HEMOFILIA

VIVIAM TATIANA CAMACHO SALAZAR

LORENA JOHANA CASTAEDA LEANDRO
LUDWIN FERNEY ROJAS ESPINOSA

HISTORIA

Hemoflia, Una Enfermedad

Real

DEFINICION

La hemofilia es una enfermedad

gentica que se caracteriza por una falta
o disminucin de una de las protenas de
coagulacin en la sangre.

 CASCADA DE COAGULACION

 TIPOS DE HEMOFILIA

Hemofilia A -Hemofilia
clsica: factor VIII

Hemofilia BEnfermedad de
Christmas: factor IX

Hemofilia adquirida:
autoanticuerpos
asociados a enfermedad
inmune, cncer,
idioptica

 TIPO DE HERENCIA

 TIPO HERENCIA
MOSAICISMO DE LA LINEA GERMINAL

Gametognesis de uno de
los padres

MOSAICISMO SOMATICO

Embriognesis de uno de
persona afectada

 HEMOFILIA A

GENETICA

FACTOR VIII

Cromosoma X
q28

186.000 pb
Distribudos entre:
26 exones: 9 kb de
xones
25 intrones 177 kb
de intrones

La protena madura: 2332 aminocidos y

Incluye 3 dominios A, 1 dominio B, y 2 dominios C.

 FACTOR VIII

Glicoprotena
Parte esencial de hemostasia.
Cofactor que se activa en la generacin de trombina
coagulo.
Ausencia: ditesis hemorrgica
Produccin: Hgado y S. Reticuloendoletial
En plasma: VM Factor Von Willebrand
Unin: 12 h.
No unin: 2 h.

 PERFIL GENETICO
Hemofilia A

Hemofilia A Severa

INVERSION INTRON 22
int22h3 int22h2

int22h1

 INVERSION INTRON 22

OTROS TIPOS DE MUTACIONES

Puntuales:
Dependiendo del grado de deficiencia pueden causar cuadro leve, moderado, severo.

Cambio de sentido
Sustitucin de GA en una sola base, altera la composicin de a.a de la molcula.
Molcula disfuncional: esta asociado a desarrollo de inhibidores del FVIII, con
reduccin de la actividad del FVIII. Causa deificiencias: leve, moderadas,
severas.
Sustitucion inducida por Arg 593 Cys y Asn 618
Deleciones:
Deficiencia del FVIII

Inserciones:
Poco comunes, asociado a Hemofilia severa

Sin sentido
Splacing anormal

 EPIDEMIOLOGIA
1 Caso por cada 5.000 10. 0000 nacimiento de
varones vivos.
De todos las personas con hemoflia
50-60% Severa; 25-30% Moderada; 15-20% Leve

Sexo Afecta a Hombres, mujeres portadoras,

mujeres afectadas.

Edad: concentracin de Fc VIII en suero,

desde el nacimientos infancia

No hay predileccin por etnia o raza

Mortalidad / morbilidad: Hepatopata Hepatitis

HEMOFILIA B
ENFERMEDAD DE
CHRISTMAS

DEFINICIN

Deficiencia del factor IX de la coagulacin sangunea

heredada como trastorno vinculado al cromosoma X.

EPIDEMIOLOGA
Incidencia

1/ 30.000 hombres

J.S. Stonebraker, P.H. Bolton-Maggs, J. Michael Soucie,et al. Astudy of variations in the reported haemophilia B prevalence around the world Haemophilia, 18 (3) (2012), pp. e91e94

TIPO DE HERENCIA

Recesiva ligada al cromosoma X

 Gen afectado: F9
La longitud del gen es 34 kb y 8 exones
Codifica un ARN mensajero que sintetiza
al factor IX en forma de una protena de
415 aminocidos vitamina K dependiente
FIX Y VIII

Necesita una
gammacarboxilacin para
activar al
factor IX

Activacin de FX

sitio de unin
al factor VIII

FUNCIONES DEL GEN.

