DIABETES MELLITUS

Dr. AUGUSTO DEXTRE ESPINOZA

Hospital Guillermo Almenara

DIABETES MELLITUS:
DEFINICION

Grupo de enfermedades metablicas

caracterizadas
por
hiperglicemia
resultante
de
defectos
en
la
secrecin de insulina, accin de la
insulina, o ambas.
La hiperglicemia crnica se asocia
con disfuncin o dao en ojos, rin,
nervios, corazn y vasos sanguineos.

INTRODUCCION:

IMPORTANCIA DE LA
ENFERMEDAD

CODE-2: Efecto de las

Complicaciones sobre los Costos
Costos Totales (Euro)

Costos debido a hospitalizacin (%)

6,000

Incremento en costos vs. no

complicaciones

247%

Costo ()

5,000

5,226

4,000

109%

3,000

70%

2,000

2,563

1,000
0

1,505
38%
No
complicaciones

46%
Microvascular

Costos de la Complicaciones que conducen a hospitalizacin

3,148
60%
56%
Macrovascular

Ambas: micro
y macro

Williams R, et al. Diabetologia 2002; 45:S13S17.

MORBI MORTALIDAD EN DIABETES

ACV
Retinopata
Diabtica

Principal causa de
ceguera en poblacin
laboralmente
activa1

Aumenta de 2 a 4
veces la mortalidad
por ECV y ACV3
Enfermedad
Cardiovascular
8/10 fallecen por
eventos CV 4

Nefropata
Diabtica

Neuropata
Diabtica

Causa principal de
Enfermedad Renal
terminal2

Causa principal de
amputaciones no
traumticas de
MMII5

Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98.
3
Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.
5
Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79.

MORTALIDAD POR TIPO DE DIABETES

DM Tipo 1
13%

DM Tipo 2

15%

10%
0%
4%

3%

4%

11%

11%
1%
3%

55%
ECV
Nefropatia NEF
Malignidad NEO
Otros
Handbook of diabetes, 1999

12%
CVD
Coma Diabtico KAD
Infecciones INF

58%

DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG

Estadio III
DM2

Estadio II

Macroangiopata

Tolerancia
disminuida a la
glucosa

Estadio I
Tolerancia
normal a la
glucosa

Glucosa plasmtica
post-alimentos

Microangiopata

Produccin de
glucosa
Transporte de
glucosa
Deficiencia secrecin de insulina
Lipognesis
Obesidad

Relacin
cintura/cadera

Aterognesis
Hiperinsulinemia
Resistencia a la
insulina

Genes de la Diabetes

TG
HDL
Hipertensin
arterial

Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop

Diabetes Tipo 2 es un Factor Riesgo CV

Diabetes e IMA Previo Predicen Igual
Mortalidad
100

No Diabetes o IMA
Diabetes sin IMA
IMA sin Diabetes

Sobrevida (%)

80
60

Diabetes + IMA

40
20
0
0

Ao
HaffnerSM,etal.Mortalityfromcoronaryheartdiseaseinsubjectswithtype2diabetesandinnondiabeticsubjectswith
andwithoutpriormyocardialinfarction.NEnglJMed1998;339:22934.

CLASIFICACION Y DIAGNOSTICO

DIABETES MELLITUS: CLASIFICACION

I. DIABETES TIPO 1

Inmunomediada

Idioptica
II. DIABETES TIPO 2

Predominancia de la resistencia a la insulina con deficiencia relativa de

insulina

Predominancia de defecto secretorio con resistencia a insulina

III. OTROS TIPOS ESPECIFICOS

Defectos genticos de funcin de las clulas B

Defectos genticos en la accin de la insulina

Enfermedad del pncreas exocrino

Endocrinopatas

Inducida por drogas

Infecciones

Formas poco comunes de Diabetes inmunomediada

Otros sindromes genticos

IV. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL

Categorias de Tolerancia
a la Glucosa
FPG

2-Hour PG on OGTT

Diabetes Mellitus
126 mg/dL
100 mg/dL

Intolerancia Glucosa en Ayunas

Normal

Diabetes Mellitus
7.0 mmol/L

200 mg/dL

5.5 mmol/L

140 mg/dL

Tolerancia Disminuida Glucosa

11.1 mmol/L
7.8 mmol/L

Normal

Adapted from The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 1997;20:1183-97.

Fundamentos Para Los

Criterios Diagnsticos de Diabetes
Valores Glicmicos en Deciles de Poblaciones

US (NHANES III)
Retinopatia (%)

15

FPG
2hPG
HbA1c

10
5
0

FPG (mg/dL)
2hPG (mg/dL)
HbA1c (%)

42120341953.36.2-

87-

90-

93-

96-

98-

101-

104-

109-

75-

86-

94-

102-

112-

120-

133-

154-

4.9-

5.1-

5.2-

5.4-

5.5-

5.6-

5.7-

5.9-

ReportoftheExpertCommitteeontheDiagnosisandClassificationofDiabetesMellitus.DiabetesCare1999;22(Supp
1):S5S19.

