FARMACOS ANTIINFECCIOSOS

Carlos Amors Delgado - 2012

Antibiticos
Son los frmacos de uso ms frecuente y errneo.
Consecuencia. Surgimiento de microorganismos resistentes.
Creacin frmacos nuevos
La mejor forma de reducir la resistencia es disminuyendo el uso
incorrecto de los ATB.
Los mdicos continan prescribindolos excesivamente por:
Los pacientes lo piden
Presin del tiempo
Diagnstico incierto
Mayor prudencia y ms selectivos al usar ATB

 En el uso comn, un antibitico es un

medicamento que mata o impide el crecimiento de
ciertas clases de bacterias, pero que normalmente
es inofensivo (aunque ocasionalmente puede
producirse una reaccin adversa a medicamento)
para el husped y que se utiliza para tratar una
infeccin. El trmino fue utilizado por primera vez
para describir solamente las formulaciones
antibacterianas derivadas de los organismos vivos,
pero en la actualidad est siendo usada para
referirse a los antimicrobianos sintticos como las
quinolonas, sulfamidas y otros.
En trminos estrictos, antibiticos son sustancias
antimicrobianas producidas por diversas especies
de microorganismos (bacterias, hongos y
actinomicetos) que suprimen el crecimiento de
otros Ms (Goodman, 2007).

ANTIBIOSIS: Accin de organismos vivientes que son

capaces de provocar la muerte de otros organismos
vivientes
ANTIBIOTICOS:
Sustancias
elaboradas
por
microorganismos (hongos, bacterias, actinomicetos) que
actuando sobre otros microorganismos son capaces de
suprimir su crecimiento y multiplicacin o provocar su
lisis o destruccin.
QUIMIOTERAPICOS: Productos de la sntesis o
semisntesis qumica capaces de suprimir el crecimiento
y multiplicacin o provocar la lisis o destruccin de
microorganismos infecciosos.

ALGO DE HISTORIA
1877: Pasteur y Joubert reconocen que algunos productos bacterianos
pueden ser deletreos para otras bacterias.
1900: Paul Ehrlich tambin sugiere la presencia de sustancias
antibiticas.
1929: Fleming descubre la Penicilina en cultivos de hongos.
1935 Sulfonamidas (Domagk premio Nobel de Medicina en 1939descubre las propiedades antimicrobianas del PRONTOSIL Y en 1939 un
grupo de franceses descubre que solo una parte de la molcula de
colorante rojo era responsable del efecto bacteriosttico del nuevo
producto: la sulfanilamida.
1941: Primer uso clnico de la Penicilina, en Londres.
1947 la estreptomicina, en 1948 la clortetraciclina y el cloranfenicol, y
en 1951 la izoniacida.

BACTERIOSTATICOS: inhiben el desarrollo y multiplicacin de los

microorganismos, pero no los destruyen. Para erradicar la infeccin
requieren la actividad del sistema inmunolgico. (actividad de
macrfagos y PMN). Ej. Sulfonamidas, Tetraciclinas, Cloranfenicol.

BACTERICIDAS. Provocan la lisis y muerte de microorganismos. Ej.

Peniclinas, Cefalosporinas, Polipetidos.

Pacientes neutropenicos necesitan dosis bactericidas

CLASIFICACIN
Se clasifican en base a su estructura y mecanismo de accin:
1) Sust. que inhiben la sntesis de paredes celulares: -lactmicos.
2) Sust. que actan directamente en la membrana celular, la
permeabilidad y provocando la salida de compuestos
intracelulares: polimixina, polienos (nistatina, anfotericina B)
3) Sust. que alteran la funcin de las subunidades ribosomicas 30S
o 50S: cloranfenicol, tetraciclinas, eritromicina, clindamicina,
estreptogramina y linezlidos). Suelen ser bacteriostticos.
4) Sust. que se adhieren a la subunidades ribosomicas 30S que
suelen ser bactericidas: aminoglucsidos.
5) Sust. que modifican el metabolismo de cido nucleico,
rifamicinas (rifampicina y rifabutina), inhiben la polimerasa de
ARN, y las quinolonas que inhiben la polimerasa.
6) Los antimetabolitos, como trimetoprima y las sulfonamidas que
bloquean ciertas enzimas esenciales del metabolismo del folato.

