Frmacos

Hipolipoproteinemiantes.
Control de la Obesidad.

CGG. Enero-2016

Estructura de las Lipoprotenas

Las Apoprotenas:
-- Mantenimiento de la estructura de la lipoprotena.
-- Intervienen en las funciones de las Lipoprotenas
Activan e inhiben enzimas
Transfieren lpidos de unas partculas a otras
Interaccionan con receptores celulares especficos
Las lipoprotenas se diferencian entre s:
-- Las diferentes Apoprotenas que contiene.
-- La proporcin de colesterol, TGs y fosfolpidos que contienen.
-- Su densidad
-- Su desplazamiento electrofortico

Patrones de
Hiperlipoproteinemias:

Diagnstico: Deteccin en ayunas de [TG] y/o

colesterol correspondiente a la edad del paciente
Existen formas secundarias a enfermedades:
Obesidad, Diabetes, Nefrosis, Hipotiroidismo, LES, o
a ingestin de medicamentos (alcohol, estrgenos,
anticonceptivos, beta bloqueantes, Tiazidas) e incluso
por Dieta rica en colesterol.
Las mujeres menopusicas muestran concentraciones
de colesterol total mayor que los hombres de su edad
Existen formas Primarias, de base gentica y familiar

Clasificacin de las Hiperlipoproteinemias (OMS 1970)

Tipo

Lipoprotena
Acumulada

Hiperlipemia
predominante

Quilomicrones

Hipertrigliceridemia

IIA

LDL

Hipercolesterolemia

IIB

LDL y VLDL

Hipercolesterolemia
Hipertrigliceridemia

III

IDL

Hipercolesterolemia
Hipertrigliceridemia

IV

VLDL

Hipertrigliceridemia

Quilomicrones y
VLDL

Hipertrigliceridemia

Hiperlipidemias
Desde el punto de vista prctico se pueden clasificar en:
A).Hipercolesterolemia

B).-

Aislada: LDL (Tipo IIa)

Hipercolesterolemia e Hipertrigliceridemia: LDL, VLDL, (Tipo IIb)

C).Hipertrigliceridemia Aislada

El

( TG)
Aumento moderado: por VLDL (Tipo IV)
Aumento intenso: por Quilomicrones (Tipo I) o por VLDL (Tipo
III)

del LDL y el HDL son dos factores independientes y ambos aumentan

el riesgo CV. Los valores de la apoprotenas son an mejores predictores de
la enfermedad coronaria que las cifras de colesterol, HDL o LDL.

No existen cifras umbral que permitan separar la

normalidad de la anormalidad.
Cifras aconsejables ms que normales para la
poblacin general:
-- Colesterol Total < 200 mg/dL (5,2 mmol/L)
-- Triglicridos < 150 mg/dL (1,7 mmol/L)
NCEP (National Cholesterol Education Program) USA
Colesterol Total (mg>/dL) LDL (mg>/dL)
Riesgo
<170
<110
Aceptale
170- 199
110-129
Limite
>200
>130
Alto
-- Las cifras de LDL se calculan mediante la Frmula de Friedenwald:
Colesterol LDL = Colesterol Total Colesterol HDL (TG/)5

Abordaje teraputico:
1. Excluir las Hiperlipemias Secundarias:
-- Enfermedad biliar
-- Hipotiroidismo
-- Enfermedad renal
-- Anorexia nerviosa
-- Lupus eritematoso
-- Mieloma
-- Porfiria
-- Dibetes tipo 2 (suele asociarse con
hipertrigliceridemia y HDL)
2. A veces la hipertrigliceridemia se relaciona con un contenido de
fructosa en la dieta.
3. Excluir una hiperlipemia yatrgena:
-- Corticoides
-- Ciclosporina
-- Tiazidas
-- Beta-bloqueantes
-- Andrgenos
-- Progestgenos, pueden elevar los triglicridos y
reducir las HDL.
4. Intervencin:
-- Dieta

Dieta Hipolipemiante:
Se basa en 3 premisas:
1. la ingesta de colesterol a < 300 mg/d (salvo en
hipertrigliceridemias puras). 1 yema de huevo = 250mg
colesterol. 1 taza leche entera 32 mg.
2. la ingesta de grasa saturada a < 7 % del total de
caloras diarias.
3. la relacin Ac.grasos no saturados/ saturados por
encima de 1.

