Inflamacin

Concepto

Reaccin compleja del sistema

inmunitario innato que tiene lugar
en los tejidos vascularizados y
que consiste en la acumulacin y
activacin de leucocitos, plasma y
protenas del plasma, en el foco
de infeccin, exposicin a la
toxina o lesin tisular Abbas 2005

Causas

La inflamacin puede ser originada por

factores endgenos (necrosis tisular o
rotura sea)
factores exgenos como lesiones por

agentes mecnicos (cortes, contusin)

fsicos (quemaduras)
qumicos (corrosivos)
biolgicos (microorganismos)
inmunolgicos (reacciones de
hipersensibilidad)

Signos de inflamacin

Los cuatro signos cardinales de la

inflamacin fueron descritos por
Paracelso (30 AC al 38 DC) y son:

rubor (coloracin roja)

tumor (hinchazn)
calor
dolor.

Galeno (130-200) aadi un quinto

signo: prdida de funcin

Inflamacin

Figure 16.9a, b

Inflammation

Figure 16.9c, d

Tipos de inflamacin

La inflamacin segn su duracin

se divide en aguda y crnica
Aguda: es de duracin relativamente
corta (minutos, horas o unos pocos
das)
Crnica: si dura semanas o meses

Inflamacin Aguda

Posterior a la lesin se producen cambios

histolgicos debido a
Aumento del calibre vascular, que hacen que
aumente el flujo sanguneo
Cambios estructurales en los vasos sanguneos
que aumentan la permeabilidad vascular e
inducen la formacin de exudado inflamatorio
Paso de los leucocitos del espacio vascular al
extravascular alcanzando as el foco de las
lesiones.

Inflamacin Crnica

El infiltrado celular est compuesto sobre todo

por macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas
La reaccin inflamatoria es ms productiva que
exudativa, la formacin de tejido fibroso
prevalece sobre el exudado de lquidos.
La inflamacin crnica puede producirse por
diversas causas:

a) progresin de una inflamacin aguda

b) episodios recurrentes de inflamacin aguda
c) inflamacin crnica desde el comienzo asociada
frecuentemente a infecciones intracelulares
(tuberculosis, lepra, etc).

Procesos celulares
dentro de la
inflamaci
n
Rodamiento
Adherencia
Diapdesis
Quimiotaxis
Fagocitosis

Rodamiento

Las primeras clulas reclutadas son los

PMNs
Las clulas endoteliales expresan ciertas
MAC, como respuesta a LPS, Toxinas,
Quimiocinas Citocinas proinflamatorias
(TNF-e IL-1), subpartes del
complemento, y otras sustancias
La P-selectina es la primera en
expresarse en la C. endoteliales

Rodamiento

Los PMN, presentan en su

superficie ligandos para la Pselectina (PSGL-1)
La unin que se produce es dbil,
causa que el PMN disminuya su
velocidad y empiece a rodar por las
paredes del endotelio
Luego otros mediadores como el
PAF o Quimiocinas activan al PMN

Procesos de migracion leucocitaria dentro de la

inflamacin: paso 1: Rodamiento
Las celulas endoteliales activadas expresan CAM
Los Leucocitos empiezan a salir de circulacin y rodar por el endotelio

Los PMN pasan rpidamente por el endotelio en reposo

Rodamiento
40 microns/sec

El rodamiento est mediado por las SELECTINAS

The four types of CAMs

Selectins resp. for intial
contact between
leukocytes and endothelial
cells
Bind to specific CHO
groups (i.e., mucins)

Mucins glycosylated
proteins
Bind to selectins on
endothelium
Bind to other mucins
(CD34 and glyCAM) on
endothelium of lymph
nodes

The four types of CAMs

Integrins heterodimer
proteins formed by all
leukocytes
Bind to ICAMs along vasc.
endothelium

ICAMs CAMs with Ig

domains on vasc. endothelia
Bind to integrins at Ig domain
MadCAMs have both IG
and mucin-like domains; found
on mucosal endothelia
Bind to integrins on
lymphocytes

