica de los

imidazoles
Clotrimazol
Miconazol

Ketoconazol

Itraconazol

Fluconazoll

Espectro de accin de los

Imidazoles
Miconazol

Candida, C immites, C neoformans,

Paracoccidiodes brazilensis y
dermatofitos.

Ketoconazol Blastomyces, Candida, Histoplasma, C

immites y dermatofitos.
Clotrimazol

Candida y dermatofitos.

Itraconazol

Aspergillus, Sporothix schenkii,

Candida, Cryptococcus, Histoplasma,
Blastomyces, Coccidiodes, Malassezia

Fluconazol

Igual a itraconazol ms dermatofitos.

Quimioterapeticos que
interactan con los ribosomas
70S

Quimioterapeticos que interfieren en

sntesis de protenas, el receptor esta en la
subunidad 30S
Quimioterapetico
Aminoglucsidos
y espectomicina
Tetraciclinas

Ejemplos
Estreptomicina. Neo. Kana.
Genta. Tobra. Amika. Netil.
Tetraciclina. Clor. Oxi.
Demeclo. Meta. Doxi.
Minociclina.

Aminoglucsidos
Streptomyces spp: estreptomicina, neomicina,
kanamicina y tobramicina.
Micromonospora spp: gentamicina.
Amikacina y kanamicina A, son derivados
semi-sintticos.
2 o + amino-azcares.
No se absorben bien por tracto GI o en forma
tpica por lo que su uso es sistmico. Son poco
liposolubles, no difunden al SNC ni al ojo.

Aminoglucsidos
Se excretan por glomrulo en forma activa
Txicos para rin y conducto auditivo (margen
de dosis teraputica y txica estrecha).
Contra Gram aerobias y anaerobias
facultativas ( Enteronacterias, Pseudomonas
aureginosa, Yersinia pestis, Brucella spp,
Neiceria gonorrheae, Staphylococcus aereus,
Mycobacterium y Leptospira.
No actan contra clamidias y anaerobias
estrictas

Aminoglucsidos mecanismo de
accin
Accin bactericida.
Deben atravesar pared celular y membrana.
Acumulan vs la concentracin
Fase interaccin inica: rpida e inespecfica
(dependiente de la concentracin)
Fase dependiente de energa I: lenta, duracin
depende de la concentracin externa,
Fase dependiente de energa II: acelerado,
Mecanismos de FDE I y II son desconocidos.

Aminoglucsidos
1. FDE I interaccin con polisomas, baja
la velocidad de elongacin y errores de
lectura (protenas membranales errneas
y entra mas antibitico).
En ribosomas libres: interfiere en la
iniciacin de sntesis y hay un bloqueo
total e irreversible de sntesis proteica.

Aminoglucsidos resistencia
Mutaciones que afectan el mecanismo de
transporte.
Alteran la estructura de las protenas
ribosomales. Existen diferentes receptores
para los diferentes aminogucsidos.
Produccin de enzimas que inactivan a
los aminoglucsidos.

Aminoglucsidos y Espectomicina
Estreptomicina

Kanamicinas

Tobramicina

Amikacina

Gentamicina

Espectomicina

Tetraciclinas
Antibiticos de amplio espectro.
Streptomyces rimosus: Clortetraciclina,
oxitetraciclina, demeclociclina, metaciclina
Doxiciclina y minociclina son semi-sintticos
Bacteriostticos.
Gram / +, riquetsias, clamidias,
micoplasmas

Tetraciclinas
mecanismo de accin
Transporte dependiente (Fuerza PM)
Unin en el sitio A de la subunidad 30s.
Inhibe la unin del nuevo ARNt.
Inhibe sntesis de protenas en eucariotas
pero no se acumula.

Tetraciclinas Resistencia
Ampliamente difundida en G + y GEn Plsmidos y Cromosoma
Evitan la acumulacin del
quimioterapetico.

Estructura qumica de las

Tetraciclinas

Quimioterapeticos que interfieren en

sntesis de protenas, el receptor esta en la
subunidad 50S
Macrlidos

Eritromicinas, Oleandomicina,
Trioleandomicina, Espiramicina,
Tilosina.

Lincosamidas

Lincomicina y Clindamicina

Cloranfenicol

Cloranfenicol

Macrlidos
Streptomyces spp y sntesis qumica
Quimioterapetico de segunda eleccin
contra G +.
Excelente penetracin en tejidos, fagocito,
y lquidos tisulares excepto lquido
cefalorraqudeo.