ESTATINAS: Mecanismo de Accin

-- Estructura anloga a HMG-CoA (3-Hidroxi-3-MetilGlutaril-CoA), precursor del c. Mevalnico.
Ambos precursores del colesterol.
-- Inhiben la HMG-CoA-reductasa, de forma competitiva,
reversible y dosis-dependiente.
Este es el paso limitante en la sntesis del colesterol.
-- la sntesis heptica de Colesterol.
Ms de las partes del colesterol es de origen endgeno.
Del colesterol endgeno 2/3 se sintetiza en hgado, a partir
de la HMG-CoA.

ESTATINAS: ACCIONES
-- rgano diana: Hgado.
-- Sntesis de colesterol en hgado
-- [colesterol] intracelular del hepatocito.
-- sntesis de receptores LDL, y su expresin en la
superficie de las clulas hepticas.
-- n receptores de LDL
-- captacin de LDL y precursores (VLDL),
reduciendo su concentracin plasmtica
-- La produccin heptica de LDL y VLDL explica
el efecto hipotrigliceridemiante.
-- sntesis de colesterol en clulas extrahepticas
(esteroides), aunque no se aprecia efecto alguno en
la esteroidognesis.
sigue

ESTATINAS: ACCIONES
--

sntesis de colesterol en clulas extrahepticas

(esteroides), aunque no se aprecia efecto alguno en la
esteroidognesis.
-- Gran extraccin heptica de 1 paso: y la colesterol
en clulas extrahepticas es irrelevante
-- Hepatocito posee el enzima 7--hidrolasa, que
transforma el colesterol en sales biliares para su
excrecin por la bilis.
-- El de R para LDL en hgado estimula la captacin de
colesterol y su transformacin en sales biliares: Prdida
neta de colesterol.
-- Mecanismos compensatorios hepticos: Efecto estable
a las 4-6 semanas.

Efectos Pleiotrpicos de las Estatinas:

Efecto

Beneficios

sntesis NO

Mejora de la disfuncin Endotelial

liberacin de radicales libres

sntesis de Endotelina 1
oxidacin de LDL
Clulas madre endoteliales
n y actividad clulas inflamatorias

respuesta inflamatoria

Proteina C reactiva
acmulo de colesterol en macrfagos
produccin de metaloproteinasas
Inhibicin de la adherencia y la
agregacin plaquetaria
concentracin de fibringeno
viscosidad sangunea

Estabilizacin de las placas

ateromatosas
Reduccin de la respuesta trombgena

Caractersticas
Farmacocinticas de las
Estatinas.

ESTATINAS: Reacciones adversas:

En general se toleran bien:
-- Molestias gastrointestinales.
-- Transaminasas hepticas (infrecuente) reversible.Monitorizar
al inicio del tratamiento y cada 6 meses. Interrumpir si 3X.
-- CK: - Leve y transitorio.
- Puede complicarse con Rabdomiolisis y Necrosis
Tubular aguda.
- Miopata (raro): Mialgias, debilidad muscular.
Medir enzimas musculares (CK, CPK) antes de iniciar el
tratamiento y peridicamente, y suspenderlo si > de 5X.

ESTATINAS: Reacciones adversas (cont):

Factores predisponentes a alteraciones musculares:
- Insuficiencia heptica
- Hipotiroidismo
- H familiar de enfermedades musculares
- Abuso de alcohol, etc.
Probabilidades de miopata por:
- Asociacin con ciclosporina.
- Gemfibrozilo
- Macrlidos
- Ac. Nicotnico
- Amiodarona
- Antifngicos,
- Antiretrovirales ( citoromo P450 estatinas en plasma.
- Ingesta de zumo de pomelo
- Consumo elevado de alcohol
- Ejercicio fsico intenso

Interacciones farmacologicas:
-- Las resinas absorcin de Estatinas. Separar su ingesta
un mnimo de 4 h.
--

Los anticidos la absorcin de atorvastatina.

--

Las estatinas efecto de dicumarnicos y Digoxina.

--

Ciclosporina semivida de las estatinas, interfiriendo su

eliminacin biliar.
-- El estatinas en plasma riesgo de rabdomiolisis. Ms
frecuente si se asocia con: Fibratos, Niacina, Eritromicina o
Ciclosporina.

