Sntesis de Triacilgliceroles

Sntesis de Triacilgliceroles
Los cidos grasos obtenidos de la dieta o de
sntesis a partir de glucosa, son convertidos
en triacilgliceroles (triglicridos) para su
transporte a los tejidos y su almacenamiento
bajo esta forma (de triglicridos) en las
clulas para su futuro uso, primariamente en
los adipocitos o el tejido adiposo.
Constituyen molculas de glicerol unidas por
esterificacion a tres cidos grasos.

Sntesis de Triacilgliceroles
Estos cidos grasos son
predominantemente saturados.
La conversin requiere de la ACILACION
de los tres grupos HIDROXILO del
GLICEROL.
El proceso es diferente en el tejido adiposo
del resto de tejidos.

Sntesis de Triacilgliceroles
Los adipocitos no poseen glicerol kinasa,
por lo tanto, la dihidroxiacetonafosfato
(DHAP) producida durante la glicolisis es
el precursor para la sntesis de
triacilgliceroles en el tejido adiposo.
El elemento mayor de construccin para
la sntesis de triglicridos en tejidos que
no sean tejido adiposo, es el GLICEROL.

Sntesis de Triacilgliceroles
Esto significa que los adipocitos deben tener
glucosa para oxidar, de manera tal que
puedan almacenar cidos grasos bajo la
forma de triacilgliceroles.
DHAP puede tambien servir como un
importante precursor para la sintesis de
triacilgliceroles en tejidos diferentes al
tej.adiposo, pero lo hace en cantidad mucho
menor que el glicerol.

Sntesis de Triacilgliceroles
El glicerol constituye la columna vertebral de
los triacilgliceroles y requiere ser ACTIVADO
Es activado por fosforilacion en la posicion C.3
por la glicerol kinasa.
La utilizacion de la DHAP para ser la columna
vertebral de la sintesis es llevada a cabo por
accion de glicerol-3-fosfato dehidrogenasa,
reaccion que requiere de NADH.

Sntesis de Triacilgliceroles
Los acidos grasos para ser incorporados al
glicerol, tambien deben ser activados a acilCoAs por accion de la acil-CoA sintetasa.
Dos moleculas de Acil-CoA son
esterificadas al glicerol 3 fosfato, para
llegar a 1,2 diacilglicerol fosfato
(comunmente llamado acido fosfatidico).

Sntesis de Triacilgliceroles
Activacin delos ac. grasos (detalle):
CH3-(CH2)14-COO- + CoASH + ATP
CH3-(CH2)14-C-S-CoA + AMP + PPi
O
La formacin del CoA-Tioester es catalizada
por ACILCoA-SINTETASA en una reaccin
que requiere ATP.
La hidrlisis del pirofosfato hace la reaccin
irreversible.

Sntesis de Triacilgliceroles
Acilacin del glicerol:
Hay dos rutas para la acilacin del primer hidroxilo del
glicerol....o la DHAP....
HO-CH2-C-CH2-O-PO3-2 (DHAP) +
CH3-(CH2)14-C-S0CoA (Palmitoil-CoA)
O
CH2-C-CH2-O-PO3-2
O O
C-(CH2)14-CH3
O

NADPH

CH2-CH-CH2-O-PO3-2
O

OH

NADPH

C-(CH2)14-CH3
O

La reaccin inicial es seguida por una reduccin, con

NADPH como un aceptor de electrones, formndose
LYSOFOSFATIDATO.
El ac. graso preferencialmente introducido es saturado.

La segunda ruta provee del mismo producto y

muestra la misma preferencia por ac. Grasos
saturados, pero el orden de las reacciones es
diferente.
Ocurre primero una reduccin del DHAP a Glicerol 3
fosfato antes de la acilacin del carbono 1.
La segunda acilacin se produce con un ac. Graso
insaturado, (acil CoA tioester) que se introduce en la
posicin del segundo hidroxilo.(Excepto en la
glndula mamaria que introduce ac. Graso saturado)
La tercera acilacin es precedida del retiro del P por
una fosfatasa,seguida de la introduccin de un Ac.
Graso saturado o insaturado.

