Bases moleculares del

cncer
Valenzuela Rojo Diego Armando IV-8

Bases moleculares del cncer

El dao gentico no letal es el es el ncleo de la

carcinogenesis

Bases moleculares del cncer

Una neoplasia maligna desarrolla:

Crecimiento excesivo
Invasin local
Metstasis a distancia

Progresin tumoral

A nivel molecular es el resultado de la

acumulacin de lesiones genticas que
frecuentemente estn favorecidas por defectos
en la reparacin del DNA

Base molecular del cancer

Alteraciones esenciales para la

transformacin maligna
Autosuficiencia

en las seales de crecimiento

Activacin del oncogen
Falta de sensibilidad a las seales inibidoras de
crecimiento
Evasin de la apoptosis inactivacion del p53
Defectos en la reparacin del DNA
Potencial replicativo ilimitado mantenimiento
longitud/funcin telomero
Angiogenesis mantenida VEGF
Capacidad de invadir y metastatizar

Autosuficiencia en las seales

de crecimiento: Oncogenes

Protooncogenes, oncogenes y
oncoproteinas
Protooncogenes

Contrapartidas celulares normales de

oncogenes
Oncogenes
Facilitan el crecimiento celular canceroso
Oncoproteinas
Protenas sin reguladores internos

Genes asociados al cancer

Protooncogenes
Los

protooncogenes pueden convertirse

en oncogenes celulares que estan
implicados en el desarrollo del tumor

Produciendo:
Factores de crecimiento PDGF, EGF,
TGF alfa
Receptores del factor de crecimiento

El oncogen RAS
La

mutacin puntual de los genes de la familia

RAS es la anomala mas frecuente de los
oncogenes dominantes en los tumores humanos

El ciclo ordenado de la proteina RAS depende de

2 reacciones:
Intercambio nucleotidico GDP GTP activando
la proteina RAS
Hidrlisis de GTP convirtiendo la forma activa
RAS-GTP a RAS-GDP

El oncogen RAS
Las

proteinas mutadas conservan su

forma excitada RAS-GTP produciendo
una activacion patologica de la
sealizacion mitogena
Dado que RAS esta tan frecuente mutado
en los canceres humanos, se ha dedicado
mucho esfuerzo a desarrollar terapias
anti-RAS.
Inhibidores de RAF y MAP cinasa

Modelo de accion de los genes

RAS

Insensibilidad a las seales de

crecimiento: genes de supresin
tumoral

El fallo en la inhibicin del crecimiento es

una de las alteraciones fundamentales en
el proceso de la carcinogenesis
Genes supresores tumorales Protenas
que frenan la proliferacin celular

La perdida del control normal del ciclo celular es

el ncleo central de la transformacin
neoplsica ya que al menos uno de los 4
reguladores principales esta disregulado en la
mayora de los canceres humanos
p16INK4,CICLINA D,

CDK4, RB

p53: guardin del genoma

Es

el blanco mas habitual de la alteracion

genetica en los seres humanos
>50 % de los tumores humanos contiene
mutaciones en este gen
Es el policia molecular que evita la
propagacion de celulas geneticamente
daadas

p53: guardin del genoma

FUNCION
Detencion del ciclo celular por dao al
DNA
Iniciacion de la apoptosis en respuesta al
dao en el DNA

p53: guardian del genoma

p53

conecta el dao celular con la reparacion

del DNA, la detencion del ciclo celular y la
apoptosis
En respuesta al dao del DNA, queda
fosforilada por genes que perciben el dao y
estan implicados en la reparacion del DNA
Si la celula no puede repararse es derivada por
p53 hacia la apoptosis Proteina BAX

Papel del p53 como guardian del

genoma

Va APC/B-catenina
En

el caso del gen APC, todos los

individuos que nacen con un alelo mutado
desarrollan miles de polipos
adenomatosos en colon durante su
adolescencia o la 3 decada poliposis
adenomatosa familiar
La funcion de la APC es inhibir a la Bcatenina, impidiendo la acumulacion en el
citoplasma

Via APC-B catenina

Cadherinas

Familia de glucoproteinas que actuan como adhesivo

entre celulas epiteliales
La perdida de cadherinas puede favorecer el fenotipo
maligno permitiendo la disgregacion facil de las celulas,
para invadir localmente o metastatizar
La perdida de cadherina E se ha observado en cancer
de:

Esofago
Colon
Mama
Ovario
Prostata

Tambien puede predisponer a Ca gastrico

Evasion de la apoptosis
La

superviviencia de las celulas esta

condicionada por genes que facilitan e
inhiben la apoptosis
BCL-2

Potencial replicativo ilimitado:

Telomerasa

El acortamiento del telomero funciona como el reloj que

cuenta las divisiones celulares
El acortamiento del telomero se evita por la funcion
sostenida de la enzima telomerasa produciendo
autorreplicacion extensa
La actividad de la telomerasa y el mantenimiento de la
longitud del telomero son esenciales para mantener el
potencial replicativo de las celulas cancerosas
La reactivacion de la telomerasa en las celulas con
genomas anormales confiere una capacidad proliferativa
ilimitada a las celulas que tienen un potencial
tumorigeno

Desarrollo de angiogenesis
mantenida
Esencial

para suministrar nutrientes al

tumor
Efecto dual sobre el crecimiento del tumor:
Suministro de nutrientes y oxigeno
Crecimiento de celulas tumorales
PDGF producido por celulas endoteliales
Acceso de las celulas tumorales a la
vasculatura para iniciar la metastasis

Desarrollo de angiogenesis
mantenida
Los

vasos sanguineos del tumor son

tortuosos, de forma irregular y permeables
Permeabilidad aumentada aumento de
VEGF
Los vasos tumorales pueden crecer
continuamente
Mimetismo vasculogenico
capilarizacion

Angiogenesis tumoral

Invasion y metstasis
La

invasion y la metastasis son los signos

biologicos distintivos de los tumores
malignos
Principal causa de morbilidad y mortalidad
en relacion al cancer

Metastasis

Invasion de la MEC
La invasion de la MEC consta de los
siguientes pasos:
Desprendimiento de las celulas tumorales
entre si
Union a los componentes de la matriz
Degradacion de la MEC
Migracion de las celulas tumorales

Invasion de la MEC
Los productos de degradacion de los
componentes de la matriz derivados del
colageno y los proteoglucanos tambien
tienen actividades favorecedoras de:
Crecimiento
Angiogenesis
Quimiotaxis

Invasion de la MEC

 La

mayoria de canceres humanos que se

han analizado revelan alteraciones
geneticas multiples que implican la
activacion de varios oncogenes y la
perdida de 2 o mas genes supresores
Los oncogenes y los genes supresores
controlan directamente el crecimiento
tumoral funcionando como aceleradores y
frenos de la proliferacion celular

El amor por la vida se incrementa con los aos.

Tanto as que, en sus ltimas etapas, cuando el
dolor se agudiza y las enfermedades se
incrementan, nuestro amor por ella se
engrandece.

Hester Lynch Trirale