DETERMINACIN Y

DIFERENCIACIN SEXUAL
Dra. Alicia Daz Kuan
Mdico Genetista

DETERMINACIN DEL SEXO

AGENDA
Determinacin y diferenciacin
gentica del sexo
Genes que intervienen en la
diferenciacin sexual
Alteraciones en la diferenciacin
sexual en los seres humanos

DETERMINACIN Y DIFERENCIACIN
GENTICA DEL SEXO

Etapas en el desarrollo
sexual
DETERMINACIN: Depende de los
cromosomas en la fertilizacin
DIFERENCIACIN de las gonadas:
semanas 6 a 11 de vida
embrionaria
DIFERENCIACIN SEXUAL
SECUNDARIA: Depende de las
hormonas gonadales: genitales
internos, cambios puberales, etc

CROMOSOMA Y
La presencia del cromosoma Y determina sexo masculino

Regin
pseudoautosmica
SRY

AZF, genes relacionados a

azoospermia. DAF, infertilidad
masculina
Regin
heterocromtica
Regin
pseudoautosmica

 Presencia del
cromosoma Y
Gen SRY
Genera cascada de
diferenciacin
masculina sem 6
Mesonefros (antes
conductos de Wolff)
se diferencia en:
tbulos seminferos,
clulas de Leydig
(andrgenos), clulas
sertoli (hormona
antimulleriana)

Wherrett 2015.

Con SRY+
Semana 9 gestacin:
Clulas de Leydig produce Testosterona
---Dihidrotestosterona, conducen a la
diferenciacin masculina de genitales externos

Con SRY Paramesonefros (antes conductos de

Muller) se diferencia en: ovarios

Qu ocurre si la recombinacin autosmica

entre los cromosomas X e Y incluye al gen SRY?

Regin
pseudoautosmica
SRY

AZF, DAZ genes relacionados

a azoospermia e infertilidad
masculina
Regin
heterocromtica
Regin
pseudoautosmica

Translocacin del gen SRY

Hombres XX
Mujeres XY
Desorden de la diferenciacin sexual,
antes sexo reverso
Ocurre en 1 en 20,000 nacimientos
Explica mayora de casos, pero no
todos, otros genes involucrados

Si:
Delecin o mutacin de SRY
Mutaciones de diversos genes autosmicos
Mutacin en receptores de la gonada primitiva:
RESULTADO:

DISGENESIA GONADAL PURA: 46, XY Sindrome de SWYER

Disgenesia gonadal XY

Gonada disgentica, no testosterona, no

HAM:
genitales internos y externos femeninos.

Anomalas del cromosoma

Y

46,X,i(Y)(q10)
46,X,del(Y)
(p11)
46,X,r(Y)

Cromosoma X
Contiene genes relacionados
a la maduracin ovrica,
estatura, intelecto, entre
otros
Mujeres: inactivacin de X,
para equilibrar la expresin
de los genes de X en ambos
sexos
La mujer es mosaico para la
expresin de X

Inactivacin del Cromosoma

X
XIST, gen encargado de la
inactivacin (algunos genes no se
inactivan)
Bajo el microscopio se ve como el
corpsculo de Barr
Cromatina sexual
46,XX: un corpsculo de Barr
47,XXY: un corpsculo de Barr
47,XXX: dos corpsculos

Cromatina Sexual
Muestra de mucosa oral
Ahora se prefiere FISH, para
identificar la presencia y nro. De
cromosomas X (activos e inactivos).

Anomala de Cromosomas
Sexuales
Recin nacida,
mujer, con cuello
ancho, linfedema
en miembros
inferiores,
coartacin de
aorta, genitales
femeninos
Cariotipo: 45,X
Diagnstico:
Sndrome de Turner

S. Turner o Monosoma de
X

Sndrome de Turner
La mayor parte de embarazos con
sndrome de Turner de pierde en el
primer trimestre de gestacin

S. Turner
Talla corta
Cbito
valgo
Cuello
ancho
Gonadas no
diferenciad
as
Infertilidad

S. KLINEFELTER
47,XXY
Problemas de aprendizaje y
conducta, no retardo
Ginecomastia (50%)
Azoospermia
Testes pequeos, disminucin de
testosterona
HIPOGONADISMO
Muchos tienen caractersticas
sutiles, y son diagnosticados
por problemas de fertilidad