Resumen de los sitios blanco de accin para los antimicrobianos

Enlongacin ARN

Sntesis pared celular

Cicloserina
Vancomicina
Bacitracina
Penicilinas
Cefalosporina
Monobactams
Carbapenmes

Actinomicina

Metabolismo cido flico

THF

Quinolonas

Rifampicinas
Estreptovacinas

mARN

Sntesis protenas
(inhibidores 50S)

Ribosomas

DHF

cido nalidixico
Ciprofloxacino
Novobiocina

ARN polimerasa ADN-dirigida

ADN

Trimetoprima
Sulfonamidas

ADNgirasa

50

50

50

30

30

30

Eritromicina (macrlidos)
Cloranfenicol
clindamicina
Lincomicina

Sntesis protenas
(inhibidores 30S)

Membrana
citoplasmtica
PABA

Estructura membrana citoplasmtica

Polimixinas

Pared celular

Tetraciclinas
Espectinomicina
Estreptomicina
Gentamicina, tobramicina
Kanamicina (aminoglucsidos)
Amikacina
Nitrofuranos

Sntesis protenas
(ARNt)
Mupirocin
Puromicina

Sensibilidad y resistencia:
La cura de una infeccin con ATB depende
finalmente de la concentracin del ATB en el sitio de
infeccin.
Esta cc debe ser suficiente como para inhibir el
crecimiento del agente causal.
Si las defensas del hospedero se encuentran intactas y
activas, basta con un efecto inhibidor mnimo, como
el que proporcionan los bacteriostticos.
Cuando stas son deficientes se necesita un ATB
aniquilador (bactericida) para erradicar la infeccin.

Sensibilidad y resistencia:

La concentracin del frmaco en el sitio de

infeccin no slo debe inhibir al M sino
tambin permanecer por debajo de la cc que
es txica para las clulas humanas. Si esto se
logra se considera que el microorganismo es
SENSIBLE al antibitico.
Cuando la concentracin inhibidora o
bactericida es mayor de la que se puede
utilizar con cierto margen de seguridad in
vivo, se considera que el microorganismo es
RESISTENTE a ese frmaco.

RESISTENCIA:
Ms de 70% de las bacterias que producen infecciones intrahospitalarias
en USA son resistentes a uno o ms de los antiguos frmacos usados para
erradicarlas.
En Europa + 50% cepas neumococo son resistentes a la penicilina.
El surgimiento de Haemophilus y gonococo es un problema teraputico.
Tambien las cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina
(SARM).
Actualmente existen cepas de enterococos, Pseudomonas y Enterobacter
que son resistentes a todos los antibiticos que existen.
Los Center for Disease Control and Prevention (CDC) disearon un
procedimiento para prevenir o retardar la resistencia a los ATB:

Aplicacin adecuada de vacunas.

Uso sensato y cuidado de catteres a permanencia.
Participacin oportuna de infectlogos.
Eleccin del ATB segn los patrones locales de sensibilidad antimicrobiana.
Tcnica antisptica correcta para cerciorarse que existe infeccin y no
contaminacin.
Uso apropiado de antibiticos profilcticos en ciruga.
Tcnicas correctas para aislar los microorganismos
Higiene adecuada de las manos.

Tres mecanismos generales de resistencia:

1. el frmaco no llega a su objetivo

2. El frmaco no es activo
3. El objetivo se encuentra alterado.

 Lactmico
lipfilo

Membrana
externa

OprF

Omp

Omp

Lactmico
hidrfilo

MexB

MexA

Lactmasa

PBP

Sistema
transportador
de salida

Periplasma
Membrana
interna

La resistencia puede adquirirse por mutacin y seleccin, el carcter

se transmite de manera vertical hasta las clulas hijas.
La resistencia farmacolgica por lo general se transfiere de forma
horizontal de los factores que la definen a partir de una clula
donadora por:
- Transduccin,
- Transformacin o
- Conjugacin
La mutacin-seleccin pueden suceder en el gen codificador de:
1) El objetivo protenico, modificando su estructura de manera que
ya no se enlace al frmaco
2) Una protena que participa en el transporte del frmaco
3) Una protena que es importante para la activacin o inactivacin
del frmaco, o
4) En un gen regulador o promotor que modifica la expresin de un
objetivo, una protena de transporte o una enzima inactivadora.

