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FARMACIA Y BIOQUIMICA

TOXICOLOGIA
2. TOXICOCINETICA

Mg. Susana Roque Marroqun

TOXICOCINETICA
Es la ciencia que estudia los
cambios que ocurren a travs del
tiempo cuando un txico ingresa a un
organismo.
Etapas:
Absorcin
Distribucin
Metabolismo Biotransformacin
Eliminacin o Excrecin

Etapas de la accin txica


La interaccin de un toxico con el
organismo comienza con la fase de
exposicin.
El individuo esta expuesto cuando el toxico
se encuentra en la vecindad inmediata de
las vas de ingreso al medio interno del
organismo.
Exposicin: es la manera como el organismo
se pone en contacto con los txicos.

Etapas de la accin txica


Absorcin:

es el ingreso de una sustancia a la


circulacin atravesando las membranas
biolgicas.
el producto deber pasar las diferentes
barreras (cutneas, gastrointestinales,
alveolares y vasculares) por diferentes
vas.
Toda absorcin biolgica de una sustancia
requiere de un paso a travs de una
membrana.

Absorcin
Condiciones que exige una membrana biolgica para permitir el
paso del xenobiotico:
1.Pequeo radio atmico o molecular
2.Alto coeficiente de particin lpido/agu de la forma no ionizada
3.Pao de la forma no ionizada
4.Ser liposoluble

1. COEFICIENTE DE ABSORCIN
Es la relacin entre la concentracin del agente en la base
lipdica y la fase acuosa. Determina el grado de liposolubilidad
de un compuesto.
Cp= Concentracin en disolvente porganico (aceite de oliva, heptano o noctanol)
Concentracin en agua

Un CP alto indica gran liposolubilidad. Los compuestos


liposolubles atraviesan rpidamente las membranas y viceversa
Las molculas con coeficiente de particin alrededor de 1 son
mejor absorbibles por los sistemas biolgicos.

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE


ABSORCIN
.Elementos estructurales que aumentan las
propiedades hidrofilicas: -OH
-COOH
-NH2
-SO2NH2
Y con menor intensidad los grupos:
-COOCH3
-CONH2
-OCH3
Elementos estructurales que aumentan las
propiedades lipofilicas (hidrofbicas):
. Extensin del grupo alquilo:
-CH3<CH3-CH2-< <CH3-(CH2)n
. Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo
ligados a las cadenas alifticas y aromticas.

. Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo ligados a las


cadenas alifticas y aromticas. Ejm de compuestos
liposolubles
a.Altamente lipofilicos: benceno, tolueno, n-octano, cloruro
de bencilo, nitrobenceno, tetracloruro de carbono.
b.Moderadamente lipofilicos: anilina, fenol, acido
benzoico, butanol, isopropanol, cido butirico.
2. GRADO DE IONIZACION
Depende de pKa del compuesto y del pH del medio
pKa: es el pH del medio al que el 50% de las
molculas estn
en la forma no ionizadas y el 50% en la
forma ionizada
3. TAMAO Y FORMA DE LA MOLCULA
La permeabilidad de la membrana parece ser
inversamente proporcional al tamao molecular

Absorcin: Vas
Va Digestiva: la ms importante. Para llegar
a la vena porta y al sistema linftico, el
txico debe atravesar la membrana epitelial y
la membrana basal de los capilares.
Va Respiratoria: va de acceso de venenos
gaseosos (vapores de HCN, CO), slidos
finamente divididos y lquidos atomizados.
Va Cutnea: a travs de la piel sana pueden
penetrar sustancias custicas, tinturas y
solventes (grasa de la piel). Ejemplo: rganofosforados.

Absorcin: Vas
Va Mucosa: conjuntiva de los prpados
(Atropina), la mucosa nasal (inhalacin de
cocana), sublingual (cianuros).
Va Parenteral: con sus variedades:
subcutnea, intramuscular y endovenosa.
Es el caso de las flechas envenenadas,
picaduras y mordeduras de animales
ponzoosos. Modernamente la ms comn
es la administracin de txicos de frmaco
dependencia: herona y cocana.

Etapas de la accin txica


Distribucin y Acumulacin: el txico
absorbido pasa al compartimento central
(sangre) y al compartimento perifrico
(tejidos de depsito).
Los factores que intervienen en la
distribucin y fijacin del txico son: el
coeficiente de liposolubilidad o de
hidrosolubilidad, la unin a protenas, la
reaccin qumica y el grado de ionizacin.

Metabolismo o Biotransformacin: tiene


por
objeto
eliminar
al
txico
o
convertirlos en sustancias menos dainas
para el organismo.
Comprende dos fases:
Fase I: De oxidacin, reduccin e
hidrlisis.
Fase II: De conjugacin.
Los sistemas de biotransformacin ms
importantes se encuentran en las clulas
del hgado y los de menor importancia en
el rin, pulmn, intestino y cerebro.

Eliminacin: vas de eliminacin:


Pulmn: anestsicos voltiles o gases txicos:
CO, CN-, H2S.
Bilis: sustancias hidrosolubles. Para las
sustancias no polares existe una circulacin
entero-heptica, por la cual los txicos son
excretados en la bilis y absorbidos en el
intestino delgado (caso de la digoxina y
espirolactona).
Rin: Constituye la principal va de eliminacin
de txicos o de sus metabolitos. Requieren que
sean sustancias hidrosolubles.

