Tratamiento Combinado

Antiepilpticos

Con

Frmacos

Gua Andaluza de Epilepsia 2015

Comit Editorial de la Gua de Epilepsia de la Sociedad Andaluza

de Epilepsia 2015

Juan C. Snchez-lvarez
Julio Ramos-Lizana
Irene S. Machado-Casas
Pedro J. Serrano-Castro,
Jacinto L. Martnez-Antn
Jess Ruiz-Gimnezen

Introduccin
Hasta la dcada de los ochenta, tratamiento para la
epilepsia era con una combinacin de frmacos
antiepilpticos (FAE)
La monoterapia mejoraba el control de las crisis
epilpticas (CE) y disminua los efectos adversos en
algunos pacientes
La asociacin de FAE se sigue utilizando en el
tratamiento de la epilepsia y esta se debe iniciar
cuando fracase la monoterapia.

1- El tratamiento antiepilptico debe iniciarse con

un solo FAE o con una combinacin de FAE?

El inicio del tratamiento con un solo FAE

Las tres ltimas dcadas, Tratamiento Combinado mayor riesgo de
efectos adversos, sin beneficios adicionales.
Ensayo controlado aleatorizado 130 pacientes adultos diagnosticados de
CE focales o generalizadas tonicoclnicas, no tratados previamente.
Monoterapia con 400 mg/da de carbamazepina
(CBZ)

En este estudio se comparaba

200 mg/da de CBZ y 300 mg/da de cido
valproico (VPA

En este estudio
tolerabilidad.

estaba centrado primariamente en la

Los pacientes en biterapia abandonaron el tratamiento por

efectos adversos en un porcentaje menor con respecto al
grupo de pacientes en monoterapia (14% frente a 22%)

La tolerabilidad de la asociacin de FAE puede

aumentarse con la disminucin de las dosis de los FAE
asociados

La Monoterapia
Facilita el cumplimiento teraputico
Disminuye
la
probabilidad
de
toxicidad
idiosincrtica y crnica
Disminuye
interacciones
farmacolgicas
desfavorables
El Inicio de tratamiento en monoterapia con:
CBZ,
levetiracetam
(LEV),
lamotrigina
(LTG),pregabalina (PGB), topiramato (TPM), VPA y
zonisamida (ZNS)
La gran mayora de los pacientes alcanz el control
de las CE con dosis inferiores a las dosis diarias
definidas.

El tratamiento se debe iniciar con

La dosis mnima eficaz, alcanzndola de forma
paulatina,
siguiendo
las
recomendaciones
establecidas de cada FAE.
Si persisten CE con dosis bajas:
Aumentar a la dosis mayor tolerada y si se
consigue el control, mantener la dosis alcanzada.
En los pacientes en situaciones agudas con
riesgo elevado de recidiva precoz de CE, va
enteral o parenteral para alcanzar un nivel
plasmtico adecuado de forma precoz

2- Qu se debe hacer si el
tratamiento con el FAE inicial no es
efectivo?

Dos de cada tres pacientes diagnosticados de epilepsia en los

pases desarrollados consiguen actualmente la remisin a largo
plazo de las CE
1. La gran mayora lo consigue con el primer FAE en
monoterapia.
2. Alcanza la remisin sin tratamiento o con dosis mnimas de
un solo FAE
3. Alrededor de la tercera parte de todos los pacientes
presentapacientes
un curso fluctuante.
En aquellos
que no consiguen el control de las CE
Existe la opcin de sustituirlo por un segundo FAE en
monoterapia.
Asociar un segundo FAE al frmaco inicial.

En un estudio observacional,
multicntrico, no aleatorizado

prospectivo

Con
331
pacientes
Epilepsia focal o generalizada no controlada con el
primer FAE
239 pacientes (72,2%)
Sustituido el tratamiento por
segundo FAE en monoterapia

92 pacientes (27,8%)
un

Se
en

les asoci un segundo FAE

biterapia

Se les sigui al menos durante

un ao o hasta la retirada del
FAE por falta de eficacia o
efectos adversos.

Mayor duracin de la epilepsia

Mayor incidencia de epilepsia focal y de diversidad
de CE en el grupo de biterapia

Dado el gran nmero de FAE disponibles en la

actualidad
Con diversos mecanismos de accin
Mejor perfil farmacocintica
Tolerabilidad en muchos de ellos

La asociacin de FAE se inicie de forma ms precoz, una vez

de
el fallo de la monoterapia.
mostrado
Por tanto, si falla el primer FAE, algunos expertos recomiendan
una actitud intermedia.

Si ste es mal tolerado incluso en dosis bajas, tiene efectos

adversos graves
una monoterapia alternativa con otro FAE indicado, con pauta
Si, por el contrario, el primer FAE se tolera bien y no se consigue
similar.
el control ptimo de las CE, puede optarse por sustituir o por
asociar un segundo
En caso de fallar dos intentos de monoterapia, es recomendable una
asociacin de dos FAE

Cuando se decida combinar dos FAE, son aconsejables unas

estrategias para mejorar la tolerabilidad:
1- La dosis del primer FAE debe reducirse ligeramente para
disminuir la probabilidad de efectos adversos dependientes de
la dosis
2- Introducir lentamente el FAE asociado hasta una dosis
ligeramente inferior de la que se pretenda alcanzar, para valorar
entonces
la respuesta.
3- Si persistieran
las CE, se incrementaran las dosis de los FAE,
tratando de conseguir el control total manteniendo la dosis en
funcin de la respuesta.