Transferencia horizontal de genes:

Elementos genticos mviles:
plsmidos y
fagos de transduccin
Otros elementos mviles:
elementos transponibles:
secuencias de insercin,
transposones y
fagos transponibles.
integrones y
casetes genticos.
1. transduccin: adquisicin de ADN bacteriano a partir de un
fago.
2. Transformacin: captacin e incorporacin de ADN libre
3. Conjugacin. Transferencia de genes por contacto directo entre
dos clulas a travs de un pilus o puente sexual.

(Concentracin inhibidora fraccionada)

Frmaco B

1,0

Adicin

(2,0)

Antagonismo
0,5
(0,625)

Sinergismo

+ (0,5)

0,25
0,125

+ (1,0)

+ (0,25)

0,125 0,25

(0,625)

1,0

0,5
Frmaco A

(Concentracin inhibidora fraccionada)

(MIC de A con B)
Indice de FIC =

(MIC de B con A)
+

(MIC de A aislado)

(MIC de A aislado)

ACCIN COMBINADA DE
ANTIBITICOS
Estos efectos se expresan en forma de
ndices de isobolos y concentracin
inhibidora fraccionada (FIC) .
Los puntos en los isobolos cncavos
(ndice de FIC < 1 indican sinergia entre
los 2 frmacos, y los puntos de isobolos
convexos (FIC >1) representan al
antagonismo.
La interaccin se
establece probando las combinaciones
que yacen a lo largo de la lnea punteada
negra (con un signo +).

Valoracin de antibiticos

0,12

0,25

0,5

g/mL

Concentracin mnima
inhibitoria

16

32

64

128

 Discos de papel de
filtro con diferentes
antibiticos
Se colocan sobre
el agar sembrado
Difusin
Inhiben bacterias
sensibles

Seleccin del antibitico

 Mtodo mecanizado: Concentracin mnima inhibitoria

Dilucin
Adicin
Incubacin
Lectura
Informe

Antimicrobianos
Antimicrobiano
Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su
crecimiento o destruyndolos
Quimioteraputico Sustancia
producida de manera sinttica que posee
la propiedad de inhibir el crecimiento o
destruir microorganismos.

Prontosilo

Antibitico
Sustancia producida por el
metabolismo de organismos vivos,
principalmente hongos microscpicos
y bacterias, que posee la propiedad de
inhibir el crecimiento o destruir
microorganismos.

Penicilina

Quimioteraputicos
Interferencia con el metabolismo...
Sulfonamidas y Trimetoprim: interfieren con el metabolismo del cido flico, que
es un precursor de la sntesis de purinas, pirimidinas y aminocidos. Se bloquea la
sntesis de cidos nucleicos y pared celular.
PABA

HOOC

cido para-aminobenzoico + pteridina

NH2

(GTP)

SO2NH

NH2

CH3

Pteridina sintetasa

Sulfonamidas
Inhibicin competitiva

cido dihidropteroico

CH3

L-Glutamato

Sulfisoxazol

Dihidrofolato
sintetasa

cido dihidroflico
N

NH2
CH2

H2 N
N

OCH3

2NADPH

OCH3
OCH3

Dihidrofolato
reductasa

Metabolismo
cido
flico

Trimetoprima
2NADP+

cido tetrahidroflico

Trimetoprima
Timidina
ADN

Purinas

Metionina

ADN, ARN

ARNt, protenas

Se usan generalmente combinados, ya que producen un efecto sinrgico, en

infecciones respiratorias, urinarias y gastroenteritis por Shigella y Salmonella.

