Doenas Genticas Parte 1

EQUIPE: MARCELO AMARAL;

MARIA DOLORES CAMPOS;
PAULA BRITO;
RAFAELLA LEMOS.

Patologia
Medicina Turma III B

Arquitetura Gentica Humana

Arquitetura gentica: estudo dos genes e sua correlao fenotpica e

distribuio dos alelos no genoma da populao

Projeto Genoma Humano: 25.000 genes que produzem protenas
Gentica x Genmica
Progresso da Genmica tem trazido revelaes surpreendentes sobre o

genoma humano

Arquitetura Gentica Humana

H duas formas comuns de variaes do DNA: os polimorfismos de

um nico nucleotdeo (SNPs) e as variaes do nmero de

cpias (CNVs)
SNPs: variaes em um nico nucleotdeo do genoma. Quase sempre

biallicas
CNVs: correspondem a duplicaes, ou at mesmo delees, de genes.

Aparentemente ligados apenas diversidade genmica. Carece de

estudos
No se sabe ao certo qual destas variaes contribuem mais para o

desenvolvimento de doenas

Arquitetura Gentica Humana

Protemica: quantifica genes e protenas expressos em uma clula ou

tecido. Necessidade da bioinformtica para anlises dos dados.

Existem genes que no codificam protenas, mas
exercem importante efeito regulatrio.

microRNAs
(miRNAs),

inibio da expresso gnica.

tambm os RNAs de interferncia pequena (siRNAs).

Precursores dos siRNAs so introduzidos nas clulas por
pesquisadores. So utilizados para o estudo das funes de genes.
Planeja-se, futuramente, o uso de siRNAs para o silenciamento de
oncogenes.

Arquitetura Gentica Humana

Produo de miRNAs primrios (pri-

miRNAs)
Processamento para formao dos
pr-miRNAs
Protenas de exportao
Pr-RNAs clivados pela enzima Dicer
O miRNA separa-se
Complexo
RISC acopla-se aos
fragmentos
Pareamento ao RNAm alvo
Represso da traduo
Silenciamento gnico

Genes e doenas humanas

Estima-se que a frequncia de doenas genticas ao longo da vida seja

de 670 por 1.000

Estima-se que 50% dos abortos espontneos durante os primeiros

meses de gestao tenham uma anomalia cromossmica detectvel

Cerca de 1% dos recm-nascidos possui uma anomalia cromossmica

grosseira
Aproximadamente 5% dos indivduos com menos de 25 anos de idade

desenvolvem uma doena sria com um componente gentico

significativo

Genes e doenas humanas

Doenas relacionadas com mutaes em um nico gene

(doenas mendelianas): no esto presentes, de forma geral, na

populao normal. Suas mutaes so altamente penetrantes.
Geralmente raras.
Doenas cromossmicas: relacionadas a deformidades estruturais em

autossomos e cromossomos sexuais. So incomuns, mas possuem alta

penetrncia.
Doenas polignicas complexas: so mais presentes na populao

do que os tipos de doenas genticas anteriores. Esto associadas a

mltiplas formas variantes de genes (polimorfismos) e fatores ambientais.

Mutaes
Alteraes permanentes no DNA

Clulas germinativas
Clulas somticas

Mutaes
Mutaes pontuais em sequncias codificadoras

Mutaes de sentido trocado (missense):

Alteram a sequncia das protenas codificadas

conservadoras pouca alterao da funo proteica

no conservadoras alterao significativa da funo proteica
Anemia falciforme; Talassemia

Mutaes em sequncias no codificadoras

Mutaes pontuais e delees nas sequncias regulatrias do

DNA interferem na transcrio Reduo parcial ou total da
transcrio
Anemias

Mutaes
Delees e inseres

Mutaes de mudana de fase de leitura alterao na fase de

leitura da fita de DNA
Pares de bases (3 ou mltiplos) protenas anormais

Mutaes de repeties de trinucleotdeos

Amplificao de uma sequncia de nucleotdeos

Quase todas as sequncias afetadas compartilham os
nucleotdeos G e C
Retardo mental familiar 1 (FMR1) Sndrome do X frgil

Doenas Mendelianas
Todas as doenas mendelianas resultam de mutaes

expressas em genes nicos de grande efeito.

Algumas mutaes autossmicas expressam-se
parcialmente em heterozigotos e totalmente em
homozigotos
Pleiotropismo: um nico gene mutante pode causar
muitos efeitos fenotpicos

Doenas Mendelianas
Padres de transmisso de

doenas monognicas

Doenas Autossmicas
Dominantes

Se manifestam em indivduos
heterozigotos
Manifestao por mutaes
Penetrncia incompleta: gene
mutante, fentipo normal
Expressividade varivel:
Neurofibromatose
Mutaes de perda de funo
Manifestaes tardias: Doena
de Huntington

Doenas Mendelianas
Padres de

transmisso de
doenas monognicas

Doenas Autossmicas
recessivas

Maior categoria de
doenas mendelianas
Expresso uniforme
dentre os indivduos
Penetrncia completa
Manifestaes nos
primeiros anos de vida
Mutaes no so
facilmente detectveis

Doenas Mendelianas
Padres de transmisso de

doenas monognicas

Doenas ligadas ao X

Todas as doenas ligadas ao sexo

so ligadas ao X e quase todas so
recessivas
Homem afetado: No h
transmisso para os filhos, apenas
para as filhas
Mulheres heterozigotas: 1:2
chance de transmisso do gene
mutante.
Geralmente no expressam a
alterao fenotpica