FISIOPATOLOGIA

DIABETES TIPO
1:EPIDEMIOLOGIA

Incidencia pico entre los 5 y 15 aos

Finlandia: 35 - 40 x 100,000 nios <15 aos
Ms de 10,000 casos nuevos al ao en EE.UU
Tuomilehto J: Finland: highest incidence of childhood diabetes.
Diabetes Voice 1999,4:30-33
Gamble DR: The epidemiology of insulin dependent diabetes.
Epidemiol Rev 1980,2:49-69

Per: 0.4 x 100,000 nios < 15 a (1985-1994)

DIABETES TIPO 1

DIABETES TIPO 1:INMUNOLOGIA

Destruccin de las clulas beta del pncreas:
induccin de autoinmunidad por antgenos propios

Homologa entre las proteinas P2-C de enterovirus

(coxsakie B) y un segmento DAG
Atkinson MA. J Clin Invest 1994,94:2125-2129

Homologa entre proteina de la capside de la

rubeola y una proteina de 52 kDa del islote
Karaounos DG. J Inmunol 1993,150:3080-3085

Homologa entre seroalbumina de leche de vaca

(ABBOS) y una proteina de 69 kDa del islote
Karjalainen J. N Eng J Med 1992,327:302-307

DIABETES TIPO 1: GENETICA

GENES DIABETOGENICOS
DR 3/4, DQ 0201/0302 (riesgo 1/4-5)
DR 4/4,DQ 0300/0302 (riesgo 1/6)
DR 3/3,DQ 0201/0201 (riesgo 1/10)
GENES PROTECTORES
DR 0403 DQ 0602 (riesgo 1/15,000)

DIABETES MELLITUS TIPO 1:

MARCADORES

Marcadores de autoinmunidad: uno o ms

en 90%
ICA: Anticuerpos contra los islotes
IAA: Anticuerpos contra la insulina
GAD: Ac contra glutamato descarboxilasa
IA-2, IA-2B: Ac contra fosfatasa tirosina

INSULITIS

PEPTIDO C: RESERVA
FUNCIONAL

DIABETES TIPO 1:
CARACTERISTICAS

Destruccin de 90% de islotes

pancreticos a velocidad variable
Generalmente en nios e infantes
Propensin a cetoacidosis
Rara en obesos
Asociada a otros procesos autoinmunes

DM TIPO 2:Historia Natural

Inicio de
Suceptibilidad Gentica
Factores AmbientalesDiabetes
Nutricin
Obesidad
Inactividad fsica

Complicaciones

Discapacida
d
IGT

Camino a hiperglicemia

Resistencia Insulnica
Ateroesclerosis
Retinopat
Hiperinsulinemia
Hiperglicemiaia
HDL colesterol
Hipertension Nefropati
Trigliceridos
a
Neuropati

Muerte
Ceguera
Insuf. renal
Enf. CV
Amputacin

MECANISMOS FISIOPATOLGICOS
Disfuncin de Islotes
Glucagon
(clula alfa)

Pancreas

Produccin
Glucosa
Hepatica

Insulina
(clula beta)

Hiperglicemia
Hgado

Adapted with permission from Kahn CR, Saltiel AR. Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed.
Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145168.
Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775781.
Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247254.

Resistencia
Insulina
Capatacin de
Glucosa en
msculo
y grasa

Hgado
Musculo
Tejido
Adiposo

RESISTENCIA INSULINICA
Concentracin
de
insulina
plasmtica
efectiva mxima (ED50) necesaria para
frenar la produccin heptica de glucosa:
No DM: 26 + 2 uUI/mL
DM: 64 + 14 uUI/mL
ED50 necesaria para captar glucosa por el
msculo:
No DM: 58 + 5 uUI/mL
DM: 118 + 20 uUI/mL

UKPDS:
Declinacin Progresiva de la
Funcin de la Clula en el tiempo
Funcin Clula (%)

100
Inicio de tratamiento

80
60
40
20

P < 0.0001

0
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

Tiempo desde el diagnstico (aos)

HOMA model, diet-treated
n = 376

Adapted from Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40 (Suppl.):S21S25.

DIABETES TIPO 2:
CARACTERISTICAS

Resistencia insulnica y deficiencia

relativa de insulina
La mayoria son obesos
La cetoacidosis es rara
Puede permanecer asintomtica (no
deteccin 5 aos en promedio)

PRUEBAS DE TAMIZAJE EN DM
TIPO 2

1. Individuos mayores de 45 aos

2. Individuos de cualquier edad con alguno de los siguientes:
Sobrepeso (IMC>27Kg/m2)
Familiares de primer grado con diabetes
Sedentarismo
Etnia (afroamericanos, hispanos, americanos nativos,
asiticos)
Mujeres con antecedentes de productos >4kg. o Diabetes
Gestacional o PCOS
Hipertensos (>140/90 mmHg)
Dislipidemia: HDL <40md/dL y/o triglicridos >150mg/dL
Antecedentes de intolerancia a la glucosa o deterioro de
la glucosa en ayunas

ACANTOSIS NIGRICANS

ACANTOSIS NIGRICANS

TRATAMIENTO

Guias de Manejo de Diabetes: HbA1c

IDF (Western Pacific
Region)7
HbA1c 6.5%

CDA (Canada)4
HbA1c 7%

ADA (US)1
HbA1c < 7%
AACE (US)2
HbA1c 6.5%

NICE (UK)5
HbA1c 6.57.5%

IDF (Global)
HbA1c 6.5%

Australia8
HbA1c 7%

ALAD (Latin America)6

HbA1c < 67%

American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27 (Suppl. 1):S15S34.

American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 2005; in press.
3http://www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf 4
. Canadian Diabetes Association. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1S152.
5
National Institute for Clinical Excellence. 2002. Available at: http://www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; Suppl. 1.
7
Asian-Pacific Policy Group. Practical Targets and Treatments (3rd Edition). 8NSW Health Department. 1996.
1

9http://www.idf.org/webdata/T2D_practical.tt.pdf

Diabetes Mellitus: Criterios de Control

37%

HbA1c

1%

43%

Complicaciones
microvasculares
(nefropata,
ceguera)*
Amputacin o
afeccin severa de
vasos perifricos *

21%

Muertes
relacionadas
con DM*

14%

IAM*

12%

Ictus**

* p<0.0001
** p=0.035

Stratton IM et al. BMJ 2000; 321: 405412.

Control Glicemico en
Diabticos Tipo 2 en USA y
Europa
US
EU
1

100

100

80

80
64%
36%

40
20
0

69%

60
Sujetos (%)

60
Sujetos (%)

40

31%

20
0

< 7%

7%
HbA1c (%)

6.5%

> 6.5%
HbA1c (%)

Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:1720. 2Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23S28.