Sntesis de Triacilgliceroles
El grupo fosfato es removido por accion de la
fosfatasa del acido fosfatidico, para llegar a 1,2diacilglicerol, que es recien el sustrato para la
adicion de un tercer acido graso.
Los monoacilgliceroles intestinales, derivados de
la hidrlisis de las grasas dietarias, pueden
tambien servir como sustratos para la sintesis de
1,2-diacilgliceroles.

TEJIDO ADIPOSO

(dihidroxiacetona-P)

GLICEROL
ATP
(Glicerolkinasa)

(1-2 diacilglicerol-P)

ALMACENAMIENTO
La esterificacin de ac grasos al glicerol para
formar triacilglicerol, en el tejido adiposo,
depende del metabolismo de H de C. .....
(DHAP y Glicerol 3 P )
En el tej. adiposo no hay Glicerol Kinasa.
La nica fuente de Glic. 3 P es la DHAP
formada durante la gliclisis.
El ingreso de la glucosa al adipocito es un
proceso dependiente de INSULINA.

LIPOLISIS
El principal deposito de combustible en humanos es
la grasa en los adipocitos.
El TG es menos denso que el agua y provee una
forma concentrada de combustible.
Como es insoluble en agua, no presenta problemas
osmticos.
Durante el ayuno, proveen a la circulacin de FFA.
Que representa la movilizacin de los depsitos por
accin de la LIPOLISIS.

LIPOLISIS
Es la hidrlisis de los TG a glicerol libre y
FFA y el abandono del adipocito.
Los FFA son usados en la mayora de
tejidos, excepto cerebro, para producir
energa o fuente de Carbn para biosntesis.
El glicerol es transportado al hgado siendo
sustrato de la gluconeognesis.

ENZIMAS DE LA LIPOLISIS

TG......
TG lipasa (hormono sensible)
Diacilglicerol + FFA..
Diacilglicerol lipasa..
Monoacilglicerol + FFA..
Monoacilglicerol lipasa.
Glicerol + FFA.

ENZIMAS DE LA LIPOLISIS

La lipasa hormono sensible es activada por

modificacin covalente.
En la que la fosforilacin de la lipasa por
AMPc dependiente de protein kinasa,la activa.
Epinefrina: Activa al adenilatociclasa e inicia
el proceso.
Insulina:Inhibe el proceso.(reduce el AMPc y
por incremento de la DHAP y Glicerol.)

LIPOLISIS EN OTROS
TEJIDOS
Aunque los adipocitos son los principales
depsitos de TG, otros tejidos incluyendo
Msculo, e hgado, almacenan pequeas
cantidades de TG en forma de gotas de
lpido intracelular, para su propio uso.
Estn sometidos para su hidrlisis a los
mismos estmulos e inhibiciones que el
adipocito.

Fosfolpidos

Fosfolpidos
Los fosfolipidos son sintetizados por
esterificacion de un alcohol al fosfato
del acido fosfatidico (1,2-diacilglicerol 3fosfato).
La mayor parte de los fosfolipidos tienen
un acido graso saturado en C-1 y un
insaturado en C-2 de la columna
vertebral de glicerol.

Fosfolpidos
Los alcoholes mas comunmente
agregados son serina, etanolamina y
colina , los que contienen ademas
nitrogeno que puede ser positivamente
cargado mientras que glicerol e inositol
no se cargan.

Sntesis de Fosfolpidos
Los fosfolipidospueden ser sintetizados
por dos mecanismos.
Uno usa un CDP-cabeza polar activada
para ligarse al fosfato del acido
fosfatidico.
El otro usa CDP- 1,2-diacilglicerol
activado y un grupo de cabeza polar
inactivado.

Sntesis de Fosfolpidos
Fosfatidilcolina (PC)
Esta clase de fosfolipido se llama
tambien LECITINA.
Contienen primariamente ac palmitico o
estearico en C1 y primariamente oleico,
linoleico o linolenico en C2. La lecitina
dipalmitoil-lecitina, es un componente
del surfactante pulmonar.