Padro de transmisso de doenas monognicas

Mutaes que envolvem apenas um gene
Doenas autossmicas dominantes:

Indivduos heterozigos;
Podem ser afetados homens ou mulheres e ambos podem
transmitir;
As doenas podem se manifestar por causa de novas mutaes
que surgem no vulo ou no espermatozoide;
Pais no afetados e relativamente velhos
Filhos no afetados

Padro de transmisso de doenas monognicas

Doenas autossmicas dominantes:

Caractersticas clnicas variveis

Pode manifestar-se tardiamente

Mutaes de perda de funo
Mutaes de ganho de funo (menos frequente)

Penetrncia
Expressividade

Doenas autossmicas recessivas:

Geralmente no apresenta pais afetados

25% de chance de filhos nascerem afetados
Casamento cosanguneo
Expresso do defeito uniforme
Penetrncia completa

Padro de transmisso de doenas monognicas

Doenas autossmicas recessivas:

Frequentemente manifesta-se cedo

Doenas ligadas ao X:
Recessiva:
O homem que manifesta a doena
Hemizigoto
no transmite aos filhos, mas transmite s filhas
Mulheres heterozigotas geralmente no expressam alterao
fenotpica
Dominante: (poucas)
alelos dominantes no cromossomo X

Categorias dos mecanismos envolvidos nas

doenas monognicas

Defeitos enzimticos e suas consequncias

Defeitos em receptores e sistemas de transporte
Alteraes na estrutura, funo ou quantidade de

protenas no enzimticas
Reaes
adversas
a
geneticamente

drogas

determinadas

Defeitos enzimticos e suas consequncias

Mutaes

Sntese de uma enzima

defeituosa com atividade
reduzida

Snteses de uma
quantidade reduzida de
uma enzima normal

Em ambos os casos a consequncia um

bloqueio metablico

Consequncias bioqumicas de um defeito enzimtico

Acmulo do substrato

Ex.: Galactose 1 fosfato uridiltransferase

Bloqueio metablico e reduo da quantidade de

produto final

Ex.: Tirosinase

Falha em inativar um substrato txico ao tecido

Ex.: Alfa 1-antitripsina

Defeitos em receptores e sistemas de transporte

Transporte normalmente realizado por endocitose

mediada por receptor ou atravs de protenas

transportadoras

Reduo na sntese ou
funo dos receptores
de LDL

LDL no
transportado
adequadamente

Hipercolesterolemia
familiar

Alteraes na estrutura, funo ou quantidade de

protenas no enzimticas
Defeitos genticos que resultam em alteraes de

protenas no enzimticas frequentemente tem efeitos

secundrios amplos
Ex. Anemia Falciforme

Reaes adversas a drogas determinadas geneticamente

Certas deficincias so reveladas apenas quando h

exposio do indivduo afetado a certas drogas

Ex.

Bases bioqumicas e moleculares das doenas

monognicas
Tipo/Funo
Proteica

Exemplo

Leso
Molecular

Doena

Enzima

Fenilalanina
hidroxilase

Mutao no stio de
emenda: quantidade
reduzida

Fenilcetonria

Receptor

Receptor da
vitamina D

Mutaes
pontuais: falha na
sinalizao
normal

Raquitismo
resistente
vitamina D

Estrutural/Memb
rana Plasmtica

Distrofina

Deleo com
sntese reduzida

Distrofia muscular
de Duchene

Hemostasia

Fator VIII

Delees, inseres,
mutaes de perda de
sentido e outras:
sntese reduzida ou
fator VIII anormal

Hemofilia A

Doenas Polignicas Complexas

Interaes entre formas variantes de genes e fatores

ambientais
Muitos polimorfismos so herdados
Doena
gentica complexa
Polimorfismo: Variante gentica que tem pelo menos
dois alelos e ocorre em pelo menos 1% da populao
Algumas das doenas crnicas mais comuns so
polignicas

Hipertenso Arterial
Doena de Alzheimer
Diabetes Mellitus
Vrios tipos de cncer
Obesidade

Doenas Cromossmicas

Caritipo normal:

46 cromossomos 22 pares homlogos autossmicos e

2 cromossomos sexuais
46, XX
Mulher

46, XY
Homem

Doenas Cromossmicas
Anlise dos cromossomos (Cariotipagem):

inibidores do fuso mittico

escuras

corar os cromossomos
Bandas: claras e

Doenas Cromossmicas

Anomalias estruturais dos cromossomos

ANEUPLOIDIA = ERRO

Retardo da anfase

Mitose
Meiose

No disjuno

Clula normal + Clula com monossomia

n+1
n-1

Doenas Cromossmicas
Anomalias estruturais dos cromossomos

Mosaicismo: resultado de erros mitticos durante a clivagem

do ovo fertilizado ou em clulas somticas.
por exemplo: 45,X/47,XXX
Paciente mosaico variante
da sndrome de Turner
a depender da distribuio de
clulas 45,X
Deleo: perda de uma poro do cromossomo
Intersticial
Terminal
Cromossomo em anel

Doenas Cromossmicas
Anomalias estruturais dos cromossomos

Inverses: Duas quebras em um mesmo cromossomo

reincorporao invertida
Isocromossomo: brao remanescente duplicado
Translocao: um segmento de cromossomo transferido para
o outro.
Translocao recproca balanceada
Translocao Robertsoniana (fuso cntrica)

OBRIGADO!