36

Control de HbA1c en Latinoamrica

3,451 pacientes elegibles

DEAL Group. Rev Panam Salud Publica 2007; 22:12-20.

Criterios de control
metablico

Adems del control glucmico, un

tratamiento integral del paciente diabtico
incluye el control de otras anomalas como:
Presin arterial:
< 130/80 mmHg
Lpidos:
Triglicridos
< 150 mg/dL
LDL-c
< 100 mg/dL
HDL-c
> 40 mg/dL

Evitar el Tabaquismo

Comparacin de los niveles obtenidos de

HbA1c tratamiento convencional vs. intensivo
DCCT

10

Estudio Kumamoto

9
HbA1c

8
7
6
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Aos

UKPDS

9
8

12
11
10
HbA1c 9
8
7
6
5
0

3
4
Aos

Terapia convencional

HbA1c

Terapia intensiva

6
0
0

6
9
Aos

12

15

Tratamiento intensivo de la Diabetes:

Reducccin en la incidencia de complicaciones

HbA1c

DCCT
9 7.2%

Retinopata
Nefropata
Neuropata
Enfermedad
Cardiovascular

Kumamoto UKPDS
9 7%
8 7%

63%
54%
60%

69%
70%
Mejora

41%

17-21%
24-33%
16%

DCCT Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28:103-117.
UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837-853.

Deterioro de la Funcin de la Clula : proceso continuo

independiente del tratamiento en DM Tipo 2

Prdida progresiva de la Funcin de Clula

ocurre previa al diagnstico

100

Sulfonilurea (n=511)
Dieta (n=110)

Funcin Clula (%)*

Metformina (n=159)

80
60
40
20
0
5

1
0
1
2
3
4
Aos desde el Diagnstico

T2DM=type 2 diabetes mellitus.

*-cell function measured by homeostasis model assessment (HOMA).
Adapted from UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44: 12491258.

Disfuncin de la Clula Beta es

fundamental para el desarrollo de
Diabetes Tipo 2
Funcin de la clula empeora
continuamente desde NGT a
IGT
y hasta DM

Resistencia Insulnica
empeora cuando va de NGT
a IGT pero permanece
estable desde IGT a DM

6
-index

HOMA IR

NGT

IGT

DM

Adapted from Del Prato S et al. Diabetes Technology and

2004;6:719731

NGT

Therapeutics.

IGT

DM

TRATAMIENTO DE LA
DIABETES

Educacin
diabetolgica.

Plan de alimentacin.

Actividad fsica.

Drogas.

ESTRATEGIAS
TERAPEUTICAS EN
DIABETES TIPO 2

Drogas
insulino
secretoras

sulfonilureas
meglitinidas

Drogas
insulino
sensibilizado
ras

biguandas
tiazolidinedionas

Otras drogas

inhibidores de
glucosidadas
Insulina

Antidiabticos Orales
Convencionales
Estmago

Inhibidor de la
-glucosidasa

Glucosa

Sulfonilureas y
meglitinidas

I
I

Hgado

I
G

PancreasG I
I

G
G

Tejido adiposo
G

Insulina

Biguanidas

Carbohidratos

Msculo

Sulfonilureas: Mecanismo de
Accion

SULFONILUREAS:
INDICACIONES

Monoterapia o en combinacin
Indicado en DM con peso normal o delgado
insulinopnico
No usar en:
-No indicado en DM Tipo1
-Gestantes
-Procedimiento quirrgico mayor o
anestesia general
-Infeccin, estres o trauma severo
-Predisposicin a hipoglicemia severa

Farmacocintica comparativa entre

sulfonilureas
CLORPROPAMIDA

Dosis usual (mg)

125 a 250

Nmero de tomas diarias

GLIBENCLAMIDA

GLIPIZIDA

GLIClAZIDA

2,5 a 10

2,5 a 15

1-2

1-2

1-2

Duracin de la accin (hs)

24 - 72

12

8 - 12

12

24

Biodisponibilidad (%)

64 a 90

95

80

100

Unin a protenas(%)

60 90

98

98

85 99

99

Eliminacin

Renal

Heptica

Heptica

t de eliminacin (hs)

25 42

4 -8

10

5 -9

Efecto antidiurtico

SI

NO

NO

NO

NO

Efecto disulfirn

SI

NO

NO

NO

NO

Frecuencia de hipoglucemia
Severa (%)

46

24

24

90

80 a 160

GLIMEPIRIDA

Heptica

1a4

Heptica

SULFONILUREAS: DEPURACION
DROGA
TOLBUTAMIDA

mg

VM(h) DURACION(h)

500 4.5-6.5

EXCRECION

6-12

R (100%)

CLORPROPAMIDA 250

36

60

R (90%)

GLIBENCLAMIDA

3-5

24

R (50%)

GLIPIZIDA

2.5-4.7

15-24

R (68%)

GLICAZIDA

80

8-11

16-24

R (70%)

GLIMEPIRIDA

24

R (60%)
H (40%)

MEGLITINIDE: Repaglinide y
Nateglinide
MECANISMO DE ACCION
Se une a receptor de sulfonilurea
Regulador de la glucosa postprandial
FARMACOCINETICA
Absorcin:
T mximo 1 hora
Inicio de Accin:
15-30 minutos
Efecto mximo:
3-3.5 horas
Duracin de efecto:
5 horas
Vida media:
1 hora
METABOLISMO
Heptico: 90% excretado por bilis
No metabolitos activos

METFORMINE: Mecanismo de Accin

EN EL ESTADO BASAL

Mejora la hiperglicemia de ayuno por disminucin

en la produccin endgena de glucosa.

La reduccin en la produccin endgena de

glucosa puede ser vista slo en sujetos en
quienes sta estuvo aumentada previamente al
tratamiento.

METFORMINE: Mecanismo de Accin

EN EL ESTADO MEDIADO POR INSULINA

La utilizacin de glucosa perifrica est aumentada an

en ausencia de mejora en la glicemia de ayunas.

