Doena Heptica Gordurosa

No Alcolica

LOCALIZAO E ESTRUTURA

Doena

heptica

gordurosa

no

alcolica

(DHGNA)
caracterizada pelo acmulo de gordura no fgado (esteatose) no relacionado
ao uso de lcool. A esteato-hepatite no alcolica (EHNA) caracteriza-se pela
presena de inflamao.

Esteatose

Esteato-Hepatite

Cirrose (inflamao crnica)

A doena heptica gordurosa no alcolica consequncia principalmente

dos problemas de obesidade (ambos ligados resistncia insulina).

DIAGNSTICO: BIPSIAS

Apesar do grande avano tecnolgico e novas

tcnicas no invasivas para avaliao, a prova
incontestvel de diagnstico ainda a bipsia.
Tanto exames sorolgicos, quanto exames por
imagem
no
apresentam
boa
margem
diagnstica. Ultrassonografia tem exatido
quando mais de 33% do fgado afetado.
Tomografia
radiao.

limitada

devido

exposio

CAUSAS
Estilo de vida ocidental
Dieta (gorduras saturadas)
Falta de exerccios
Gentica ( indcios dados conclusivos)

INCIDNCIA

Diferente entre sexo, idade (mais elevada maior

incidncia) e etnia.
Maior relao com a gordura abdominal (corpo
em forma de ma) no desenvolvimento de
DHGNA.
Crianas: EHNA elevado em meninos e reduzido
em meninas.

INCIDNCIA

Raas: afro-americanos sub-representados;

hispnicos e asiticos sobre representados em
relao aos caucasianos.
Estima-se que cerca de 3 - 36% da populao
Americana geral tem DHGNA, com riscos
aumentados para 95% em doentes com obesidade.
A literatura apoia a ideia de que DHGNA a
causa mais comum de doena heptica crnica
em adultos americanos.

ESTEATOSE
o acmulo anormal e reversvel delipdeosno
citoplasma dos hepatcitos, onde normalmente
lipdeos
no
seriam
evidenciados
histologicamente.
A gordura intracitoplasmtica em DHGNA pode
assumir
vrias formas:
1. Gotculas
grandes de gordura que enchem o

citoplasma e deslocam o contedo celular e o

ncleo perifericamente;

2. Gotculas grandes e pequenas ao mesmo

tempo.

A avaliao histolgica da esteatose baseia-se em corantes

de rotina (hematoxilina e eosina).

ESTEATO HEPATITE NO ALCOLICA (EHNA)

Adulto Padro
Os critrios mnimos histolgicos para o diagnstico
de adulto EHNA incluem: esteatose, leso
hepatocelular (sob a forma de balo), e inflamao
lobular (podendo apresentar corpos apoptticos e
necrose), mais predominantes na zona 3 heptica.
Fibrose no necessria para o diagnstico. H
perda de deposio normal intracitoplasmtica de
queratina.
Se acentuada e desproporcional aos achados
lobulares ou a fibrose, a considerao de uma outra
doena do fgado (possvel concorrente), como a
hepatite C, dada.

LESES HISTOLGICAS
EM EHNA
OUTRAS

1.

Corpos de Mallory-Denk.

2.

Graus variveis de deposio de ferro no

interior dos hepatcitos e / ou das clulas do
sistema reticulo endotelial podem ser vistos.

3.

Megamitocondrias, redondas ou em forma de

charuto, eosinfilas, observadas em esteatose
microvesicular. Associadas com a progresso da
doena.

PADRO PEDITRICO

Diferentemente das bipsias em adultos, as

descobertas so na grande maioria na zona 1.
Inclui a deposio de esteatose macrovesicular,
inflamao crnica, e incio de fibrose.

A chave do padro portal predominante para a

zona 3 (crianas mais velhas) pode estar
relacionado com alteraes da puberdade. A
cirrose observada em casos raros.

FALHA DE FORMAO E DE
ARMAZENAMENTO LIPDICO : PAT E CIDES

PAT - so uma famlia de protenas lipdicas que

esto ativamente envolvidos na formao de
gotculas intracelulares;
Disfuno da PAT pode resultar em DHGNA;
CIDE (fator de morte celular; CIDEA, CIDEB,
etc.), envolvidos na morte celular (apoptose);

DNL
LIPOGNESE DE NOVO
Utilizao do excesso de substrato para produo
de gordura.
Frutose: No sinaliza saciedade.
Gordura saturada e frutose, conduz a aumento
da adiposidade visceral (AAV).
Dessa forma, ocorre um desequilbrio lipdico que
leva a esteatose e esteatohepatite.