Su papel en la cascada de coagulacin de la sangre
es activar el factor X, a travs de interacciones con
calcio, fosfolpidos de la membrana, y el factor VIII

TIPOS DE MUTACIONES
Las mutaciones puntuales
Son el defecto gentico ms comn y estn
presentes en aproximadamente el 90% de los
pacientes.
Las supresiones
Estn presentes en aproximadamente el 5-10% de
los pacientes.
Las inserciones y reordenamientos
/ inversiones
son bastante raros en la poblacin hemofilia

FIX es sintetizada
en el hepatocito

El FIX inactivo

primero como
una
protenaacarboxi
(en ausencia de
la vitamina K)

La gamma carboxilacin requiere

vitamina K reducida, oxgeno y dixido
de carbono
un pptido de activacin

se convierte en
un
zimgenogamma
carboxiladoque
es secretado al
plasma.

Las mutaciones que

incrementan la carga
de estas regiones
resultan en
disminucin de la
Actividadenzimticadel factor.
secrecin heptica,
con las consecuentes
deficiencias de los
factores dependientes
de la vitamina K.

ElFVIIIaes el cofactor para que elFIXaexprese su actividad completamente y se

produzca una coagulacin eficiente.
Castillo-Gonzlez Dunia. Hemoflia II. Aspectos moleculares y de gentica poblacional. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2012 Jun ; 28(2): 111-119.

Elexn8

el 50 % de las
mutaciones se
localizan en
esteexn.

30% mutaciones
de novo.

30% de las
mutaciones
ocurren en
losdinucletidos
CpG

Castillo-Gonzlez Dunia. Hemoflia II. Aspectos moleculares y de gentica poblacional. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2012 Jun ; 28(2): 111-119.

 PENETRANCIA:

Completa
EXPRESIN: Variable
MOSAICISMO: 10%

osh, Dwaipayan Bharadwaj, Hemophilia B is a quasi-quantitative condition with certain mutations showing phenotypic plasticity, Genomics, Volume 94, Issue 6, December 2009, Pages 433-437, ISSN 0888-7543

MANIFESTACIONES
CLINICAS HEMOFILIA A Y B

CLASIFICACIN DE LA HEMOFILIA
Hemoflia Leve
6% - 40% del
nivel de
actividad
Pueden sangrar
por lesiones
severas,
cirugas.
Hemorragias
muy raras
Es raro el
compromiso
articular

Hemoflia
Moderada

Hemoflia
Severa

2% al 5% del
factor
Pueden sangrar
por lesiones
insignificantes
Pueden sangrar
una vez al mes
Puede afectarse
una sola
articulacin

1% del nivel del

factor
Las hemorragias
pueden ser
espontneas
Episodios
hemorrgicos
semanales
Compromiso de
varias
articulaciones

HEMORRAGIA EN
NIOS

Musculares

Contraccin de flexin de la articulacin de la cadera

MANIFESTACIONES ARTICULARES

ARTROPATIA HEMOFILICA
Hemartros
is

Hipertrof
a sinovial

Fragilidad
capilar

Producci
n de
enzimas

Inflamaci
n tejido
sinovial

Hemartros
is
recidivant
e

Inflamaci
n
intraraticu
lar

destrucci
n de la
sinovial

Cicatriz
(fbrosis)

HEMORRAGIAS DE
MUCOSAS

OTRAS MANIFESTACIONES
CLINICAS

DOLOR DE CABEZA

 Diagnostico Por Pruebas De

Laboratorio
TTPA
Titulacin Del Factor
Analisis Del Gen Y La Mutacin
Diagnstico De Posibles
Portadoras
Diagnstico Prenatal

DIAGNSTICO

 DIAGNSTICO POR PRUEBAS DE

LABORATORIO

Los aspectos clave para el

diagnstico son la historia clnica

Antecedentes heredofamiliares
Patrn de herencia
Semiologa de la hemorragia
Exploracin fsica
Exmenes de laboratorio, tanto de
escrutinio como confirmatorios.

