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MONOGÉNICA
- Segunda Parte -
Núcelo Paraventricular
MC4R
a)
Leptina PPPP (N e uron a s α PPP H
P nor e x ig én ica s P Núcleo Arcuato
NPY/AgRP (-)
α PPP H POMC (+)
Tejido Adiposo
Mutaciones del sistema leptina-
melanocortina
Receptor de Melanocortina-4 (MC4R)
[PPP]
Mutaciones del sistema leptina-
melanocortina
Receptor de Melanocortina-4 (MC4R)
-
-
- Lubrano-Berthelier y cols: Prevalencia de la forma heterocigota 2.6%
(2.83% niños con obesidad de aparición temprana y 2.35% en
adultos con obesidad de aparición tardía) [1]
-
- Herencia dominante con penetrancia y expresión variables
-
- Fenotipo de mutaciones heterocigotas desde obesidad severa hasta
pacientes delgados.
-
- Múltiples mecanismos patogénicos a nivel de receptor:
a) Afección de expresión membranal
b) Respuesta alterada a agonistas
c) Alteración en la actividad
[1] Lubrano-Berthelier C, Dubern B, Lacorte JM, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006;91(5):1811–8.
- No existe terapia dirigida en estos casos de obesidad
Mutaciones del sistema leptina-
melanocortina
Portadores Heterocigotos: Leptina, RL,
POMC
- La mayoría de mutaciones MC4R causales de obesidad son
heterocigotas y de herencia autosómica dominante
-
- Individuos homocigotos (10 casos reportados)
P resentan maP or obesidad (similar
a mutaciones de leptinaP RL P
P P P P P
-
- Farooqui P colsP PP portadores
heterocigotos Comparados
de controles ∆ HPPP
conmut
Leptina[P ]
Niveles de leptina más baPos
PaPor PPP P grasa corporal
-
- Hallazgos similares en pacientes heterocigotos para mut POMC[P]
-
[1] Farooqi IS, Keogh JM, Kamath S, et al. Partial leptin deficiency and human adiposity . Nature 2001;414(6859):34–5
- [2] Farooqi IS, Drop S, Clements A, et al. Heterozygosity for a POMC-null mutation and increased obesity risk in humans. Diabetes
2006;55(9):2549–53..
Mutaciones genéticas que alteran el
neurodesarrollo
-be sidad
[3] Villa ale
A, Urioste M, Bofarull JM, et s novoe
. De v ra deletion q16
interstitial de .2q21 on chromosomea Am Ja
6. p Medr ici
Genet 1995;55(3):ón
[4] Gilhuis HJ, van Ravenswaaij CM, Hamel BJ, et al. Interstitial 6q deletion with a Prader - Willi-like phenotype: a new case and review Eur J Paediatr Neurol 2000; 4(1):39–43.
379–83.
te
[5] Faivre L, Cormier -Daire mpr
V, Lapierre aaln
JM, et a of the SIM1 gene (6q16.2) ina patient
. Deletion with a Prader-Willi-like phenotype. J Med Genet 2002;39(8):594–6
[6] Meyre D, Lecoeur C, Delplanque J, et al. Diabetes 2004;53(3):803–11...
-
Mutaciones genéticas que alteran el
neurodesarrollo
BDNF y TRKB
Femenino de 8 años
- Hiperfagia y obesidad
- Peso a los 2 años > 20 kg
- Alteración cognitiva, nociceptiva y de memoria +
Hiperactividad
-
Inversión paracéntrica de novo en el locus de BDNF
cromosoma 11
Masculino de 8 años
- Hiperfagia y obesidad (similar a caso anterior)
- Retraso del desarrollo, comportamiento estereotipado,
alteración en la memoria, aprendizaje y nocicepción
- Estudio funcional Disminución de
autofosforilación inducida por
-DNF - en la activación de vías de
señali-ación
-
.
Yeo GS, Connie Hung CC, Rochford J, et al. A de novo mutation affecting human TrkB associated with severe obesity and developmental delay. Nat Neurosci 2004;7(11):1187–9.
Mutaciones genéticas que alteran el
neurodesarrollo
BDNF y TRKB
-
.
Gray J, Yeo G, Hung C, et
al. Functional characterization of human NTRK2 mutations identified in patients with severe early-onset obesity. Int J Obes ( Lond) 2007; 31( 2): 359– 64.
Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
Síndrome de Prader-Willi:
- + Frecuente
- Hipotonía neonatal
- Falla en el crecimiento
- Obesidad
- Hiperfagia intensa
- Retraso del desarrollo
- Retraso mental
- Hipogonadismo
- Manos y pies pequeños.
-
Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
- Disfunción del Cilio Primario -
Cilio Primario
Cilio Primario
-Degeneración retiniana
-Polidactilia Postaxial
-Obesidad
-Defectos estructurales/funcionales renales
Otros hallazgos:
Síndrome de Alström
-Degeneración retiniana
-Obesidad de aparición temprana
-Diabetes Mellitus tipo 2
-Sordera Neurosensorial
-
-Trastorno Autosómico Recesivo
-Mutación del Gen ALMS1 (Proteína
necesaria para la formación o
mantenimiento del cilio primario a
nivel del centrosoma y del cuerpo
basal)
-
Asociaciones:
-Cardiomiopatía
-Falla hepática
-Falla Renal
-Retraso Puberal
Síndrome de Carpenter
-Craneosinostosis (Principalmente
afectando suturas metópica y sagital)
-Polidactilia
-Sindactilia
-Obesidad
-
Otros hallazgos:
-Braquidactilia
-Agenesia Molar
-Geno Valgo
-Hipogenitalismo
-Cardiopatía Congénita
-Hernia umbilica
-Trastornos del aprendizaje
Obesidad asociada a Síndromes Pleiotrópicos
- Síndrome de Carpenter -
Síndrome de Carpenter