Almacenamiento: La sntesis de glucgeno est

aumentada por la activacin de la enzima glucgeno
sintetasa.

Transporte: Favorece la translocacin de transportadores

de glucosa y un aumento en su actividad intrnseca.

METFORMINA:
PRESENTACIONES
PRESENTACION DOSIS DIARIA
(mg)

DOSIS/DIA

500mg
500-2 550
850mg

2-3

Eficacia de Metformine

Pacientes con
sobrepeso

CualquiereventorelacinaDM

M
uerterelacionadaaDM
Causatotalm
ortalidad
Infartom
iocardio

RR p
0.680.0023
0.580.017
0.640.011
0.610.01

0.2

RR (95% CI)
1

favor favor
metformine convencion
al

METFORMINE Y PERDIDA DE PESO

No asociado con ganancia de peso.

Reduccin en ingesta calrica en lugar de un

aumento en el gasto energtico.

Prdida de peso per se reduce la resistencia

insulnica

Efecto diferencial: mejora la sensibilidad insulnica

en msculo pero no afecta la accin antilipoltica
de insulina en tejido adiposo

UKPDS: SUBGRUPO METFORMINE

TRATAMIENTO INTENSIVO Y
CAMBIOS EN EL PESO
Cambio Promedio (kg)

10

Convencional (200)
Insulina (199)
Clorpropamide (129)
Glibenclamide (148)

Metformine (181)

Basal = 85 kg
0

10

Tiempo desde Distribucin (aos)

Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.

Lancet. 1998;352:854-865

METFORMINE: SEGURIDAD
En 9,875 pacientes slo se observ
un solo caso probable de acidosis
lctica en 20 meses de tratamiento.
Selby JV, Ettinger D
First 20 months experience with use of metformin for
type 2 diabetes in a large health maintenance
organization
Diabetes Care 1999; 22:38-44

UKPDS: Metformine e Hipoglicemia

Proporcin de pacientes con
al menos un episodio (%)

60
50
40
30
20
10

0
3
6
9
12
15
Tiempo desde distribucin (aos)

Clorpropamide
Convencional
Glibenclamide
Insulina
Metformine

EPISODIOS DE
HIPOGLICEMIA
UKPDS: subgrupo
metformine
Hipoglicemia/ao
Mayor

Evento

Metformine

0.0%

4%

Clorpropamide

0.6%

12%

Glibenclamide

2.5%

18%

Insulina

0.3%

34%

Dieta

0.7%

1%

UKPDS Group. Lancet 1998;352:854-865

METFORMINA: INDICACIONES
Frmaco de primera eleccin en DM Tipo 2 obeso
MECANISMO DE ACCION
Disminuye la produccin heptica de glucosa
Mejora la captacin y utilizacin de glucosa en
msculo
CONTRAINDICACIONES
Insuficiencia renal: Creatinina >1.5 mg/dL en varones
y 1.4mg/dL en mujeres
Insuficiencia cardaca o respiratoria
Enfermedad heptica- alcoholismo
Infeccin severa o antecedente de acidosis lctica
EFECTOS ADVERSOS
Acidosis lctica
GI: anorexia, naseas, diarrea

TIAZOLIDINEDIONAS: Mecanismo de Accin

TIAZOLIDINEDIONAS: Mecanismo de
Accin

TIAZOLIDINEDIONAS:
INDICACIONES
Como monoterapia o terapia combinada
Eficacia mxima a las 6-8 semanas
No requiere reajuste de dosis en
insuficiencia renal
No metabolitos activos
Menor incidencia de hipoglicemia
CONTRAINDICACIONES
Evidencia clnica de enfermedad heptica
activa (>1.5-2 veces el lmite superior
normal ALT)
ICC grado III o IV

TIAZOLIDINEDIONAS:
PRESENTACIONES
DROGA

PRESENTACION

DOSIS DIARIA

mg

mg

DOSIS/DIA

TROGLITAZONE

200-400

200-600

ROSIGLITAZONE

4-8

2-8

1-2

PIOGLITAZONE

15-30

15-45

INHIBIDORES DE LAS ALFA

GLUCOSIDASAS

ACCION FARMACOLOGICA: inhibicin de las alfa glucosidasas en el

borde en cepillo de la mucosa intestinal, retardando la absorcin
de los carbohidratos, disminuyendo el pico mximo de glucemia
postprandial.

MECANISMO INTIMO: es a travs de una inhibicin competitiva,

del sustrato con las alfa glucosidasas.

RESPUESTA AL TRATAMIENTO

UKPDS:

HbA1c (%)

Tratamiento Intensivo y
HbA1c
Accin ADA

6
0

Convencional (200)
Insulina (199)
Clorpropamide (129)
Glibenclamide (148)
Metformine (181)

Meta ADA
Lmite superior del rango normal (6.2%)
0

4
6
8
Tiempo desde Distribucin (aos)

10

Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:854-865.

Hemoglobina A1c 7%
% de pacientes

Necesidad progresiva de terapias

mltiples UKPDS 49

24 %
28

20

24

Dieta

Clorpropamida Glibenclamida Insulina

Turner R. Et al JAMA June 2, 1999- 281 (21): 2005-2012

Tiempo promedio entre la primera HbA1c >

8.0% y cambio/adicin en terapia (meses)*

Retraso en el inicio de Terapia Combinada:

con HbA1c > 8.0%*

25
20

20.5
meses
14.5 meses

15
10
5
0

*Puede incluir titulacin de dosis

Solo Metformina Solo Sulfonilurea

n = 513
n = 3,394

Brown JB, et al. Diabetes Care 2004; 27:15351540.