Phosphatidylcholine (PC)

Fosfatidiletanolamina (PE)
Contienen primariamente ac palmitico o estearico
en C1 y una cadena larga de un ac graso
insaturado en C2 (Ej. 18:2, 20:4 y 22:6) .
La sntesis puede ocurrir por dos caminos. El
primero requiere que la etanolamina sea activada
por fosforilacion y luego acoplada a CDP. La
etanolamina es luego transferida desde la CDPetanolamina al ac fosfatidico para formar la PE.
La segn forma incluye la descarboxilacin de la
PS.

Phosphatidylethanolamine (PE)

Fosfatidilserina (PS)
Fosfatidilserina porta una carga neta de -1 a pH
fisiolgico y esta compuesta de ac grasos
similares a los de PE.
La via para la sntesis de PS compromete una
reaccin de intercambio de serina por etanolamina
en la PE. Este intercambio ocurre cuando PE esta
en la bicapa de lipidos de la membrana. Tal como
esta indicado antes, PS puede servir como una
fuente de PE a travs de una reaccin de
descarboxilacion.

Phosphatidylserine (PS)

Fosfatidilinositol (PI)
Esta molcula contiene casi exclusivamente ac
estearico en el C1 y araquidonico en C2. Los
fosfatidilinositoles compuestos exclusivamente
por inositol no fosforilado, exhiben una carga neta
de -1 a pH fisiolgico. Estas molculas existen en
las membranas con varios niveles de fosfatos
esterificados al grupo hidroxilo del inositol.. Las
molculas con inositol fosforilado, son llamadas
poli-fosfoinositidos. Los poli-fosfoinositidos, son
importantes transductores intracelulares de seales
que parten de la membrana plasmtica.

Phosphatidylinositol (PI)

Fosfatidilglicerol (PG)
Fosfatidilglicerol muestra una carga neta de -1 a
pH fisiolgico Estas molculas son encontradas en
altas concentraciones en las membranas
mitocondriales y como componente del surfactante
pulmonar.
Es tambin un precursor para la sntesis de
cardiolipinas.
PG es sintetizado a partir de CDP-diacilglicerol y
glicerol 3 (P) . El rol vital de PG es servir como
precursor de la sntesis de difosfatidilglicerol
(DPGs).

Phosphatidylglycerol (PG)

Difosfatidilglicerol (DPG)
Estas molculas son muy acidicas, exhibiendo una
carga neta de -2 a pH fisiolgico
Son encontradas primariamente en la membrana
interna mitocondrial y tambin como componente
del surfactante pulmonar.
Una clase importante de DPG es la
CARDIOLIPINA , estas son sintetizadas por
condensacin de CDP-diacilglicerol con PG.

Diphosphatidylglycerol (DPG)

 La distribucin de los ac grasos en los C1 y

C2, del glicerol dentro de los fosfolipidos
esta continuamente en flujo, permitiendo la
permanente remodelacin y degradacin del
fosfolipido, la que ocurre mientras el
fosfolipido se encuentra en las membranas.
La degradacin de los fosfolipidos se
produce por accin de las Fosfolipasas.

Beta oxidacin de Acidos

Grasos

Generalidades

Los cidos grasos son fuente

importante de energa para
tejidos como corazn, msculo
esqueltico, rin e hgado.

En 1904 Franz Knoop describe

la oxidacin de los cidos
grasos.

En 1950 E. Kennedy y A.
Lenhinger describen la
activacin de los cidos grasos.
Albert L. Lehninger

Generalidades
La oxidacin de cidos grasos
es la va central de aporte de
energa en los animales, muchos
protistas y bacterias. El proceso
ocurre en la mitocondria.
Las grasas proveen 9 Cal/g al
degradarse por la beta
oxidacin y el ciclo de Krebs,
mientras que los carbohidratos
producen 4 Cal/g por la
gliclisis y el ciclo de Krebs.

Generalidades
Etapas del proceso de aprovechamiento energtico de los
cidos grasos:
1.movilizacin de los cidos grasos desde los
tejidos de reserva
2.activacin de cidos grasos : acil CoA
3.ingreso de los Acil CoA al interior
mitocondrial
4.Beta oxidacin
5.Aprovechamiento energtico

1a etapa: movilizacin de los

cidos grasos

El proceso es iniciado por una lipasa sensible a las hormonas que

remueve el primer cido graso del C 1 o del carbono 3. Otras lipasas
se encargan de hidrolizar tanto al di como al monoglicrido.
La lipasa sensible a las hormonas es activada por el AMPc
dependiente del glucagon o de la adrenalina.

