ANALGSICOSANTIPIRTICOSANTIINFLAMATORIOS

QF JOSE AVILA PARCO

2016

ANALGESICOS ANTIPIRETICOS
ANTIINFLAMATORIOS
Las

drogas analgsicas, antipirticas,

antiinflamatorias no esteroides son un grupo
de agentes de estructura qumica diferente
que tienen como efecto primario inhibir la
sntesis de prostaglandinas, por inhibicin de
la enzima ciclooxigenasa.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

Mecanismos de Accin
El

mecanismo bsico de accin de estos

frmacos es la inhibicin de la sntesis de
prostaglandinas por medio de la inhibicin
de la ciclooxigenasa, aunque algunos
poseen otras acciones, como la inhibicin
de la funcin leucocitaria (adhesin,
proliferacin, etc.), la inhibicin de la
formacin de radicales libres, supuestos
efectos centrales y muchas ms.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

Inhibidores de la fosfolipasa A2 y del

metabolismo del acido araquidonico
La

enzima fosfolipasa A2 (PLA2 ) cataliza la

hidrlisis de fosfolipidos
Origina acido araquidonico y liso -PAF
Ambos son precursores bioquimicos de una
serie de mediadores inflamatorios.
El liso-PAF se acetila por la catalisis de una
acetiltransferasa para originar PAF
15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

EL PAF(1-0-palmitil-glicero-3-fosfocolina)
actua a traves de receptores selectivos
acoplados a proteinas G que activan a
fosfolipasa C, produce IP3 y DAG.
El acido araquidonico se oxida por ciertas
lipooxigenasas a diversos eicosanoides,
que es un mediador inflamatorio.
Las mas importantes sn la ciclooxigenasa
(COX) y la 5-lipooxigenasa.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

ACIDO
ARAQUIDONICO

FOSFOLIPIDOS
PLA 2 (ENZIMA FOSFOLIPASA A 2)

LISO-PAF

Acetiltransferasa

acilhidrolasa
PAF

15/08/16

(platelet-activating factor)

QF JOSE AVILA PARCO

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

Existen al menos dos tipos diferentes

de Ciclooxigenasa:
COX1, que sera la forma constitutiva de la enzima.Se acepta que
la mayor parte de los efectos colaterales ocurren por inhibicin
de esta isoenzima COX2, o forma inducible de la ciclooxigenasa.
Esta isoforma sera la responsable del efecto antiinflamatorio de
estos frmacos.
Esta enzima es prcticamente indetectable en condiciones
normales, aumentando sus niveles dramticamente en
condiciones de inflamacin.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

Inhibidores de la
ciclooxigenasa(COX,Prostaglandina H
sintetasa)

Las prostaglandinas son derivados del acido

prostanoico, que se forma a partir del acido
araquidonico, por la enzima denominada ciclooxigenasa
del acido graso (COX) o prostaglandina H sintetasa.
Las prostaglandinas estan implicadas en muchos
procesos fisiologicos.
La PGE2 es un potente broncodilatador
La PGD2 ,PGF2 y el TXA2 son broncoconstrictores.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

COX (CICLOOXIGENASA)
Los AINES eran en su mayor parte inhibidores
muy potentes de la COX.
Esta
enzima posee dos centros activos
adyacentes: el de la ciclooxigenasa y el de la
peroxidasa (asociado a un grupo prosttico
hemo).
El grupo hemo se activa por un perxido, que
inicia el ciclo cataltico (despus ser la
prostaglandina G la que lo propague)

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

10

Oxidndose a la especie oxorradicalaria de

Fe IV, esta especie abstrae un tomo de
hidrogeno (XH) de la enzima, al parecer del
residuo Tir-385.
El radical as formado abstrae entonces el
tomo de hidrogeno C-13 pro-S del acido
araquidnico, originando un radical muy
estabilizado por resonancia.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

11

La adicin de oxigeno triplete seguida de

ciclacin y adicin de otra molcula de
oxigeno, se origina la prostaglandina G
(PGG2 o PGG1,segn posea o no el citado
doble enlace).
Mostrando su actividad de peroxidasa, la
prostaglandina G se transforma en
prostaglandina H(H1 o H2).