 INTERPRETACIN
LABORATORIOS

Confirmacin:
NIVELES BAJOS DEL FACTOR ESTUDIADO (VIII / IX)
Generalmente <30%

 DETECCIN DE PORTADORAS

Una mujer es una portadora obligada de hemofilia si se cumple una de las

siguientes condiciones y, por lo tanto, el estudio de portador es innecesario:

La confirmacin por laboratorio de un gen defectuoso del factor VIII o IX se

lleva a cabo mediante dos tipos de anlisis:

Ensayo del factor de la coagulacin

Tcnicas basadas en el ADN.

 DIAGNOSTICO PRENATAL

MUESTRA DE VELLOSIDADES CORINICAS

AMNIOCENTESIS

TRATAMIENTO

 TIPOS DE TRATAMIENTO

 CONCENTRADOS DE FACTORES DE
COAGULACIN
CONCENTRADOS
RECOMBINANTES

CONCENTRADOS
ANTIHEMOFLICOS FRACCIONADOS
DEL PLASMA HUMANO

Derivados del plasma humano

Seleccin del donante, estudio
serolgico individual.

3 generaciones
Adicin del ADN del Factor VIII IX a
clulas animales para su posterior
produccin.

Ambos tienen similar eficacia

 CONCENTRADOS COMERCIALES

 TRATAMIENTO DE EPISODIOS
HEMORRGICOS
PRINCIPIOS BSICOS DEL TRATAMIENTO:
Administre tto precoz con el factor deficiente, preferentemente <2 h de inicio de
los sntomas
Ante la duda, administre tratamiento: Si una persona con hemofilia ha sufrido
un traumatismo o si sospecha de la presencia de una hemorragia, administre el
tratamiento correspondiente.
Trate las venas con cuidado. Las venas de una persona con hemofilia son su
lnea de vida.
Despus de la venopuncin, aplique presin con uno o dos dedos durante
cinco minutos. Esto evitar la formacin de hematomas en los sitios de acceso
venoso
Evite productos que provoquen disfuncin plaquetaria, especialmente aquellos
que contienen cido acetil saliclico (aspirina). el paracetamol (con o sin
codena), inhibidores de la COX 2 para controlar el dolor.
El tratamiento domiciliario con factores de coagulacin generalmente se inicia
cuando el nio tiene entre tres a cinco aos de edad. Los beneficios incluyen
una reduccin de costos y complicaciones relacionadas con los episodios
hemorrgicos. Se debe alentar al nio a participar en sus propias infusiones

 TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA
A

Agentes
Antifibri
nolticos

Desmop
resina
(DDAVP)
Crioprec
ipitados
Concent
rados de
FVIII

 CONCENTRADOS DE FVIII

Cada unidad de
FVIII/kg
infundida IV
eleva el nivel
plasmtico de
FVIII un 2%

Disponibles
en varias
marcas

Disponibles
en
dosificacion
es de 250 a
1000 UI
aprox.

Debe ser
infundido
presionando
lentamente
la jeringa

Calcular la dosis:
Kg * Nivel Deseado
de FVIII (%) * 0.5

Vida media
8 a 12 H
Verificar
dosis
calculada
con la
medicin
plasmtica
del FVIII

Ejemplo
45Kg * 40%
* 0.5 = 900
Unidades de
FVIII

 CRIOPRECIPITADOS

Indicaciones:

Imposibilidad
para uso de
concentrados
recombinantes
Donantes
analizados
repetidamente
y seronegativos

Contenido
promedio por
bolsa : 60 a
100 UI

 DESMOPRESINA (DDAVP)
Vasoconstrictor
anlogo
sinttico de la
hormona
antidiurtica
Hemofilia A
(nivel de FVIII
>5%)
Mecanismo de
accin:
Libera factor de VW
y FVIII y 2 a 3x