ENDOCANABINIDES NA DOENA HEPTICA

GORDUROSA NO-ALCOLICA E
ESTEATOHEPATITE NO-ALCOLICA

CB1 tem uma ampla gama de efeitos,

incluindo lipognese aumentada.
Bloqueio da CB1 diminui o aumento da
adiposidade e da esteatose heptica em
modelos de ratos.
Em humanos, a utilizao de um antagonista
resultou em perda de peso e de medidas
abdominais.

ESTRESSE OXIDATIVO,
RESISTNCIA INSULINA, E
INFLAMAO.

As fontes potenciais de estresse oxidativo incluem

disfuno mitocondrial e antioxidantes
empobrecidos.
O aumento na produo de ROS eleva o ndice de
morte de clulas originais do tecido (hepatcitos)
e aumenta resistncia insulina, que tambm
interferir na formao de triglicrides heptico.

VISCERAL

Funes endcrinas e inflamatrias.

Aumento da predisposio DHGNA.
Em uma pesquisa, uma das concluses foi que a
gordura heptica, ao invs de gordura visceral,
mais importante na determinao das
consequncias metablicas da obesidade, embora
ainda em tom de indcio.

ADIPOCINAS / CITOCINAS.

Obesidade relacionada com esteatose heptica

est diretamente associada com aumento da
produo de citocinas inflamatrias e diminuio
da produo de citocinas anti-inflamatrias.

TNF-.
Citocina secretada pelos adipcitos e hepatcitos.
Apresenta-se elevada na obesidade e na DHGNA
e tambm na EHNA .
Regula a inflamao celular, o metabolismo e
outras citocinas.
Gera inflamao e estimula a apoptose.
ativada pela resistncia insulina atravs da
ativao da IKK-

ADIPONECTINA E RESISTINA.
A adiponectina possui efeitos antagnicos a TNF, sendo um anti-inflamatrio. Seus baixos nveis
podem levar a DHGNA e a progresso da EHNA.
um sensibilizador de insulina.

A resistina uma citocina pr-inflamatria

associada a insensibilidade insulina.

A INTERLEUCINA-6.

Dietas ricas em gorduras aumentam a produo

de IL-6, ela produzida principalmente na
gordura visceral.
Tambm est associada a resistncia a insulina,
ocorrendo inflamao acrescida de fibrose em
pacientes com DHGNA.

ENDOTOXINAS

As endotoxinas so componentes da parede

exterior das bactrias gram-negativas, sendo
liberadas no intestinos e transportadas atravs
do sangue portal ao fgado, estimulando
respostas inflamatrias e o aumento dos nveis de
TNF-.

PROGERSSO DA DOENA
HEPTICA GORDUROSA NOALCOLICA E ESTEATOHEPATITE
NO-ALCOLICA

DEGENERAO HIDRPICA.

Forma comum de leso na DHGNA,

caracterizada por hepatcitos em forma de balo,
resultado da ruptura microtubular e de
alteraes do filamento intermedirio do
citoesqueleto em leses graves das clulas
hepticas.

MORTE DOS HEPATCITOS.

Duas formas so reconhecidas:

Uma a morte necrtica que leva ao inchao

celular, carilise, e ruptura da membrana
citoplasmtica, leva a inflamao.
Outra forma a apoptose, forma
metabolicamente ativa de morte celular.

CORPOS DE MALLORY-DENK.
Incluses eosinfilas intracitoplasmticas dos
hepatcitos compostas essencialmente por
filamentos intermedirios de queratina.
So uma manifestao de alteraes no
citoesqueleto como consequncia de leses
celulares.

MEGAMITOCNDRIA

Em EHNA, os resultados de disfuno

mitocondrial causam alteraes moleculares que
podem bloquear os componentes da cadeia
respiratria , alterar o DNA mitocondrial e levar
ao aumento da formao de ROS.

CLULAS PIGMENTADAS DE
KUPFFER / MICROGRANULOMAS.

So macrfagos residentes dentro do parnquima

do fgado. Promovendo a fagocitose das clulas
que sofreram apoptose e necrose.
Contudo, secretam citocinas que podem gerar
inflamao.

FIBROSE

o resultado da manuteno por longo perodo da

inflamao do fgado, que ento vai formando
fibras, as quais, passam a dificultar a passagem do
sangue pelos vasos do rgo. Podendo levar
insuficincia heptica.

CONCLUSES E CONTROVRSIAS
Os mecanismos pelos quais a obesidade e a
resistncia insulina resultam em fgado
gorduroso, esteato-hepatite e fibrose so
extremamente complexos e ainda no
inteiramente entendidos.
A influncia dos aspectos tnicos, genticos e
ambientais no desenvolvimento da doena ainda
um assunto a ser aprofundado.
Como controvrsia apresenta-se a esteatose como
o primeiro estmulo para o surgimento de
patologias, um marcador de doenas ou um
mecanismo hepatoprotetor?