Frmacos Hipolipoproteinemiantes:
Clasificacin:
1.- Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Estatinas
2.- Moduladores de la absorcin de Colesterol:
2.1. Fijadores de cidos Biliares: Colestiramina, Colestipol.
2.2. Inhibicin especfica de la absorcin intestinal: Ezetimiba.
3.

Ac. Nicotnico.

4.

Fibratos : Clofibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo

Moduladores de la absorcin de Colesterol:

Fijadores de Ac. Biliares: Resinas de Intercambio:
Colestiramina, Colestipol, Colesevelam
----------------------------------------------------------------------------------------- Son Resinas insolubles que se unen a cidos y Sales biliares e impiden
su reabsorcin en yeyuno, eliminndose por las heces.
-- Esta prdida de sales biliares produce:
-- disponibilidad de Colesterol para los hepatocitos.
-- n de Receptores para LDL en hgado
-- LDL plasmtica
-- sntesis colesterol en hgado
-- depsitos tisulares de colesterol (xantelasmas, etc).

Moduladores de la absorcin de Colesterol:

Colestiramina, Colestipol, Colesevelam
Efectos Secundarios:
-- Intolerancias digestivas: estreimiento, flatulencia,
nuseas, diarrea y esteatorrea.
-- Interfieren con la absorcin de frmacos como Ac. Flico,
Tiroxina, Digoxina, Sales de hierro, Anticoagulantes
-- Desagradable sensacin organolptica para Colestiramiana
y Colestipol. Mejor tolerado el Colesevelam.
-- Pueden alterar la absorcin de vitaminas liposolubles por
falta de Sales biliares (A, D, K, E)

Moduladores de la absorcin de Colesterol:

Colestiramina, Colestipol, Colesevelam
Usos:
-- En las hipercolesterolemias : Disminuyen las LDL de
modo dosis-dependiente.
-- En enfermedad digestiva: En algunas patologas biliares,
las Sales biliares se acumulan en la piel y producen picor.
Las resinas disminuyen ese depsito y el picor.
--Tras resecciones amplias de Intestino delgado, las sales
biliares llegan al colon donde producen diarrea. Las resinas
evitan esta accin irritante.

Frmacos Hipolipoproteinemiantes:
Clasificacin:
1.- Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Estatinas
2.- Moduladores de la absorcin de Colesterol:
2.1. Fijadores de cidos Biliares: Colestiramina,
Colestipol.
2.2. Inhibicin especfica de la absorcin intestinal:
Ezetimiba.
3.

Ac. Nicotnico.

4.

Fibratos : Clofibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo

Moduladores de la absorcin de Colesterol:

Inhibidores especficos de la absorcin intestinal:
Ezetimiba
Mecanismo de Accin
---------------------------------------------------------------------------------- Insoluble en agua y soluble en grasas.
-- Bloquea la protena transportadora del colesterol (NPC1L1) en la
superficie del entericito.
-- Inhibidor selectivo de la absorcin del Colesterol de la dieta y la Bilis,
sin efecto sobre la absorcin de otras grasas ni vitaminas liposolubles.
-- pool intraheptico de Colesterol con LDL-colesterol y HDL.
-- Sntesis de Receptores LDL con de captacin de LDL sanguneas.

Moduladores de la absorcin de Colesterol:

Inhibidores especficos de la absorcin intestinal:
Ezetimiba.
Farmacocintica
----------------------------------------------------------------------------------------------------------

-- Tras su ingestin se localiza en

intestinales, donde acta.

microvellosidades

-- En intestino e hgado se conjuga con glucurnido (activo),

y se secreta de nuevo por la bilis al intestino, de donde es
nuevamente reabsorbido, dando origen a una circulacin
enteroheptica, lo que alarga su semivida de eliminacin a
unas 20h.

Moduladores de la absorcin de Colesterol:

Inhibidores especficos de la absorcin intestinal:
Ezetimiba.
-------------------------------------------------------------------------Efectos secundarios
-- Dolor abdominal, diarrea, cefalea y astenia.

Interacciones:
-- Carece de interacciones farmacolgicas importantes.
-- Asociada a Estatinas, potencia la del LDL-colesterol,
permitiendo usar dosis mas bajas de estatinas.
-- La triple terapia (Estatina+Ezetimiba+Colesvelam) se postula
como la mas eficaz en el tratamiento de la hipercolesterolemia.