Glucagon
ATP

AMPc

Protenkinasa (inac)
TG
AG
Lipasa (activa)
DG

Fosfatasa

Protenkinasa(act)
Lipasa (inactiva)

2da etapa : activacin del cido graso

Los cidos grasos son movilizados
mediante su unin con la albmina,
a razn de 0,5 a 1,5 moles de
cido graso por molcula de
albmina. Cerebro, eritrocitos y
mdula adrenal no usan los cidos
grasos para fines energticos.
El cido graso difunde a travs de la
membrana celular y es captado por
una protena captadora de cido
graso o FABP ( Fatty Acid Binding
Protein).

2da etapa : activacin del cido graso

Al igual que los carbohidratos que deben ser fosforilados para su metabolismo, en
la oxidacin de los cidos grasos estos deben ser activados en una reaccin de
acilacin por una tiokinasa en presencia de ATP y unirse a la coenzima A para
formar Acil CoA.

CoA ATP
CH3-CH2-(CH2)12-CH2-COOH

cido palmtico

Tiokinasa
o Acil CoA
sintetasa

CH3-CH2-(CH2)12-CH2-CO~S-CoA

Palmitil CoA

3a. Etapa: ingreso del acil CoA a la

mitocondria
Los Acil CoA no pueden atravesar la membrana interna
mitocondrial. Para hacerlo deben ser auxiliados con dos
enzimas CAT-1 y CAT-2 Carnitina Acil Transferasas,
carnitina y un transportador de ella.
Acil CoA y carnitina, se unen en el espacio
intermembranoso donde la enzima CAT-1, realiza la
transferencia formndose acil carnitina. Compuesto
que atraviesa la membrana interna mediante el
transportador, y una 2da. enzima, la CAT-2 en la matriz
mitocondrial libera el acil CoA y a la carnitina que
abandona la matriz mitocondrial.

Control de la Beta oxidacin

AGL

Acetil CoA
+ insulina

VLDL

AGL

Acetil CoA
carboxilasa glucagon Acil CoA
Malonil CoA
Acido graso

CAT

Beta oxidacin

Acetil
CoA

El malonil CoA inhibe a la CAT-1

Carnitina acil transferasa 1
impidiendo el ingreso del c.
graso a la mitocondria y por
tanto la B- oxidacin.
Luego, los cidos grasos
producidos durante la sntesis no
pueden ser metabolizados en la
misma clula.
La deficiencia congnita de CAT
en el msculo, lo incapacita para
usar grasas como combustible.
Glucagon e insulina afectan la
sntesis de cidos Grasos.

4ta etapa:
Beta oxidacin (I)
CH 3 (CH 2 ) n CH 2 CH 2 CO SCoA
Acil CoA
Acil CoA
deshidrogenasa

1er. paso: eliminacin de dos H de los

C alfa y beta. La
coenzima contiene
FAD que trasmite
los electrones a la
cadena respiratoria

2do. Paso: ingresa

una molcula de
agua que satura el
doble enlace.

FAD
FADH2

CH 3 (CH 2 ) n CH CH CO SCoA
Enoil CoA

Enoil CoA
Hidratasa

H2O

CH 3 (CH 2 ) n CHOH CH 2 CO SCoA

3 hidroxiacil CoA

Beta oxidacin (II)

CH 3 (CH 2 ) n CHOH CH 2 CO SCoA
3 hidroxiacil CoA
NAD
Hidroxiacil CoA
Dehidrogenasa
NADH+H+

CH 3 (CH 2 ) n CO CH 2 CO SCoA
Cetoacil CoA

Cetoacil CoA
tiolasa

CoA

CH 3 (CH 2 ) n CO SCoA
Acil CoA (2C menos)

CH 3 CO SCoA

Acetil CoA

El hidroxiacil es oxidado
por una deshidrogenasa
que tiene como coenzima
NAD formndose un
compuesto cetnico.
Finalmente una tiolasa
rompe la unidad en la
unin 2,3 produciendo
suficiente energa para
unir una coenzima A ms.