 AGENTES ANTIFIBRINOLTICOS
cido psilonaminocaproico y el
cido tranexmico

Tratamiento de
hemorragias
mucosas o
procedimientos
odontolgicos

Dosis

cido psilonaminocaproico ( 50
a 100 mg /kg C/4 a
6 H por 7 a 10 das
(mx 24 g en 24 h)

cido tranexmico
(25 mg /kg cada 8
hrs)

 TRATAMIENTO HEMOFILIA B

Concentrado
s de FIX

Plasma
fresco
congelado

Agentes
antifibrinolti
cos

 CONCENTRADOS DE FIX
Disponibles en varias marcas
Disponibles en dosificaciones de 500 a 1500 UI aprox.
Cada unidad de FIX/kg infundida IV eleva el nivel plasmtico de
FIX un 1%
Vida media 18 a 24 H
Verificar dosis calculada mcon la medicin plasmtica del FVIII
Calcular la dosis: Kg * Nivel Deseado de FVIII (%) * (1,2 en adultos y
por 1,5 en nios)

Ejemplo 45Kg * 40% * 0.5 = 900 Unidades de FVIII

 Plasma fresco congelado

SOLO PARA EMERGENCIAS

o logra niveles >15%

Dosis inicial 15 ml/kg

 AGENTES ANTIFIBRINOLTICOS
cido psilonaminocaproico y el
cido tranexmico

Tratamiento de
hemorragias
mucosas o
procedimientos
odontolgicos

Dosis

cido psilonaminocaproico ( 50
a 100 mg /kg C/4 a
6 H por 7 a 10 das
(mx 24 g en 24 h)

cido tranexmico
(25 mg /kg cada 8
hrs)

 MANEJO DE HEMORRAGIAS
ESPECFICAS

 PROFILAXIS

Hemofilia A: Factor VIII, infusin endovenosa de entre 20 y 40 UI/kg de peso, tres veces por
semana.
Hemofilia B: Factor IX, infusin endovenosa de entre 30 y 50 UI/kg de peso, dos veces por
semana.

 DEPORTES
RECOMENDABLES
Natacin
Submarinismo
Golf
Senderismo
Pesca
Bolos
Tenis de mesa
Paddle

PELIGROSOS
Boxeo
Karate
Judo
Carreras de Ostaculo
Saltos
Motociclismo
Rugby
Balonmano
Ftbol

 HEMOFILIA CON INHIBIDORES

Los inhibidores, son anticuerpos

generados contra los factores y que
los inactivan, se desarrollan en ms
del 30% de los pacientes con
Hemofilia A severa y en un 3% en los
que padecen Hemofilia B.

 HEMOFILIA + INHIBIDORES .
DIAGNSTICO
Sospecha

clnica tras falta de

respuesta
al
tratamiento
sustitutivo.
En laboratorio:
Test de mezclas
Cuantificacin unidades Bethesda

 HEMOFILIA + INHIBIDORES .
TRATAMIENTO
Sustitutivo con Factor VIIa recombinante
Este Factor obvia la necesidad de Factor VIII,

saltndose el paso en que este interviene en la

cascada de la coagulacin.

Inmunotolerancia:
Administracin continuada de altas dosis del

factor deficiente
Eliminacin del inhibidor.
Normalizacin vida media del factor infundido
Ausencia de respuesta anamnsica
Eficacia del 75%
Alto coste econmico

 TERAPIA GNICA

 TERAPIA GNICA

 CONSEJO GENTICO
Confrmacin diagnstico en la familia y determinar
tipo y gravedad
Hacer rbol genealgico:

Informacin y explicacin:

Excluir portadoras
Identifcar posible u obligadas portadoras

Consecuencias clnicas (varn afecto y/ portadora)

Transmisin.
Mtodos identifcacin del defecto molecular.
Logstica deteccin gentica, obtencin muestra, transporte, conservacin,
seguridad y riesgo error.
Mtodos deteccin prenatal
Resolver preguntas y dudas del paciente

Seguimiento en consulta.