Frmacos Hipolipoproteinemiantes:
Clasificacin:
1.- Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Estatinas
2.- Moduladores de la absorcin de Colesterol:
2.1. Fijadores de cidos Biliares: Colestiramina, Colestipol,
Colesevelam.
2.2. Inhibicin especfica de la absorcin intestinal: Ezetimiba.
3.

Ac. Nicotnico.

4.

Fibratos : Clofibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo

cido Nicotnico.
------------------------------------------------------------------ Vitamina hidrosoluble que a dosis altas acta sobre las
lipoprotenas plasmticas
-- Se Administra asociada a Laropiprant un antagonista del
Receptor lpara PG D2
-- Dosis altas producen TG , VLDL un 40%, de LDL un
20% y colesterol de HDL un 20%
-- En tejido adiposo inhibe la hidrlisis de TG porque inhibe
la va del cAPM estimulando la del CGMP.

cido Nicotnico.
Efectos Secundarios

-----------------------------------------------------------------

Frecuentes porque se requieren dosis altas

Vasodilatacin cutnea con sensacin de oleada de calor por
liberacn de PG. Se previene con Ac. Acetilsaliclico 300mg/d o
asociandolo a Laropiprant (antagonista del receptor de PG D2
Prurito, erupciones cutneas, sequedad de boca
Molestias GI (nauseas, dolor gstrico, diarrea) que si se
toman con alimentos
Transaminasas y fosfatasas
A veces Hiperglucemia e hiperuricemia
Contraindicado en lcera pptica, Diabetes, gota y Enfermedad
Heptica.
Asociado con Estatinas aumenta el riesgo de miopata.

Frmacos Hipolipoproteinemiantes:
Clasificacin:
1.- Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Estatinas
2.- Moduladores de la absorcin de Colesterol:
2.1. Fijadores de cidos Biliares: Colestiramina,
Colestipol.
2.2. Inhibicin especfica de la absorcin intestinal:
Ezetimiba.
3.

Ac. Nicotnico.

4.

Fibratos : Clofibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo

Fibratos :
Clofibrato, Bezafibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo
Mecanismo de Accin
-- Estructura similar al c. Fbrico
-- Estimulan el receptor activado por Proliferador de
Peroxisomas- (PPAR-).
-- PPAR regula genes de enzimas que participan en el
metabolismo de Lipoprotenas ricas en TG como VLDL.
-- la hidrlisis de TG y el catabolismo de VLDL.
-- HDL y sus principales constituyentes (Apo-A-I y Apo-A-II)
-- actividad de Acetil CoA sintetasa que la esterificacin
intracelular de los ac.grasos captados, dificulatando su salida y
utilizndolos en procesos catablicos

Fibratos: Clofibrato, Bezafibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo

Acciones farmacolgicas
-- TG y, en menor grado el Colestrol plasmtico.
-- VLDL , LDL y, ocasionalmente, HDL (y de Apo AI y Apo
AII).
-- Bezafibrato y Fenofibrato, consiguen mayor de VLDL y LDL
-- Bezafibrato y Gemfibrozilo mayor de HDL
-- Benzafibrato la tolerancia a la glucosa.
-- Fenofibrato Ac. rico.
-- Fibringeno, la viscosidad del plasma y la adhesividad
plaquetaria, y la fibrinolisis.
-- Todos la eliminacin de colesterol en bilis, el ndice
litognico y la incidencia de litiasis biliares.

Fibratos:
Clofibrato, Bezafibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo
Farmacocintica:

Clofibrato y Bezafibrato son profrmacos

Absorcin oral buena.
Biodisponibilidad del 95-100 %.
Intensa unin a protenas plasmticas (desplaza a
anticoagulantes y sulfonilureas, potenciando sus efectos).
Metabolismo heptico.
Eliminacin por orina en forma activa en % distintos.

Fibratos:
Clofibrato, Bezafibrato, Fenofibrato, Gemfibrozilo
Efectos Secundarios:

Molestias gastrointestinales.
Gemfibrozilo inhibe la glucuronil transferasa que metaboliza
la mayora de las Estatinas, aumentando su concentracin y
obligando a disminuir la dosis de Estatinas.
Rabdomiosisis. Infrecuente pero > riesgo en pacientes con
Insuf. Renal o asociados con Estatinas.
Otros: Urticaria, Alergia, debilidad, cefalea, Anemia
Impotencia, alopecia.
Litiasis biliar (duplica la incidencia), especialmente
Clofibrato.
Clofibrato mortalidad por causas no CV!!