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

12

Otras prostaglandina sintetasas catalizan la

conversin de PGH2 a PGD2,PGE2,PGF2,
PGI2(prostaciclina) y, del mismo modo, las
correspondientes series con un doble enlace a
partir del PGH1.

Por otra parte, la tromboxano sintetasa convierte

PGH2 en tromboxano.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

13

ENDOPEROXIDO ISOMERASA

PGE2

PGD2

PGH2

Prostaciclina sintetasa

Tromboxano
sintetasa

Endoperoxido reductasa

PGI2

PGF alfa2
Tromboxano A2

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

14

15/08/16

Existen dos formas de la enzima prostaglandina

H
sintetasa,
tambin
denominada
ciclooxigenasa COX-1 y COX-2.
La COX-1 participa en el mantenimiento de los
tejidos que revisten al estomago.
La segunda se induce por citocinas y es el
responsable de la elevada produccin
de
prostaglandinas en los procesos inflamatorios
asociados con dolor y fiebre.

QF JOSE AVILA PARCO

15

se conocen las estructuras cristalinas de ambas,

los sitios activos se diferencian en uno de los
aminoacidos:Ile-523 en COX-1 y Val-523 en
COX-2.
Como la valina es mas pequea, se han podido
disear inhibidores COX-2, introduciendo un
sustituyente voluminoso que pueda acoplarse
selectivamente a su centro activo y no al de
COX-1

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

16

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

17

15/08/16

El tromboxano A2 (TXA2) se forma en las

plaquetas y parece que participa en la
agregacin plaquetaria.
La prostaciclina que se produce en las
paredes de las arterias, inhibe la agregacin
plaquetaria.
Las prostaglandinas tambin estn implicadas
en la funcin renal y en la reproduccin. Su
papel mas importante radica en la inflamacin,
la produccin de dolor y fiebre

QF JOSE AVILA PARCO

18

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

19

Biosntesis de Endoperxidos.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

20

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

21

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

22

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

23

15/08/16

Mediador

Efecto sobre nociceptores

Potasio

Activa

Protones

Activa

Serotonina

Activa

Bradiquinina

Activa

Histamina

Activa

Factor de necrosis tumoral alfa

Activa

Prostaglandinas

Sensibiliza

Leucotrienos

Sensibiliza

Sustancia P

Sensibiliza

Interleuquina 1

Sensibiliza

QF JOSE AVILA PARCO

24

GRUPOS FARMACOLOGICOS

Toda vez que sus acciones son muy similares, estos

frmacos se clasifican con base en su estructura
qumica.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

25

Salicilatos
cido

acetilsaliclico
acetilsalicilato de lisina
Benorilato
diflunisal
Etersalato
salsalato

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

26

cido acetilsaliclico

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

27

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

28

Derivados p-aminofenolicos:
acetaminofen

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

29

Derivados indolacticos

acemetacina
glucametacina
Indometacina
proglumetacina
Oxametacina
sulindac
tolmetin
15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

30

 Derivados

aril-aceticos:
Indolicos (indometacina)

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

31

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

32

 Heteroarilicos

15/08/16

(diclofenac)

QF JOSE AVILA PARCO

33

Derivados arilpropinicos

15/08/16

Butibufeno
fenbufeno
flurbiprofeno
ibuprofeno
Ibuproxam
ketoprofeno
Naproxeno
oxaprozina
tiaprofeno
QF JOSE AVILA PARCO

34

Derivados aril -propionicos:Ibuprofeno,flurbiprofeno,

naproxeno
H3C

CH3

CH3

CH3

O
F

HO
ibuprofeno

15/08/16

HO

flurbiprofeno

QF JOSE AVILA PARCO

35

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

36

Pirazolonas y anlogos
Fenilbutazona
feprazona
nifenazona
suxibuzona
15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

37

Pirazolnicos (Fenilbutazona, dipirona)

R

H3C

CH3

OH

CH3
O

S
O

OH
(metal)

METAMIZOL
CH3

(dipirona)