ANTIMICROBIANOS QUE ACTUAN SOBRE VIAS

METABOLICAS
Ac. Paraminobenzoico
PABA

pteridina

sulfamidas

Dihidroteroico
sintetasa

Ac. dihidropteroico
trimetoprima

Ac. dihidrofolico
Dihidrofolato
reductasa

Ac. tetrahidrofolico

piridinas

purinas

Quimioteraputicos que inhiben la sntesis de DNA:

Quinolonas y Nitroimidazoles
1. Quinolonas, cido nalidxico: se unen a la DNA girasa, enzima
que mantiene el estado de sobreenrrollamiento del DNA. La unin
del antibitico al complejo DNA-girasa inhibe la replicacin del
DNA.
Las quinolonas y las nuevas fluoroquinolonas, como ciprofloxacino,
norfloxacino y ofloxacino son antibiticos de amplio espectro y
especialmente utilizados en infecciones urinarias y en infecciones
por Escherichia coli y Salmonella.
2. Nitroimidazoles: el grupo Nitro es reducido por una protena de
bacterias anaerbicas. La droga reducida produce ruptura del DNA.
Son activas frente a anaerobios y protozoos.

Clasificacin de los antibiticos

Segn su mecanismo de accin...

Que alteran o inhiben la sntesis de la pared celular

Que afectan la funcin de la membrana
citoplasmtica
Que inhiben la sntesis de protenas a nivel del
ribosoma
Que inhiben la sntesis de cidos nucleicos

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

Inhiben la polimerizacin del peptidoglicn

Penicilinas, Cefalosporinas, etc.
Inhiben enzimas biosintticas
Fosfomicina, Cicloserina
Se combinan con molculas carrier
Bacitracina
Se combinan con sustratos de la pared
Vancomicina

Pencilillium notatum

Pencillium chrysogenum
conidio

filida
hifa
conidiforo

septas

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

-lactmicos...Estructura
Monobactam

Anillo
Tiazolidina

Anillo
-lactmico

Grupo N-acil

Penicilina G

Penicilina

cido 6-Aminopenicilnico

Anillo -lactmico

Cefalosporina
Cefamicina

Anillo Tiazolidina

cido clavulnico

Grupo N-acil

cido 6-Aminopenicilnico

Penicillium........
Cephalosporium...

Penicilina
Cefalosporina

Tienamicina

ESTRUCTURA PENICILINA

H
R N
Sitio accin
amidasa

R+6aminopenicilnico

CH

CH

CH3
CH3
CH

COOH

O
Sitio accin penicilinasa,
ruptura anillo -lactmico

cido peniciloico

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

-lactmicos...Mecanismo de accin
PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibicin de la reaccin de
transpeptidacin y del entrecruzamiento del peptidoglicn.
N-Acetilglucosamina (G)

cido N-Acetilmurmico (M)

Punto de crecimiento
de la pared celular

Membrana
citoplasmtica

Grupo
N-Acetil

Enlaces
peptdicos
cruzados

Peptidoglicano

Exterior
Enlace
sensible a
lisozima
L-Alanina

Interior
Pentapptido

cido mesodiaminopimlico

D-Alanina

Bactoprenol

Interfieren la sntesis de la pared

Fosfomicina
Cicloserina
UDP-NAG

UDP-NAM

UDP-NAM-tripeptido

L-Alanina

D-Alanina

D-Alanina-D-alanina

UDP-NAM-tripeptido-D-Alanina-D-alanina
Citoplasma
Membrana
Citoplasmatica
NAG-NAM-pentapeptido-P
l
NAG-NAM-tripeptido-P
D-Alanina
D-Alanina

Bacitracina

Glucopeptidos

NAG-NAM-pentapeptido-P
- -lactamicos
l
NAG-NAM-pentapeptido-P
Carlos A. Amorsl Delgado - 2007
NAG-NAM-pentapeptido-P
D-Alanina

Pared
Celular

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

-lactmicos... Espectro de accin antibacteriana
Penicilinas naturales: ej. Penicilina G, Penicilina V: espectro
reducido, activas contra Gram positivos. Sensibles pH cido
Isoxazolil Penicilinas: ej. Meticilina, Cloxacilina,
Flucloxacilina: espectro reducido, activas contra Gram
positivos. Resistentes a - lactamasas.
Aminopenicilinas: ej. Ampicilina, Amoxicilina. Amplio
espectro. Activas contra Gram positivos y Gram negativos.
Ms resistentes al pH cido.
Carboxipenicilinas: ej. Carbenicilina, Ticarcilina. Actividad
anti Pseudomonas