Fibratos: Clofibrato, Bezafibrato, Fenofibrato,

Gemfibrozilo
Usos teraputicos:

Se utilizan siempre como complemento

de la dieta.
Producen de la morbimortalidad CV pero
inferior a la obtenida con estatinas.
No se considera su uso en monoterapia
por la menor prevencin del riesgo CV.

OBESIDAD

La obesidad es considerada como una condicin crnica

que incrementa la morbi-mortalidad de otras
enfermedades como HTA, Diabetes, cardiopata
isqumica, ACV, hipertrigliceridemias, insuficiencia
respiratoria, etc
Adems restringe la actividad fsica a veces hasta
lmites extremos.
Genera problemas psicolgicos, especialmente en esta
sociedad donde prima la esttica de la delgadez.

OMS
Peso (en Kg)
ndice de Masa Corporal (IMC) = --------------------------------Talla 2 (en m)

SOBREPESO: IMC (en ingls BMI: Body Masa Index) >25

OBESIDAD:

Clase I: IMC 30- 34.9 Riesgo para salud MODERADO

Clase II: IMC 35- 39.9 Riesgo para salud GRAVE
Clase III: IMC > 40
Riesgo para salud MUY GRAVE

Mecanismos Biolgicos

Varios mecanismos Biolgicos protegen de la

Obesidad, siendo el ms importante la
Sensacin de Saciedad, determinada por:
Distensin gstrica
Liberacin de Mediadores intestinales
de la concentracin plasmtica de algunas
hormonas

Factores implicados en la Obesidad

Dieta
-- El nico modo de tratar la obesidad es reducir el
nmero de caloras ingeridas por debajo de las
consumidas.
-- En general deben ingerirse unas 600-1000 caloras
menos de las consumidas (para la mujer), y 1500 para el
hombre.
-- Para que sea una dieta equilibrada debe contener 40%
HdeC, 25-30% Proteinas y 30-35% grasas.

Frmacos para el Tratamiento

de la Obesidad

ORLISTAT: o tetra-hidro-lipstatina

Es

un derivado de la lipstatina ( procedente del

Streptomyces toxitrycine) que presenta una estructura
similar a la de los Ac. grasos, compitiendo con ellos por
las lipasas.
Para

que las grasas de la dieta puedan absorberse

deben ser hidrolizadas por las lipasas gstrica y
pancretica que los convierte en Ac. Grasos libres y
monoacilgliceroles.

ORLISTAT

Inhibe las lipasas por lo que en un 30% la absorcin de grasas.

No inhibe las hidrolasas por lo que no altera la absorcin de aa ni H de C
la eliminacin fecal de colesterol tanto dietario como biliar
Es absorbido en muy escasa cantidad y no se detecta en sangre. Se elimina por
heces en un 97%
Al no absorberse no altera ninguna funcin heptica.
Debe administrarse durante la comida o hasta 1h despus
Puede producir heces oleosas, manchado oleoso, exceso de defecacin,
flatulencia, o urgencia fecal, que suelen atenuarse con el uso prolongado.
No suele producir interacciones farmacolgicas, pero puede la absorcin de
Vitaminas liposolubles.
La dosis diaria es de 120 mg 3 veces al da. Si no se ingieren grasas, no se
toma Orlistat.
Tb mejora el perfil lipco con del Colesterol total y de LDL.

Frmacos para el tratamiento de la

Obesidad: Orlistat:

ALLI Comp. masticable 27 mg

ALLI Caps. duras 60 mg
Xenical Caps. duras 120 mg

Frmacos para el tratamiento de la

Obesidad: Orlistat
Indicaciones teraputicas

Tratamiento de la obesidad (IMC 30 kg/m 2), o sobrepeso

(IMC 28 kg/m2) con factores de riesgo asociados.

Interrumpir, si tras 12 semanas no se ha perdido el 5% del

peso corporal determinado al inicio del tratamiento.

Frmacos para el tratamiento de la

Obesidad: Orlistat
Posologa

Oral: 60-120 mg/ comida principal (equilibrada, hipocalrica

con un 30% de caloras provenientes de grasas).
Omitir dosis si una comida no se hace o no contiene grasa.
Dosis > 360 mg/d no han demostrado beneficio adicional.
Debe administrarse con agua, antes, durante o hasta 1 h
despus de cada comida principal.