Terapia combinada: Mejora del

control glucmico
Esquema

HbA1c

Gluc de ayuno

Sulfonilurea + Metformina

~1.7%

~65 mg/dl

Sulfonilurea + Acarbosa

~1.3%

~45 mg/dl

Sulfonilurea + Glitazona

~1.4%

~55 mg/dl

Glinida + Metformina

~1.4%

~50 mg/dl

Glinida + Glitazona

~1.4%

~50 mg/dl

Metformina + Glitazona

~1.6%

~60 mg/dl

Glitazona + Acarbosa

~1.1%

~35mg/dl

No definido

No definido

Insulina

DeFronzo, et al. N Engl J Med.

Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care.
Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al.
Diabetes Care.
Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care.
Care. 1999;22:119-124, Horton, et al. Diabetes Care
2000;23:1660-65, Fonseca, et al. JAMA 2000;183:1695-1702. Takeda Pharmaceuticals America,Inc.Data on file.

Manejo Intensivo de la Glicemia:

Aproximacin a la Combinacin Temprana
Dieta y
ejercicios
10

ADO
monoterapia
ADO
combinacin

HbA1c (%)

ADOs
titulacin

ADO
+ insulina basal ADO + multiples
nyecciones diarias de
insulina
HbA1c = 7%

7
6
Duracin de diabetes

HbA1c =
6.5%

ASO = antidiabtico oral

Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.

Perfiles de insulina y glucosa en

personas no diabticas
Desayuno Comida

Cena

75

Insulina

50

Insulina
(U/ml) 25

Insulina basal

Glucosa

Glucosa
(mg/dl)
Glucosa basal
Maana

Tarde/Noche

HEXAMERO DE INSULINA

ABSORCION DE INSULINA

INSULINA HUMANA: FARMACOCINETICA

INSULINA DE ACCION CORTA ( CRISTALINA)
SC

IM

EV

Inicio de Accin

15-30'

Inmediato

Efecto mximo

2-3hr

50-60'

3-5'

Duracin de efecto

5-6hr

90'

20-30'

INSULINA DE ACCION INTERMEDIA (NPH)

Inicio de Accin

2hr

Efecto mximo

6-8hr

Duracin de efecto

11-18hr

Insulina Humana
1

Cadena A

GLY

ILE

VAL
3

ASN
GLU

Cadena B

GLN
5

CYS

ASN
19
GLU
THR

ILE

VAL
8

CYS

GLN
SER

LEU

17

TYR
16

18

LEU

SER

2
ASN

20

TYR

CYS

PHE

21

CYS

15
10

11

12

14

13

GLN

THR

4
HIS

30
Lys

LYS

LEU
6

LYS

PRO

THR

CYS
GLY

28

TYR

27

PHE

SER

PHE

HIS

GLY

LEU

VAL
10

GLU

ALA

11
12

25

ARG
LEU

TYR

LEU

VAL

CYS

GLY

GLU
23
21

13
14

15

16

17

18

24
22

19

20

26

29

Insulina lispro
1

Cadena A

GLY

ILE

VAL
3

ASN
GLU

Cadena B

GLN
5

CYS

ASN
19
GLU
THR

ILE

VAL
8

CYS

GLN
SER

LEU

17

TYR
16

18

LEU

SER

2
ASN

20

TYR

CYS

PHE

21

CYS

15
10

11

12

14

13

GLN

THR

4
HIS
5

30
Lys
PRO

LEU
6

LYS

LYS
THR

CYS
GLY

28

TYR

27

PHE

SER

PHE

HIS

GLY

LEU

VAL
10

GLU

ALA

11
12

25

ARG
LEU

TYR

LEU

VAL

CYS

GLY

GLU
23
21

13
14

15

16

17

18

24
22

19

20

26

29

INSULINA:TIPOS Y
FARMACOCINETICA
TIPOS DE INSULINA
ULTRARPIDA
Lispro o Aspart
(An
logos)
RPIDA

< 0,25

ACCIN
MXIMA
0,5 1,5
-

ACCIN DURACIN
EFECTIVA MXIMA
3 -

4 -

3 -

6 -

0,5 - 1

INTERMEDIA
NPH y Lenta

2 - 4

6 - 10

10 - 16

PROLONGADA
Ultralenta
Glargina (Anlogo)

6 - 10
2a4

10 - 16
no tiene

18 - 20
24

Regular (Solubre)

INICIO

14 18
20 - 24
24

Adaptado de Skyler JS Insulin Treatment. Int therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 3 ra ed.
Lebovitz HE, Ed Alexandra, VA, ADA, 1998 pp.186-203.

PREVENCION

PROGRAMA DE PREVENCION
DE DIABETES (DPP)

Prevenir o retrasar el desarrollo

de diabetes tipo 2 en personas
con riesgo elevado (sobrepeso
y tolerancia alterada a la
glucosa)

DPP: TAMIZAJE Y
RECLUTAMIENTO
Numero de participantes
Paso 1 tamizaje

158,177

Paso 2 OGTT

30,985

Paso 3 inicio run-in

4,719

Paso 3 fin run-in

4,080

Paso 4 distribucin

3,819*
*3,234 en 3 brazos de estudio

The DPP Research Group

(585 en el brazo troglitazone)

DPP: DISEO DEL ESTUDIO

Participantes elegibles
Distribucin al azar
Recomendaciones estandar en estilos de vida

Cambio
Intensivo
estilo de vida
(n = 1079)

Metformine
(n = 1073)

Placebo
(n = 1082)

Poblacin del DPP

Asiatico/Isla Pacifico
142 (4%)
Hispano
Americano
508 (16%)
Africano
American
o
645 (20%)

Caucasico
1768 (55%)

The DPP Research Group, Diabetes Care 23:1619-29, 2000

Indio Americano
171 (5%)

DPP: Incidencia
de diabetes
Diabetes
Percent developing

Incidencia acumulada (%)

Placebo (n=1082)
All

Metformine (n=1073, p<0.001 vs. Placebo)