Otras anomalas de cromosomas

sexuales
XYY: hombres altos, inteligencia y fertilidad
normal. Prob. De comportamiento frecuentes
47,XXX o trisoma X, mujeres altas, desarrollo
sexual normal. Algunas dificultad de
aprendizaje
48,XXXX, discapacidad intelectual y retraso
de crecimiento
45,X/46,XY: Disgenesia gonadal mixta /
desorden ovotesticular
46,XX/ 46,XY: Quimerismo ovotesticular

GENES INVOLUCRADOS

Genes Involucrados
GEN

Funcin

Alteracin

DAX1
(Xp21.
3)

Factor de transcripcin
rol en determinar el
sexo gonadal

Duplicacin de DAX1 Lleva a

desarrollo de ovario. Ej. Mujeres
46,XY

SOX9
(17q)

Formacin testicular
Colgeno

Displasia camptomlica,
delecin SOX9, 46,XY con genitales
femeninos y anomala esqueltica
letal, Duplicacin SOX9, inicia
formacin testicular en 46,XX

WT1
Interaccin entre Sertoli Mutaciones puntuales alteran el
(11p13 y Leydig
desarrollo testicular
)
Desarrollo renal
Sd. Denys Drash
WAGR (tumor Wilms, aniridia,
genitourinario, retardo)
Frasier

Genes Involucrados
GEN

Funcin

Alteracin

ATRX

Recombinacin y
reparacin del ADN

Discapacidad intelectual ligada a

X, talasemia y anomala genital
(micropene, testculos no
descendidos, XY sexo reverso)

FMR1

Interviene en la
estructura y funcin de
sinapsis

Sindrome de frgil X, falla

ovrica prematura en mujeres
con la premutacin

SF-1

Esteroidogenesis,
fertilidad, maduracin
sexual masculina

Agonadismo, insuficiencia
adrenal, criptorquidea,
micropene, XY sex reversal

WNT4
y
WNT7

Se expresa en los ductos

de Muller y favorece
diferenciacin XX.
Suprime diferenciacin
masculina

Prdida de funcin ocasiona

agenesis de conductos de Muller

DESRDENES DE LA
DIFERENCIACIN SEXUAL

GENITALESEXTERNOS
Masculinos
Femeninos
Ambiguos
Clitoromegalia
(>9mm)
Micropene
(<2.5cm)
Criptorquidia
Hipospadias

Cundo sospechar

Testculos no palpables bilateralmente

Micropene
Hipospadia perineal con escroto bfido
Clitoromegalia
Fusin labial posterior
Gonadas palpables en pliegues
labioescrotales
Hipospadia y gonada unilateral no palpable
Genitales discordantes con cromosomas
sexuales

Genitales Ambiguos Clasificacin

Prader

Genitalesambiguosen
elrecinnacido
Eldiagnsticoetiolgico
escentralparalatomade
decisiones.
Esunprocesocomplejoy
puederequeriruntiempo
yunosestudiosque
dilatanladecisindel
sexoaserasignado.

Disgenesia Gonadal
Gonadas indiferenciadas (streak,
cintillas).
No produce clulas germinativas
Infertilidad
No produce hormonas
Desarrollo sexual secundario deficiente

Disgenesia Gonadal
Delecin/duplicacin de DAX1
Displasia camptomlica (genitales
femeninos, XY)
Denys-Drash (genitales ambiguos,
nefropata)
Frasier (genitales femeninos XY)

Anomalas Cromosmicas
45,X/46,XY Genitales ambiguos
Gonadas en cintillas
Asimetra en gonadas, una puede
estar en cintilla, otra puede ser un
testculo

Pseudohermafroditismo
Pseudo: supuesto
Hermafroditismo: individuo que
rene dos sexos

Pseudohermafroditismo
Gonadas de un sexo, pero genitales
externos ambiguos o
correspondientes al sexo opuesto
Gonadas funcionantes
Gonadas masculinas: testculos
Gonadas femeninas: ovarios

Pseudohermafroditismo Femenino
46,XX DSD
Virilizacin XX

Hiperplasia suprarenal congnita

Defecto en la sntesis del cortisol
Desarrollo de ovarios normal
Virilizacin de mujeres 46,XX:
clitoromegalia, fusin labial

Hiperplasia Suprarenal Congnita

La ms frecuente deficiencia de 21 OH
hidroxilasa

Nohaymayordiferenciaconotrasnias,ni
dependedelgradodevirilizacingenital
Msdel90%deaquellasasignadasasexo
femeninoestndeacuerdoconsusexo.