Formas de Intoxicacin
Intoxicacin sub aguda
Intoxicacin aguda
Intoxicacin crnica
Acumulacin de dosis
Sumacin de efectos
Intoxicacin retardada

Formas de Intoxicacin
Intoxicacin sub aguda:
tambin llamada "subcrnica".
Suele
ser
debida
a
exposiciones
frecuentes o repetidas en un perodo
de varios das o semanas antes de que
aparezcan los sntomas. El tiempo
mximo considerado en este tipo de
toxicidad es de 90 das.

Formas de Intoxicacin
Intoxicacin aguda:
exposiciones de corta duracin.
absorcin rpida del txico.
dosis nica o mltiples absorbidas en
un perodo de tiempo breve que
normalmente se fija en un mximo de
24 horas.
pueden ser ms o menos graves.

Formas de Intoxicacin
Intoxicacin crnica.
aparece en un plazo ms o menos largo
por absorciones repetidas.
"Se debe a una exposicin repetida al
txico durante mucho tiempo, con
absorcin de dosis incluso mnimas, casi
inapreciables.
frecuente en el medio laboral y tambin
tiene
importancia
en
Toxicologa
alimentaria y en Toxicologa ambiental.

Formas de Intoxicacin
Intoxicacin retardada: aparece a
mayor o menor plazo tras una nica
exposicin.
Algunos txicos tras una dosis nica y
despus de haber desaparecido del
organismo, provocan efectos txicos
(ms o menos graves) tras una fase de
latencia ms o menos prolongada.

Toxicodinmica
Toxicodinmica
Definicin
Definicin

Estudia la manera en que los


agentes qumicos xenobiticos
ejercen sus efectos en los organismos
vivos.

IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE


LOS MECANISMOS DE ACCIN
Comprender las alteraciones que se
producen a nivel bioqumico.
Aplicar pruebas diagnsticas.
Proponer un tratamiento adecuado en
casos de intoxicacin.
Estudiar el desarrollo y uso de un
antdoto.

Todos los procesos profundos de


accin txica pueden resumirse en
dos grupos principales:

Afectacin de la integridad de la
estructura celular (Accin inespecfica)

Alteracin de la funcin celular


(Accin especfica).

Afectacin de la integridad
de la estructura celular
(Accin inespecfica)

Destruccin celular total


Alteracin de la membrana
Alteracin de los rganos
subcelulares

Alteracin de la funcin
celular (Accin especfica)

Modificacin de la actividad
enzimtica
Interaccin con receptores
endgenos
Reduccin de complejos
protectores

Alteracin de la funcin
celular (Accin especfica)

Desacoplamiento de protenas
transportadoras
Trastornos de los procesos
regulatorios de membrana
Modificaciones de la
reproduccin celular

MECANISMOS DE TOXICIDAD
MODIFICACIN DE LA ACTIVIDAD
ENZIMTICA
Saturacin
Inhibicin
Induccin

Modificaciones de la actividad enzimtica


Saturacin de enzimas especficas
Sobrecarga del flujo de sustrato
que supera la capacidad de las
enzimas.
El sustrato alcanza niveles txicos
en las clulas o en los fluidos
extracelulares.

Un ejemplo de saturacin metablica es


el que resulta en la induccin de
metahemoglobinemia por nitritos y
nitratos, compuestos aromticos nitrados
(Ej.: el nitrobenceno) o aminados (Ej.:
fenilhidroxilamina), estos dos ltimos
son productos de la biotransformacin
de la anilina.

El conocimiento de los efectos


producidos por los nitritos sobre
la hemoglobina es la base del
tratamiento de la intoxicacin
por cianuro.

REA DE ATAQUE DE LOS NITRITOS EN


LA MOLCULA DE HEMOGLOBINA

NADH- metahemoglobina reductasa

NAD+

Hb-Fe3+
(frrico)

Hb-Fe2+

metahemoglobina

hemoglobina

(ferroso)

REDUCCIN DE METAHEMOGLOBINA
A HEMOGLOBINA

Citocromo C oxidasa

NO2HbO2

CNMetHb

CN-MetHb

SCN- + SO 3S2O3

TRATAMIENTO EN LA INTOXICACIN
POR CIANUROS

Inhibicin enzimtica
Puede ser:
IRREVERSIBLE: especfica como es
el caso de la inhibicin de acetilcolinesterasa en organofosforados o
inespecfica como en los metales.
Ej.: plomo, arsnico, mercurio.
REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicacin
por carbamatos.

Ejemplos de productos qumicos cuyo


mecanismo es la inhibicin enzimtica
y tipo de dao que producen:
PRODUCTO
QUMICO

ENZIMA
INHIBIDA

FUNCIN
ALTERADA

CNH, SH2, CO

Citocromo oxidasa

Respiracin celular

Organofosforados
Carbamatos

Acetilcolinesterasa

Transmisin sinptica
colinrgica

Plomo

Hemosintetasa
ALA-deshidrogenasa

Arsnico

Piruvato
deshidrogenasa

Sntesis hemtica

Catabolismo oxidativo

Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica


de su conocimiento.
Para el diagnstico:
Cuando las alteraciones enzimticas
son muy bien conocidas; pueden ser
utilizadas como marcador biolgico
en la fase subclnica.
Ej. Intoxicacin por plomo

Inhibicin enzimtica. Utilidad prctica


de su conocimiento.
Para el tratamiento:
Cuando la inhibicin enzimtica es
altamente especfica y gran parte de
los efectos txicos se derivan de ese
tipo de lesin molecular, es posible
tratar y revertir esas alteraciones,
desapareciendo los efectos clnicos.
Ej. Intoxicacin por organofosforados