Lifestyle
(n=1079,
p<0.001
vs.vs.
Met
, p<0.001 ,vs. Plac )
Estilo
vida
(n=1079,
p<0.001
Metformin
Metformin (n=1073, p<0.001
p<0.001vs.
vs.Plac)
Placebo)
Placebo (n=1082)

40
30

participants

Reduccin del riesgo

31% con metformine
58% con estilo vida

20
10
0
0

Aos de observacin

The DPP Research Group, NEJM 346:393-403, 2002

Efecto del Tratamiento

sobre
Placebo
Metformine
la
Incidencia
de
Diabetes
Vida
Incidencia de diabetes
(porcentaje por ao)
4.8%
Reduccin en incidencia
58%
Comparado con placebo
Nmero a tratar para
6.9
prevenir 1 caso en 3 aos

11.0%

7.8%

----

----

Estilo

31%

13.9

RECOMENDACIONES

Escuela de Salud Pblica de Harvard

CONTROL DEL PESO: Es la causa ms

importante de DM tipo 2. Sobrepeso
incrementa 7 veces el riesgo de diabetes
y la obesidad aumenta 20 a 40 veces.
Prdida de 7-10% del peso actual puede
disminuir a la mitad las chances de
desarrollar diabetes.

Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, et al.

Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women.
N Engl J Med 2001; 345:790-7.

RECOMENDACIONES

Escuela de Salud Pblica de Harvard

ACTIVIDAD FISICA: Inactividad promueve

diabetes tipo 2. Cada dos horas empleadas en
ver TV en lugar de realizar actividad fsica
incrementa el riesgo de diabetes en 14%
Hu FB, Li TY, Colditz GA, Willett WC, Manson JE.
Television watching and other sedentary behaviors in relation to risk of obesity and
type 2 diabetes mellitus in women.
JAMA 2003; 289:1785-91.

Hallazgos del Nurses' Health Study and Health

Professionals Follow-up Study sugieren que
caminar activamente por media hora diaria
reduce el riesgo de desarrollar diabetes en 30%.
Hu FB, Sigal RJ, Rich-Edwards JW, et al.
Walking compared with vigorous physical activity and risk of type 2 diabetes in
women: a prospective study.
JAMA 1999; 282:1433-9.

RECOMENDACIONES

Escuela de Salud Pblica de Harvard

Armonizar la Dieta

Elegir granos enteros (trigo, arroz integral,

frijol, nuez, cereales de grano entero) sobre
carbohidratos altamente procesados (pan y
arroz blanco, pur de papas, donuts)
Ludwig DS.
The glycemic index: physiological mechanisms relating to obesity,
diabetes, and cardiovascular disease.
JAMA 2002; 287:2414-23.

Elegir grasa polinsaturadas (tuna, salmn,

aceites vegetales, nueces) en lugar de
grasa trans.
Salmeron J, Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA, Rimm EB,
Dietary fat intake and risk of type 2 diabetes in women.
Am J Clin Nutr 2001; 73(6):1019-26.

RECOMENDACIONES

Escuela de Salud Pblica de Harvard

Eliminar el tabaco: Fumadores

tienen 50% a 90% ms
probabilidades de desarrollar
diabetes que los no fumadores
Rimm EB, Chan J, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC.
Prospective study of cigarette smoking, alcohol use, and the
risk of diabetes in men.
BMJ 1995; 310:555-9.
Rimm EB, Manson JE, Stampfer MJ, et al.
Cigarette smoking and the risk of diabetes in women.
Am J Public Health 1993; 83:211-4.

RECOMENDACIONES

Escuela de Salud Pblica de Harvard

Alcohol: Consumo moderado de

alcohol (un vaso diario para el
varn y uno interdiario para la
mujer) reduce los riesgos de CVD.
Lo mismo puede ser aplicado a
diabetes.
Rimm EB, Chan J, Stampfer MJ, Colditz GA, Willett WC.
Prospective study of cigarette smoking, alcohol use, and the
risk of diabetes in men.
BMJ 1995; 310:555-9.

COMPLICACIONES AGUDAS

CRISIS HIPERGLICMICAS
Cetoacidosis diabtica (DKA):
Hiperglicemia.
Cetonemia.
Acidosis metablica.
Estado hiperglicmico hiperosmolar
(HHS):
Hiperglicemia.
Hiperosmolaridad.
* Pueden ocurrir en DM tipo 1 y 2.

INCIDENCIA:
DKA: 4,6 - 8 episodios / 1000
pacientes con DM.
Ms frecuente en DM 1.
HHS: <1% de admisiones
primarias de DM.
Ms frecuente en DM 2.
HHS no tiene Dx previo de DM.

TASA DE MORTALIDAD:

DKA: <5%
HHS: +/- 15%

Peor pronstico: Edades extremas

20% admisiones en Emergencia
por DKA

PATOGNESIS

Deficiencia de Insulina:
Absoluta (DKA)
Relativa (HHS)

Aumento de hormonas
contrarreguladoras:
Glucagon
Catecolaminas
Cortisol
GH

Efecto en el metabolismo de
Carbohidratos

Aumento de produccin Heptica y

renal de glucosa.
Aumento de Gluconeognesis:
Disponibilidad de precursores
gluconeognicos:

Aminoacidos ( > protelisis, < Sx proteica )

Lactato ( > glicogenolisis muscular )
Glicerol ( > liplisis )

Glucogenolisis acelerada:
> actividad enzimtica.

Disminuye utilizacin perifrica de

Glucosa.

HIPERGLICEMIA
Glicosuria
Diuresis osmtica
Prdida de H2O y electrolitos
Hipovolemia
Deshidratacin
< TFG

Efecto en el metabolismo de
lpidos
> liplisis y cetognesis:
Glicerol
Gluconeognesis
(hgado y rin)

TG
Lipasa

AGL

Oxidacin heptica

Cetocidos:

beta-hidroxibutirato,
acetoacetato
CETONEMIA ACIDOSIS METABLICA

CETOGENESIS

Se necesita < cantidad de I para

antiliplisis que para utilizacin
perifrica de glucosa.