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

-lactmicos... Espectro de accin antibacteriana
Cefalosporinas de 1 generacin: ej. Cefazolina, Cefalexina. Espectro
reducido a Gram positivos.
Cefalosporinas de 2 generacin: ej. Cefuroxima, Cefoxitina. Aumento
de la actividad frente a Gram negativos (Enterobacterias,
Haemophilus) y anaerobios; menor frente a cocos Gram positivos.
Cefalosporinas de 3 y 4 generacin: ej. Cefotaxima, Cefpiramida
Mayor actividad frente a bacilos Gram negativos, incluso
Pseudomonas y Haemophylus. Penetran bien el SNC.
Monobactamas: ej. Aztreonam. Activos slo frente a Gram negativos.
Carbapenemas: ej. Imipenem. Amplio espectro. Resistentes a lactamasas al igual que las Monobactamas.
Inhibidores de -lactamasas: cido Clavulnico, Sulbactam.

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

-lactmicos... Toxicidad

La toxicidad selectiva de estos antibiticos se basa en

que las clulas animales no poseen pared celular, as
como tampoco las enzimas de su biosntesis.
Los efectos adversos ms relevantes son:
Alergia
Diarrea
Convulsiones, disfuncin plaquetaria: a dosis altas.

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

NO -lactmicos... Mecanismo de accin
Que inhiben enzimas biosintticas
Fosfomicina: bloquea la formacin del cido N-acetilmurmico.
Cicloserina: inhibe la incorporacin de D-alanil-D-alanina al PG.
Que se combinan con molculas carrier
Bacitracina: se une al Bactoprenol, molcula lipdica de membrana
que transporta las subunidades de peptidoglicn hacia la cara externa
de la membrana.
Que se combinan con sustratos de la pared
Vancomicina: forma un complejo con los residuos de D-alanina,
impide la transferencia de los precursores desde el carrier lipdico.

vancomicina

Vas biosntesis pared celular

MurA
MurB,C,D,E,F, Alr,
ligasa D-Ala-D-Ala
MraY
MurG

Penicilinas
Cefalosporina
s

Vancomicina

a
icin
m
lo
en eni
Mo robif cina
i

Clo com
n

a
v

Transglicosilasas
Transpeptidasas
GlcNAc

MurNAc
Bacitracina

Ramoplanina
Mersacidina

Tunicamicina

UDP

Inhibicin sntesis
pared celular
UDP

Fosfomicina

Macrlidos
Lincosamidas
Estreptograminas
Everninomicinas
Oxazolidinonas

Aminoglucsidos
Tetraciclinas

Inhibicin sntesis protenas

Inhibicin sntesis ADN-ARN

Inhibicin sntesis pared celular

Inhibicin sntesis folato

Gram-postiva

Gram-negativa

aminoglucosidos
Mecanismo accin
antimicrobianos
que interfieren la
sntesis proteica

Union fmet-ARNt
Formacin complejo de iniciacin

Traslocacin fmet-ARNt

30S
Incorporacin aminoacil-ARNt
Al punto aceptor

tetraciclinas

Formacin enlace peptdico

Cloranfenicol
lincosaminas
Traslocacin peptidil-ARNt

Macrolidos

Formacin enlace peptdico

Traslocacin ARNt
Llegada al codon terminador

Terminacin y liberacin cadena peptdica

Sntesis de protenas... recordatorio

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...

Que actan sobre la subunidad 30S del ribosoma:

Aminoglicsidos: ej. Estreptomicina, Neomicina,
Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, Amikacina
Tetraciclinas: ej. Doxiciclina, Tetraciclina
Que actan sobre la unidad 50S del ribosoma:
Cloranfenicol
Macrlidos: ej. Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina
Lincosamidas: ej. Clindamicina

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...

Que actan sobre subunidad 30S...
Aminoglicsidos: Estructura
Son azcares complejos unidos por enlaces glicosdicos. Los grupos NH y OH
interactan con protenas del ribosoma.

La estreptomicina fue
aislada en 1940 de un
Streptomyces.

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...