5ta etapa:
aprovechamiento energtico
Desde palmtico(C16 PM 256) hasta 8 acetil
CoA:
7 NADH que ingresan a la cadena respiratoria : 21 ATP
7 FADH2 que ingresan a la cadena respiratoria : 14 ATP

Los 8 acetil CoA ingresan al ciclo de Krebs, por

12 ATP cada uno : 96ATP

Total de energa por 1 MOL de cido palmtico: 131 ATP

Esto es aproximadamente 0,50 ATP por g de grasa
131 /256 = 0,5 ATP por g de grasa
En el caso de los azcares 0,21 ATP por g de glucosa
38/180 = 0,21 ATP por g de glucosa

Biosntesis de cidos grasos

Regulacin.
Alargamiento de la cadena de los cidos grasos:
elongasas.
Desaturacin de los cidos grasos: desaturasas.

Biosntesis de cidos grasos

Al igual que el proceso gluconeognesis es en cierta forma
inverso a la gliclisis, el de la sntesis de cidos grasos es
relativamente inverso a la Beta oxidacin de los mismos.
La sntesis de los cidos grasos es citoslica y la beta
oxidacin es mitocondrial.
El sistema de alargamiento de la cadena del cido graso se
produce en el retculo endoplasmtico.
De todos los tejidos, hgado y tejido adiposo son los ms
importantes en la sntesis de cidos grasos, aunque tambin
ocurre en rin, glndula mamaria, pulmn y encfalo.

cidos grasos: ingesta o sntesis

cido
Acticograso Estructura
2:O Origen
del metab.de glucosa
Propinico
3:O de cidos grasos ramificados
Butrico
4:O de la leche y la mantequilla
Cprico
10:O el mayor c.graso de la leche
Palmtico
16:O sntesis interna e ingesta
Esterico
18:O sntesis interna e ingesta
Oleico
18:l sntesis interna e ingesta
Linoleico
l8:2 ingesta esencial
Linolnico
l8:3 ingesta esencial o derivado linoleico
Araquidnico 2O:4 igual linolnico y precursor de eicosanoides

Sntesis de cidos grasos :

esquema general

El proceso consiste en el alargamiento de una cadena hidrocarbonada , mediante grupos malonil CoA que se unen al
acetil CoA a travs del grupo carboxilo de este ltimo.
El proceso requiere de una molcula de ATP por unin, dos
molculas de NADPH y agua.
As, para el cido palmtico o hexadecanoico de 16 carbonos, la
reaccin completa es la siguiente:

8 AcetilCoA 7 ATP 14 NADPH 14 H H 2O

cido. palmtico 8CoA 7 ADP 7 Pi 14 NADP

Etapas del proceso...

Acumulacin de sustratos en el compartimiento
adecuado.
Sntesis de cido palmtico en el citosol.
Elongacin o insaturacin del palmtico para
formar otro cido graso, en el retculo
endoplasmtico

1a. etapa : sustratos

Se require acetil CoA, malonil CoA, y NADPH. Los dos carbonos

iniciales son del acetil CoA y permanecen como los carbonos omega
del cido graso.
Los restantes carbonos provienen del malonil CoA, por lo que otros
acetil CoA deben transformarse constantemente en malonil para
participar de la sntesis.
La va es reductiva por lo que necesita presencia de NADPH en el
medio.
El acetil CoA es intramitocondrial y no puede escapar al citosol
donde se encuentra la sntesis de cidos grasos. Para lograrlo debe
transformarse en c. ctrico y luego liberar acetil CoA en la lanzadera
del citrato.

Lanzadera de citrato......
glucosa

piruvato

mitocondria

piruvato

acetil CoA

citrato

citrat
o
liasa

citrato

oxal acetato

OAA

acetil CoA

malato
cido
piruvato graso

De dnde proviene el NADPH ?