En la HHS la insulina es
suficiente para inhibir la
liplisis pero no para mantener
un metabolismo CHOs ptimo.
HIPERGLICEMIA
HIPEROSMOLAR
NO CETOGENESIS

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Factores desencadenantes:

Infeccin aguda
(neumona, ITU,
Sepsis)
ACV
IMA
Abuso de OH
Trauma
Pancreatitis
aguda
TEP

Drogas (corticoides,
simpaticomimticos,
diurticos, fenitoina
NPT, etc.)
Desrdenes
alimenticios
Decontinuacin o
administracin
inadecuada de
insulinoterapia
Debut DM

DKA: ETIOLOGIA

DIAGNSTICO

Historia clnica

Inicio:
DKA: < 24 h
HHS: Das a semanas
Signos de DM no controlada
(das)
Alt. Metablicas de DKA (<
24 h)

Signos y sntomas
Poliuria
Polidipsia
Polifagia
Prdida de
peso

Vmitos
Dolor
abdominal
Deshidratacin
Debilidad
Compromiso
del sensorio

Examen clnico

Signos de
deshidratacin
Respiracin de
Kussmaul (DKA)
Taquicardia
Hipotensin

Alteracin del
sensorio
Shock
( ) coma
T variable

TRATAMIENTO

OBJETIVOS TERAPUTICOS

Mejorar volumen circulatorio y

perfusin tisular.
Disminuir glicemia y osmolaridad
plasmtica hasta niveles normales.
Depurar cetonas sricas y urinarias a
una tasa estable.
Corregir transtornos electrolticos.
Identificar y tratar eventos
desencadenantes.

MONITORIZACIN

Glicemia c/ 1-2 h.
Electrolitos sricos,PO4,pH c/2-6
h.
Signos vitales.
Administracin de fluidos.
Infusin de insulina.
Diuresis.

TRATAMIENTO

o-Administrar 1 L salino isotnico en la

primera hora para mantener presin arterial
y flujo adecuado.
o-Despus de la estabilizacin inicial con
salino isotnico, cambiar a salino medio
normal 200-1000 mL/h para compensar
prdida por diuresis osmtica.

TRATAMIENTO
Frmaco

Dosis Adulto

Dosis Peditrica
Contraindicaciones
Interacciones
Embarazo
Precauciones

Insulina: Disminuye glicemia, previene

cetognesis, y estimula la captacin celular de
potasio.
Dosis de carga: 0.1-0.15 U/kg EV bolo
Dosis de mantenimiento: 0.1 U/kg/h EV infusin,
tpicamente 5-7 U/h
Administrar como en adultos
Hipersensibilidad, hipoglicemia, hipokalemia
profunda
Ninguna en el tratamiento de DKA
B Usualmente segura.
Monitorizar glucosa y administrar dextrose al 5%
con 3-7 U/h insulin EV/IM/SC cuando glicemia
menor de 200 mg/dL para prevenir hipoglicemia

TRATAMIENTO
Frmaco

Dosis Adulto

Dosis Peditrica

Cloruro de Potasio: El deficit de potasio es alto debido

a estado acidtico (cambio de H+ al intracellular por K+
al extracelular. Monitorizar cada 1-2 h.
20-40 mEq/L de KCl en cada litro de fluido si K+ es
<5.5 mEq/L; dar dos tercios como KCl y un tercio
como KPO4+
Administrar como en adultos

Contraindicaciones

Hiperkalemia, insuficiencia renal, oliguria o azotemia,

syndrome de aplastamiento, hemlisis severa, anuria,
e insuficiencia adrenal

Interactions

Inhibidores ECA pueden elevar K; diurticos

ahorradores de potasio pueden producir hiperkalemia,
en pacientes que toman digoxina la hipokalemia
puede producir toxicidad digitlica.

Embarazo
Precauciones

A Segura
En pacientes con potasio inicialmente elevado,
esperar hasta K+ <5.5 mEq/L lo que se produce
rpidamente con tratamiento de salino-insulina

COMPLICACIONES
CRONICAS

RETINOPATIA
DIABETICA

RETINOPATIA DIABETICA

RETINOPATIA NO
PROLIFERATIVA

RETINOPATIA
PROLIFERATIVA

CATARATA DIABETICA

WESDR

PROGRESION A RETINOPATIA
PROLIFERATIVA
60
% Progresin

P <.0001
P <.0005

40

P <.0001

20

Younger-onset,
Insulin-dependent

Older-onset,
Insulin

Older-onset,
No insulin

Data from Klein. Diabetes Care. 1995;18:258-268.

HbA1
5.4-8.5%
8.6-10.0%
10.1-11.5%
11.6-20.8%

CAUSAS DE AMAUROSIS

NEFROPATIA DIABETICA

NEFROPATIA
DIABETICA

Diabetes Mellitus es la causa ms

frecuente de IRCT
Gastos mdicos en EUA son 19 billones de
dlares anuales.
< 20% de los diabticos con IRCT
sobreviven 5 aos.
La hipertensin arterial es una condicin
ms seria en los diabticos.
N Engl J Med Sept 2001
345:910-912

Historia Natural de la Nefropata Diabtica

Tipo 2
Diabetes Clinica tipo
2
Cambios
funcionales*
Cambios
estructurales
Aumento de la Presin Arterial
Microalbuminri
a

Proteinria
Aumento de la
creatinina
srica Nefropata
Terminal

Inicio de la
diabetes

Muerte
Cardiovascular
10
Aos

*Tamao de los riones , TFG -corto plazo TFG -largo

plazo

Engrosamiento de la MBG , expansin mesangial ,

20

30

NEFROPATIA DIABETICA: ESTADIOS

ESTADIO 1: Hiperfiltracin glomerular

ESTADIO 2: Engrosamiento de la
membrana basal y el mesangio
ESTADIO 3: Microalbuminuria o
nefropata incipiente
ESTADIO 4: Macroalbuminuria o
nefropata clnicamente establecida
ESTADIO 5: Insuficiencia renal terminal