 IDENTIFICACIN

Paciente de 25 das de nacido

Sexo masculino
Producto del sptimo embarazo con nacimiento a trmino,
Sincelejo (Colombia)

MOTIVO DE CONSULTA:

Cuadro clnico de 7 das de evolucin, consistente en eritema umbilical,

edema y secreciones purulentas malolientes.

 PROCEDIMIENTO

Se hospitaliz con diagnstico de onfalitis Y Se inici tratamiento antibitico

con oxacilina intravenosa.
Como consecuencia de
la venopuncin, el paciente desarroll un
hematoma persistente.
Los exmenes de laboratorio de la qumica
sangunea se encontraron normales, a excepcin
del tiempo de tromboplastina tisular (TPT), que
resulto ser >120 segundos.

De acuerdo con estos resultados de laboratorio, el

paciente es remitido e ingresado al servicio de
Urgencias del Hospital Infantil Napolen Franco
Pareja de la ciudad de Cartagena (Colombia).

 VALORACIN

En el examen fsico se encontr un paciente en aceptables condiciones generales.

Como hallazgo relevante se encontr un hematoma de 2 cm de dimetro en el tercio
distal del antebrazo izquierdo y con escasa secrecin purulenta en el ombligo.
El paciente fue hospitalizado y se manej con cefotaxima y vancomicina.
EXAMEN

RESULTADO

RANGO NORMAL

TTP

>120 segundos

(30-40 segundos)

TPT

69,2 segundos

(30-40 segundos)

FACTOR

1%

(50-150 %)

De esta forma se confirma

el diagnstico de hemofilia A.
VIII
Se suspendi la antibiticoterapia, se inici tratamiento con factor VIII recombinante
y se trasfundi con glbulos
rojos empacados para mejorar los niveles
de
hemoglobina.
El paciente present una significativa mejora de cuadro clnico con resolucin del
hematoma. Se le orden el alta mdica y seguimiento por el servicio de hematooncologa-peditrica.

 DISCUSIN

HEMOFILIAS?
EDAD DE APARICIN?
IMPORTANTE LOS ANTECEDENTES FAMILIARES!!
NO ANTECEDENTES FAMILIARES

SI SANGRADO ANORMAL

Riesgo de sangrado intracraneal y extracraneal

TRATAMIENTO

TP, TTP, Factores de coagulacin

DIAGNSTICO OPORTUNO IMPORTANTE

Generalmente despus de un episodio de sangrado, 18-54 % de los que se producen

durante el primer mes de vida

Factores recombanates

ANTE CUALQUIER HEMORRAGIA SIEMPRE CONSIDERAR COMO DX

DIFERENCIAL LA HEMOFILIA INDEPENDIENTEMENTE DE LA PRESENCIA O
NO DE ANTECEDENTES FAMILIARES

 PRONOSTICO HEMOFILIA A - B
Terapia de sustitucin:
problemas con el uso de los
concentrados de Factores de
coagulacin.

Adecuada seleccin de donantes

Pacientes que recibieron derivados de plasma

que no fueron tratados para eliminar virus: HIV,
VHA, VHB, VHC, otros virus.
1979-1981: 0.4 muertes/ milln hbtes

Nuevos mtodos de purificacin de

concentrados de factores de
coagulacin

1987- 1979: 1,2 muertes/milln de hbtes

Inicio Hemorragia intracraneal

Complicacin son parte del pasado.

Posterior: 95% SIDA- Cirrosis hepatica

 Despus

Educacin del
paciente y tto
adecuado: vida
plena y
productiva

pacientes con
HF severa (6-18
a), presenta
disminucin de
habilidades
motoras,
rendimiento
acadmico bajo,
problemas
emocionales y de
comportamiento.

El uso temprano
de centrados de
factores de
coagulacin,
previene la
discapacidad
funcional, mejor
la calidad de vida,
aumento la
esperanza de vida

Complicaciones
importantes
mortales:
Hemorragia
intracraneal,
hemorragia de tejidos
blandos, alrededor de
rganos vitales y de
vas respiratorias.