Macrlidos
Mecanismo de accin
Bacteriosttico y dependiendo de la
concentracin, fase de crecimiento y
especie bacteriana puede actuar como
bactericida.
Disociacin del peptidil ARNt. en el sitio P.
afectando la translocacin y
transpeptidacin.

Macrlidos
Resistencia
Disminucin en la permeabilidad.
Alteracin en la estructura del sitio P.
Inactivacin enzimtica.

Estructura qumica de la
Eritromicina

Lincosamidas
Streptomyces lincolnensis
Lincomicina
Clindamicina
Propiedades biolgicas similares a los
macrlidos. (mecanismo de accin,
especto y resistencia).
Acta en el sitio P, traslapndose con los
macrlidos y cloranfenicol.

Cloranfenicol
Streptomyces venezuelae actualmente
por sntesis qumica.
Se une irreversiblemente a la protena L6
del sito P en la subunidad 50s del
ribosoma.
Permeabilidad disminuida, modificacin
de la L6 del sitio P y enzimas que
destruyen a la droga.

Estructuras qumica de las

Clindamicinas y Cloranfenicol

Clranfenicol
Clindamicinas

Quimioteraputicos que
interfieren con los cidos
nucleicos

Estructura qumica y substituciones

en las Quinolonas

Rifampicina
Nocardia mediterranei.
Rifampn (derivado semi sinttico de la rifamicina
B)
Tuberculosis y lepra
Su liposolubilidad le da una excelente penetracin
en tejidos (SNC, hueso, ojo, fagocito, respiratorio,
placenta, feto, etc.)

Rifampicina
Bactericida.
Inhibe a la ARN poplimerasa,
interactuando con la sub-unidad
Interfiere con sntesis y replicacin
delADN.
Resistencia alta (1 x 106) modificacin de
la sub-unidad .

Estructura qumica del Rifampin

Metronidazol.
Quimioterapetico usado contra
protozoarios.
Bactericida en bacterias anaerobias
Su captacin es rpida en condiciones de
anaerobiosis.
Reduce el grupo Nitrito a un derivado
nitroso y luego a hidroxilamina
Se une a el ADN, rompe las cadenas y
disolucin de la doble hlice
Resistencia baja.

Estructura qumica del

Metronidazol

Flucitosina
Pirimidina fluorinada (5-fluoro - citosina).
Uso oral e intravenosa.
Levaduras y algunos miceliados.
Accin sinrgica con Anfotericina B.
Penetra por la Citosina permeasa.
Se convierte a 5- fluorouridina y se incorpora en
el ARN. (Altera la sntesis de protenas)
Resistencia por modificacin de la Citosina
permeasa.

Estructura qumica de la Flucitosina

Griseofulvina
Penicilium griseofulvum y Penicilium
patulum.
Fungiosttico para dermatofitos.
Se absorbe por va intestinal con buena
distribucin en fluidos y tejidos corporales.
Llega a estructuras queratinizadas.
Interfiere con la replicacin del ADN.
Se observa un encurvamiento en los
extremos de la hifa deteniendo su
crecimiento.

Estructura de la Griseofulvina

Quimioteraputicos que
interfieren con el metabolismo
intermediario

Estructura qumica de las

sulfanilamidas

Estructura qumica del Trimetoprim

Reacciones metablicas inhibidas por

las sulfonamidas y el trimetoprim

Quimioteraputicos con
mecanismo de accin incierto o
mltiple

Isoniacida
Hidrazida del cido isonicotnico
Poca actividad contra diferentes bacterias.
Potente accin bactericida contra
Mycobacterium.
Inhibicin en la sntesis de cido miclico
(pared celular).
Se desarrolla resistencia con alta
frecuencia por disminucin en la
permeabilidad.

Hidrazida del Ac. Isonicotnico

(Isoniacida)

Nitrofuranos
Sintticos
Nitrofurazona (furacn) uso tpico.
Furazolidona (furoxonal) y
nitrofuraldezona (furamazona) diarreas.

Nitrofuranos
G+, G-, micoplasmas, hongos y
protozoarios.
Bactericidas.
Interfiere con diferentes procesos
enzimticos muy posiblemente en la
sntesis de ATP.

Estructura de la Nitrofurantoina