Pregunta 3. Qu se debe hacer si

primera combinacin de FAE no es efectiva?

la

Segn la Liga Internacional contra la Epilepsia, es

aconsejable:
Una revisin precisa y pormenorizada del:
Diagnstico
Tratamiento recibido hasta ese momento y
Grado de cumplimiento teraputico del paciente.

En estos pacientes se aconseja:

Modificar el tratamiento, por otro con diferente mecanismo de

accin, con la menor probabilidad de toxicidad.

Si no se consigue el control, se deberan realizar sustituciones

secuenciales.

Los cambios de FAE y de dosis deben ser paulatinos para reducir la

incidencia de efectos adversos y el posible empeoramiento de las CE.

Pregunta 4. Qu factores deben tenerse en cuenta al

combinar FAE en funcin de su efectividad?

Pregunta 5. Qu factores relacionados con el

tipo de epilepsia y caractersticas del paciente
deben tenerse en cuenta al combinar FAE?
Tipo de Epilepsia
La eleccin de un FAE depende, en primer lugar y de manera primordial,
de:
Su eficacia en el tipo de CE
Sndrome epilptico que padezca un paciente en concreto.

Eficacia en el tipo de CE.

CE focal sin/con generalizacin secundaria: todos los FAE son eficaces, con la excepcin
de ESM.

CE generalizada primaria tonicoclnica: CBZ, LEV, LTG, OXC, PB, PHT, TPM, VPA y ZNS.

CE mioclnica: CLB, CZP, LEV, LTG, TPM, VPA y ZNS.

CE atonica/tonica: CLB,CZP,LEV,LTG,RFN,TPM, VPA y ZNS.

CE atnica/tnica: CLB, CZP, LEV, LTG, RFN, TPM, VPA y ZNS.

CE de ausencia: ESM, LTG, VPA, TPM, ZNS.

Eficacia en el tipo de sndrome epilptico.

Existen sndromes epilpticos cuyo diagnstico implica la refractariedad

en un gran nmero de ocasiones, en los que la terapia combinada
debera considerarse de forma muy precoz; tal es el caso del:

Sndrome de Lennox-Gastaut
El sndrome de Dravet, entre otros.

Pregunta 6. Qu factores relacionados con las

caractersticas de los FAE deben tenerse en cuenta al ser
asociados?
1. Tolerabilidad de los FAE.
2. Farmacocintica
3. Mecanismo de accin

7. Que asociaciones de FAE han

demostrado un claro sinergismo en
el tratamiento de la Epilepsia?
Desde hace varias dcadas era conocido que la
asociacin de CBZ, PB y PHT era ms eficaz en el control
de las CE que el uso de cada uno por separado.

Este fenmeno se vio an mejor perfilado cuando eran

asociados CBZ y PB o PB y PHT.

La
sinergia
ms
diversos autores:

constatada

por

Es la asociacin de LTG y VPA, que no se

debe a su interaccin farmacocintica
conocida

Sino
que
existe
una
consistente
potenciacin de su eficacia al ser
combinados tanto en epilepsia focal como
generalizada.

Otras
combinaciones
referidas
como
sinrgicas, pero actualmente de escaso uso,
por sus reacciones adversas graves:
PB Y PHT
VGB a CBZ, LTG Y TGB en epilepsia focal,
actualmente exclusivo en el sindrome de
West.
FBM asociado a VPA en el sindrome de
Lennox- Gastaut.

No existen descripciones de evidentes

sinergismos con la asociacin de tres FAE, con
la salvedad de algunos sndromes epilpticos
graves de la infancia, como:

La combinacin de VPA a LTG y una BZD en

los drop-attacks epilpticos.
STP ms CLB y VPA en el sndrome de
Dravet

Pregunta 8. Cules son los limites de

la asociacin de FAE?
La terapia combinada con FAE es una
situacin clnica en la que con muy alta
frecuencia se incurre en sobretratamiento.

Causas
Prolongacin de tratamiento combinado.
Altas dosis de FAE combinados.
Exceso de FAE simultneos.
Uso de FAE poco adecuados para su

Conclusion
es

La combinacin de frmacos antiepilpticos en los pacientes con

epilepsia cuyas crisis no estn controladas con un solo frmaco puede
conseguir en numerosas ocasiones que entren en remisin.
Existe una serie de factores relacionados con el tipo de epilepsia y
caractersticas del paciente y con los frmacos antiepilpticos que se
van a utilizar en combinacin que pueden favorecer el xito
teraputico.
Se debe evitar en lo posible el sobretratamiento con la combinacin de
frmacos antiepilpticos.

Bibliografa
http://sedup.com/docs/publicaciones/tratamientocombinado.pdf
http://www.neurologia.com/sec/resumen.php?i=e?iframe=true&id=2014528