 Otras causas: tumores maternos

productores de andrgenos

Pseudohermafroditismo Masculino
XY DSD

46,XY con genitales ambiguos

Deficiencia de 5-alfa-reductasa

Pseudohermafroditismo Masculino
XY DSD

Deficiencia de 5alfa reductasa

Desarrollo testicular normal
Micropene, orifico vaginal ciego

Pseudohermafroditismo Masculino
XY DSD

Otras causas
Tipos raros de hiperplasia suprarenal
congnita. Ej deficiencia de 17 alfa
hidroxilasa

 Sndrome de insensibilidad
a los andrgenos
Antes feminizacin testicular
46,XY con genitales
femeninos normales, canal
vaginal ciego, ausencia de
tero
Vello axilar y pbico ausente
Testculos localizados en
abdomen, confundidos con
hernias

Sndrome de insensibilidad a los

andrgenos
Los andrgenos circulantes no son
reconocidos
Estas personas son mujeres, tanto en
aspecto psicosocial y funcin sexual.
Asignacin de sexo no es problema

Actrices con el sndrome de

insensibilidad a andrgenos?

 Sndrome de insensibilidad a los

andrgenos
Problema en el receptor de andrgenos
Ligado a X, Xq11

INSENSIBILIDAD CONGNITA A
LOS ANDRGENOS (ICA)
Forma parcial
Sexo ambiguo
Orientacin sexual (?)
Crianza?

INSENSIBILIDAD CONGNITA A
LOS ANDRGENOS (ICA)

Diferentes mutaciones
Remocin de testculos
Riesgo de malignizacin
Reemplazo hormonal

 Sndrome de Persistencia de
Conductos Mullerianos:
XY
Genitales externos masculinos
Testculos no descendidos
Mutaciones en gen AMH
(antimulleriana), mutaciones en gen que
codifica al receptor AMH

Algunos sndromes
malformativos que incluyen
anomalas genitales

Prader Willi
Displasia campomlica
Smith-Lemli- Opitz
Opitz BBB
WAGR
Sirenomelia
Cromosmicos: 4p-, 11q-, etc

Sindrome de PraderWilli
Microdelecin del
cromosoma 15
Retardo mental
Obesidad
Hiperfagia
Micropene
Criptorquidia
Manos y pies
pequeos

Displasia Camptomlica

Anomala de extremidades
Genitales femeninos
Cariotipo: 46,XY
Mutacin de SOX9 (haploinsuficiencia)

S. Smith-LemliOpitz

Polidactilia, sindactilia
Facies, paladar hendido
Genitales ambiguos
Retardo
Alteracin metabolismo del colesterol
Gen: DHCR7 (11q)
AR

HERMAFRODITISMOVERDADERO
OvotesticularDSD
Ovario y testculo en la misma persona
Ovotestes
Cualquier combinacin de tejido
testicular y ovrico
Genitales externos generalmente
ambiguos
Genitales internos variables
Mayora XX
Quimeras: 46,XX/46,XY

Nomenclatura de Desrdenes del Desarrollo

Sexual

Plan de trabajo

Cariotipo
FISH para SRY
Perfil hormonal
De ser necesario: microarray de
cromosomas, paneles de genes

Informacin a la familia
GONADA (no ovario ni testculo)
CARIOTIPO: XX o XY (no femenino
o masculino)
Caractersticas genitales y
posibilidad de funcin sexual
adecuada
Posibilidad de correccin
(adaptacin) quirrgica

Conclusiones
Cromosoma Y, gen SRY determina
cascada de diferenciacin masculina
Evaluacin del nio con genitales
ambiguos
Cariotipo y FISH SRY
Determinar el tipo de DSD, si XX o XY