R=H,FENILBUTAZONA
R=OH,OXIFENBUTAZONA

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

38

Oxicams

droxicam

Meloxicam

piroxicam

tenoxicam

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

39

Derivados enolicos:
Oxicams (piroxicam)

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

40

Fenamatos

cido

meclofenmico
cido mefenmico
cido niflmico
15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

41

 Derivados

antranilicos:
A=C=CH3;B=H Acido mefenmico
A=B=H ;C=CF3; acido flufenmico

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

42

Derivados arilacticos
aceclofenac
Diclofenac

fentiazac
nabumetona

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

43

Alcanonas (Nabumetona)

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

44

OTROS
Coxibs: celecoxib,rofecoxib,parecoxib

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

45

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

46

Propiedades qumico
farmacolgicas

Nimesulida es una molcula que tiene como grupo

acdico funcional a sulfonanilida (figura 1) y tiene
acciones antiinflamatoria y analgsica.
Desde el punto de vista farmacolgico pertenece al grupo
de los antinflamatorios no esteroideos (AINEs).
La Nimesulida inhibe la prostaglandina sintetasa,
tambin conocida como cicloxigenasa (COX), que
modifica sobre el nivel de produccin de prostaglandinas.
Su potencia inhibitoria sobre la cicloxigenasa se
considera intermedia al comparrsele con otros AINEs.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

47

NIMESULIDA

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

48

Evolucin

Los Antiinflamatorios no esteroideos de primera

generacin inhiben las actividades de la
ciclooxigenasa 1 (cox-1) y ciclooxigenasa 2 (cox-2),
arrastran el inconveniente que la cox-1 tiene
funciones protectoras de la mucosa gstrica, rin,
endotelio y plaquetas y al ser suprimida su
produccin, puede generar efectos adversos sobre
estos organismos.
La segunda generacin de Antiinflamatorios no
esteroideos inhibe selectivamente la Cox-2,
concentrando su actividad en el proceso inflamatorio.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

49

Sntesis del cido

acetilsaliclico

O
O

Na

135 C,presion

Na

fenoxido sodico
OH

H3O

OH

Na

Acido salicilico

OH

O
CH3

anhidrido acetico

H3C

OH

,H

CH3

(actilacion)

(esterificacin)
O

OH

CH3

O
OH

NH3

CH3

acido acetilsalicilico

OH
O

NH2
salicilamida

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

51

PROFARMACOS

En el diseo de farmacos el objetivo

fundamental es no solo conseguir una mayor
actividad, sino mayor indice terapeutico
El indice terapeutico se expresa:

IT=

15/08/16

Actividad =

DL 50

Toxicidad

DE 50
QF JOSE AVILA PARCO

52

Adems existen muchos problemas de ndole

galnica, farmacocintica y toxicolgica que
pueden impedir, el empleo de un compuesto con
buena actividad
Problemas relacionados con la formulacin
farmacutica y la administracin:
o
o
o

Escasa hidrosolubilidad
Escasa estabilidad in Vitro
Problemas en la administracin: inyeccin dolorosa, olor a
sabor desagradables, etc.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

53

Problemas relacionados con la

etapa farmacocinetica:
Problemas en el paso a travs de
membranas biolgicas: absorcin y
distribucin
Inespecificidad en la distribucin.
Inactivacin metablica antes de alcanzar el
sitio de accin
Accin demasiado breve
Toxicidad derivada del metabolismo

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

54

Profrmaco
Compuesto

que
requiere
ser
transformado dentro del organismo, por
un proceso qumico o enzimtico, para
que manifieste su efecto ej:
La levo dopa es el profrmaco de la
dopamina

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

55

Farmacos blandos
Es

un agente activo diseado para que se

inactive de forma controlada y predecible.
Ej :muchos neurotransmisores su actividad
es potente y muy corta a causa de su
extrema labilidad, y son inactivados tras su
liberacion.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

56

Otra forma de disear frmacos blandos se

basa en el estudio de rutas metablicas de otros
frmacos
Si el metabolito de un frmaco resulta activo se
puede administrar como sustituto del compuesto
original, por lo que se considera un anlogo
blando.

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

57

ACTIVIDAD

15/08/16

QF JOSE AVILA PARCO

58