NEFROPATIA: ESTADIOS

Prevalencia de Hipertensin Reportada

en Poblaciones con DM TIPO 1 y TIPO 2
80
70
60
50
%
40
30
20
10
0

76%
65%
Media 38%
Media 38%
30%
19%

N A
n = 562 215MA
180
TIPO 1 n = 957
Duracin de la Diabetes > 5a

Ref

40.8%
39.3%

MA

n = 351 142 42
TIPO 2 n = 535

THIVOLET C et al 1990
Muestras matinales
N - NORMOALBUMINURIA - EUA < 30 mg/24h
N -NORMOALBUMINURIA - Relacin Albmina:creat
A - MICROALBUMINURIA - EUA 31 - 299 mg/24h
A -MICROALBUMINURIA - Relacin A:C > 2; UAE <20
MA - MACROALBUMINURIA - EUA > 300mg/24h
MA -MACROALBUMINURIA - EUA > 200mgl
PARVING HH et al 1988

Declinacin ms Lenta de la Funcin Renal

con Metas ms Bajas de Presin Arterial
Presin arterial media (mm Hg)
98
0

100

102

104

106

108

110

r = 0,66; p < 0,05

-2
Declinacin TFG
(ml/min/ao)
-4
-6
-8
-10
Resultados de estudios 3 aos en
pacientes
con nefropata diabtica tipo 2.

Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.

Relacin entre la reduccin de la PA y la

Funcin Renal en Pacientes Diabticos con
distintos antihipertensivos

0,40

Proteinuria
Albuminuri
a

0,20
Cambio

0,00

logartmic
o
0,20
sobre

valores
0,40
*
basales
0,60 Inhibido BloqueadorBeta
Control
res
es
bloquean
ECA
canales
tes
de calcio
Anlisis de meta-regresin de 100 estudios
totalizando 2.494 pacientes con diabetes
tipo 1 y tipo 2.
* p < 0,05 vs bloqueadores de los canales de calcio.

p < 0,05 vs control.

Kasiske BL et al. Ann Intern Med. 1993;118:129-138.

Efecto de los IECA sobre la Nefropata en

Pacientes con Diabetes Tipo 1
40

Captopril
Placebo

Progresin
a muerte,
dilisis o
trasplante
(%)

30

20

*
10

0
0
Collaborative Study Group
* p = 0,006 vs placebo.

2
Seguimiento (a)

Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462.

Mecanismo de Accin de los Antagonistas del

Receptor de la Angiotensina II
Angiotensingeno
Bradiquinina

Pptidos
inactivos

Inhibidores
ECA

Vas
alternativas

Angiotensina I
Angiotensina II

AIIRAs

AT 2
r
o
t
p
rece

receptor AT1

Vasodilatacin
? Progresin atenuada del
crecimiento y enfermedad

Otro
s
rece
ptor
es A
T

Incidencia de Tos con IECA y

ARAII
p=0,007
13,1

14
12
10
%
Pacientes

8
6
4

2,5

2
0

Irbesartan
(n=121)

Larochelle P et al. Am J Cardiol.

1997;80:1613-1615.

Enalapril
(n=61)

ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA II : PERFIL

HEMODINAMICO RENAL

Vasodilatacin de la
arteriola aferente

Incremento
del flujo
plasmtico
renal
Disminucin de la
presin
intraglomerular

Vasodilacin
de la
arteriola
eferente

Tasa de
filtracin
glomerular sin
cambios

PROTECCIN RENAL

NEUROPATIA DIABETICA
POLINEUROPATIA
MONONEUROPATIA
NEUROPATIA

AUTONOMICA

NEUROPATIA DIABETICA

La polineuropata sensoriomotriz simtrica distal

(PNSM) afecta a entre 60 y 70% de diabticos, y
es la causa principal de amputacin del pie
Boulton AJ: Treatments for diabetic neuropathy
Curr Diabetes Rep 2001, 1:127-132

Disminucin de flujo sanguneo e hipoxia neural

producen deficit de velocidad de conduccin
Cameron NE: Vascular factors and metabolics interactions in the
pathogenesis of diabetic neuropathy
Diabetologia 2001, 44:1973-1988

POLINEUROPATIA DIABETICA

AMIOTROFIA DIABETICA

RADICULOPATIA TRONCAL

PARALISIS DEL NERVIO

CUBITAL

NEUROPATIA AUTONOMICA

TRASTORNOS
GASTROINTESTINALES

GASTROPARESIA DIABETICA

DISFUNCION ERECTIL

NEUROPATIA DIABETICA

Los costos asociados por tratamiento

de lceras diabticas es $5,000 por
lcera
Van Acker K: Cost and resource utilization for prevention and treatment of
foot lesions in a diabetic foot clinic in Belgium
Diabetes Res Clin Pract 2000, 50:87-95

Las lceras de los pies se asocian con

riesgo elevado de muerte
Boyko E: Increased mortality associated with diabetic foot ulcer
Diabet Med 1996, 13:967-972

PIE DIABETICO

ULCERA NEUROPATICA

ULCERA ISQUEMICA

CLASIFICACION DE WAGNER

Wagner 1: Ulcera superficial

Wagner 2: Ulcera profunda sin
compromiso seo
Wagner 3: Compromiso seo o absceso
Wagner 4: Necrosis de dedos
Wagner 5: Necrosis de todo el pie

OSTEOMIELITIS

PIE DIABETICO WAGNER 5

DERMOPATIA DIABETICA

NECROBIOSIS LIPOIDICA

CONTRACTURA DE
DUPUYTREN

SIGNO DEL ORADOR

MUCHAS GRACIAS