Que actan sobre subunidad 30S...
Aminoglicsidos: Mecanismo de Accin
i) Se une a protena S12 en la subunidad 30S del ribosoma
ii) Bloquea la formacin del complejo de iniciacin
iii) Produce lectura errnea del mensaje: protena defectuosa
iv) El resultado final es la muerte de la bacteria, son bactericidas
Inhibicin formacin complejo ribosoma 30S-ARN
Aminoglucsido

AGLY

30S

Unin
irreversible

30S

AGLY

Falla sntesis
de protenas

Ribosoma 30S
Lectura incorrecta cdigo ARNm

Deplecin pool ribosoma 30S

Ribosomas

ARNt

ARNm

aa

AGLY

aa

Protena defectuosa

Aminoglucsido causa lectura

errnea del cdigo ARNm e
incorporacin
aminocido(s)
incorrecto que produce protenas
defectuosas

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...

Que actan sobre subunidad 30S...
Tetraciclinas: Estructura qumica y Mecanismo de accin

Bloquean la insercin del aminoacil-tRNA

La unin es transitoria, por lo que su efecto es reversible: son bacteriostticos.

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...

Que actan sobre subunidad 50S...
Cloranfenicol: Estructura qumica y Mecanismo de accin
Originalmente producido por un Streptomyces, actualmente se
sintetiza qumicamente.
Cloranfenicol
Sitio de acetilacin
por cloranfenicol
transacetilasa

Se une a la enzima peptidil transferasa en la subunidad 50S

Inhibe la formacin del enlace peptdico
Detiene la sntesis de protenas. Es un agente bacteriosttico.

Antibiticos que inhiben la sntesis de protenas...

Que actan sobre subunidad 50S...
Macrlidos y Lincosamidas: Estructura y Mecanismo de accin
Eritromicina

Clindamicina

Inhiben la peptidil transferasa y la translocacin

Se detiene la sntesis de protenas. Son bacteriostticos.

Antibiticos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos

Que inhiben la sntesis de RNA...
Rifampicina: se une a la RNA polimerasa bloqueando la sntesis del
mRNA.
Es un antibitico de uso limitado, debido a la aparicin de mutantes
resistentes.
Es capaz de penetrar a las clulas, por esto, es til en el tratamiento de
la Tuberculosis, en combinacin con drogas antituberculosis, como
Isoniazida (inhibe la sntesis de lpidos de Mycobacterium
tuberculosis) y Etambutol.
Tambin se usa en combinacin con esta drogas para el tratamiento de
la Lepra.

Antibiticos que afectan a la membrana plasmtica

Polimixina B
-NH2

(6-metil octanoico)
CH3

L-DAB-L-Phe-L-Leu

RHC2CH(CH2)4CO-L-DAB-L-Thr-L-DAB-L-DAB
-NH2

-NH2

* x H 2SO4

Efecto detergente

L-Thr-L-DAB-L
-NH2

Polimixina B1 (R=CH3)
Polimixina B2 (R=H)
DAB=cido ,-diaminobutrico

Lpidos
membrana
Citoplasma

Citoplasma

Terapia antibitica combinada

El uso de dos o ms antibiticos en una terapia est indicada slo en
determinadas situaciones. En general, es mejor usar un antibitico eficaz
que una combinacin de drogas, ya que aumenta la probabilidad de efectos
adversos y el costo, sin un efecto teraputico mayor.
La terapia combinada est indicada en los siguientes casos:
i) Tratamiento rpido en infecciones muy graves, por ej. Septicemia en
pacientes inmunodeprimidos, meningitis en nios.
ii) En infecciones crnicas, para retardar la aparicin de mutantes
resistentes, por ej. Tuberculosis.
iii) En infecciones mixtas, por ej. Despus de un traumatismo masivo.
iv) Para obtener un efecto sinrgico, por ej. Sulfas + Trimetoprim

Espectro de accin de varios antimicrobianos

Resumen de los sitios blanco de accin para los antimicrobianos

FIN...

La vida no tiene
valor cuando no se
puede ser til a
otros.
Louis Pasteur

Carlos A. Amors Delgado - 2007

GRACIAS

Carlos A. Amors Delgado - 2007