El NADPH proviene de la va de las pentosas o de la
transformacin en el citosol de oxalacetato en piruvato,
para su ingreso a la mitocondria.

oxalacetato malatoDH
malato enzima
.mlica
piruvato CO2
NADH

NAD

NADP

NADPH

Y el malonil CoA...?
El malonil CoA proviene de la carboxilacin del acetil
CoA, reaccin catalizada por acetil CoA carboxilasa.
Requiere biotina, bicarbonato y ATP como sustratos.
Algo de energa del ATP persiste en la unin C~C y
sirve para alargamiento posible de la cadena

CH 3 CO ~ SCoA HCO3 ATP acetilCoA

biotina
.carboxilas
a
OOC ~ CH 2 CO ~ SCoA ADP Pi
Malonil CoA

2da. etapa: sntesis del cido

palmtico
La sntesis del cido graso la lleva a cabo la sin-tetasa del cido graso,
complejo multienzimtico.
Cada nueva adicin de dos carbonos requiere de un malonil CoA y
libera una molcula de CO2. La ruptura del enlace C~C proporciona
la energa necesaria para unir los dos carbonos.

sintetasa.del.ac.graso
H

acetil ~CoA 7malonil ~CoA 14NADPH 7
cido. palmtico 7CO 14NADP 8CoA 6H O
2
2

Sntesis inicial...
El proceso lo realiza el complejo multienzimtico
sintetasa que contiene 7 enzimas y necesita el auxilio de
un transportador proteco ACP (acyl carrier protein).
Al final del 1er. ciclo la ACP transfiere el c. graso a la
enzima condensante.
El paso inicial es la sustitucin de la coenzima A del
acetilo y del malonil por la enzima condensante (CNZ)
y la protena transportadora (ACP).

Etapas del proceso...

CH3-CO~S-CNZ
Acetil CoA
HS- CNZ

HOOC-CH2-~S- ACP
Malonil CoA
CO2

CH3-CO-CH2-CO-S-ACP
Acetoacetil ACP
CNZ

NADPH+H

ACP
CH3-CHOH-CH2-CO-SBhidroxibutiril ACP

ACP

H2O
CH3-CH=CH-CO-S-ACP
Crotonil ACP
NADPH+H

CH3-CH2-CH2-CO-S- ACP
Butiril ACP

Secuencias de elongacin

Acetil CoA+ malonil CoA = butrico (4)

Butrico + malonil CoA= caproico (6)
Caproico + malonil CoA = caprlico (8)
Caprlico + malonil CoA = cprico (10)
Cprico + malonil CoA = lurico (12)
Lurico + malonil CoA = mirstico (14)
Mirstico + malonil CoA= palmtico(16)

El palmtico puede formar palmitoil CoA.

3a.etapa : modificacin del

palmtico
Elongacin: dos sistemas existen en el humano: mitocondrial y
microsomal

Mitocondrial. Usa acetil CoA y tanto NADH como NADPH

para la unin de 2C.
Microsomal. Usa malonil CoA y NADPH para unin de 2C.

Insaturacin: la producen enzimas microsomales llamadas

desaturasas.

La insercin de un doble enlace requiere oxgeno, NADPH, y tres

tipos de sub unidad en la enzima.
Tiene dos etapas, ingreso de hidroxilo y eliminacin de agua con
formacin del doble enlace.

Regulacin de la sntesis.

Regulacin alostrica. La acetil CoA carboxilasa es estimulada en

presencia de citrato e inhibida en presencia de palmitoil CoA
Acetil CoA carboxilasa
inactiva

Citrato (+)

Acetil CoA carboxilasa

Palmitoil CoA(-)

activa

Regulacin covalente. La misma acetil CoA carbohilasa es activada

por la insulina a travs de la carboxilasa fosfatasa.

kinasa

AMCc-glucagon

Acet.carbox.activa

fosfatasa

Acet.carbox.inactiva
insulina

RESUMEN

Carnitina y enzimas CAT-1 y CAT2

Acil CoA

Acido graso
Mitocondria:
Memb.externa

Acil CoA
Sintetasa

CAT1
carnitina

acilcarnitina

translocasa

Mitocondria:

CAT2

Memb.interna
Matriz
mitocondrial

CoA

B oxidacin

AcilCoA

CoA