Adherencia

Luego las clulas endoteliales expresan tambi n

los ligandos para integrinas ICAM-1 y 2, VCAM, etc.
El PMN activado incrementa la expresin de
integrinas tipo LFA-1 y VLA-4
Las Integrinas leucocitarias aumentan su afinidad
por sus ligandos
La interaccin Integrina-Ligando es mas fuerte que
la de las selectinas y termina por retener y adherir
fuertemente al leucocito al epitelio vascular
La activacin del leucocito se incrementa tras cada
interaccin superficial por medio de las CAM y los
mediadores solubles

Paso 2 Adhesin
Las Citocinas proinfamatorias activan la expresin en el
endotelio de Intracellular adhesion molecules (ICAMs)

Rodamiento
PMN
Activado
por CK

Selectinas fuera
INTEGRINA
(molcula de
adhesin) tiene
poca afinidad por
ICAM

La Activacin
cambia las
Integrinas a
una
conformacin
con alta
afinidad por
ICAM

Inflammation or injury induces changes

in endothelial cells
t = seconds
Weibel-Palade
bodies with
pre-formed adhesion
molecules

Injury or irritation
generates thrombin
histamine, Leukotrienes etc

Adhesion molecule expression

t = hours
IB phosphorylated & degraded.
NF-B translocates
to nucleus
TNF & IL-1 released
due to inflammation
in tissue

Adhesion molecule expression

Paso 3:
Diapdesis
La adhesin firme al endotelio
promueve que el PMN cuele por la
uniones entre clula y clula
El PMN migra al sitio de la lesin
siguiendo un gradiente de CK
solubles y adheridas a los
proteoglucanos de las clulas
Las clulas epiteliales secretan
RANTES una quimiocina ante la
cual
Los PMN migran rpidamente
Si no ocurre
diapdesis, el PMN se
libera y vuelve a
circulacin

~10 Minutos

Diapedesis

PECAM (CD31) es una molecula

que promueve la diapdesis

Metaloproteasas
digieren la membrana
basal

Migration
Signals similar to those important in step 2 are involved i.e. chemokines

Extracellular
matrix provides
traction for
moving cells

Simultaneous
occupancy of
large numbers
of surface receptors the cell will stay still.

Chemotactic gradient

Differential receptor occupancy between the

trailing
and leading edges of the cells.
Operates at low levels of receptor expression

Essential Molecular Players in the Multistep Adhesion Cascade

von Andrian, U. H. et al. N Engl J Med 2000;343:1020-1034

DARCisa
nonsignaling
chemokine
receptor
expressedby
redbloodcells
thatmopsup
chemokines
fromtheblood

MEDIADORES MOLECULARES DE LA
RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA
Proteasas plasmticas
Mediadores lipdicos
Pptidos y aminas
Oxido ntrico
Citoquinas proinflamatorias

PROTEASAS PLASMTICAS
Sistema del Complemento:

Un grupo de protenas plasmticas que son

activadas por microorganismos y promueven su
destruccin y la inflamacin

Protenas del complemento estn normalmente

inactivas y son activadas bajo condiciones
particulares generando productos que median
varias funciones.

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

VIAS DE ACTIVACIN:
Va clsica: activado por complejos inmunes
Va MB Lectina: activado por LPS bacterianos
Va Alterna: reconocimiento estructuras extraas
de superficie.

VIAS DE ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

Va Clsica

Va MB Lectina

Clq

Va Alterna

MBL

C3b

MASP-1
MASP-2

Clr
Cls

B
D

C4,
C2

P
C3
C5

C6
C7
C8
C9

COMPLEJO ATAQUE MEMBRANA

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

FUNCIONES DE COMPONENTES DEL COMPLEMENTO:

Opsonizacin: C3b y C4b

Quimiotaxis y aumento de permeabilidad: C3a y C5a
Complejo ataque membrana: C5b-C9

DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DE
COMPLEMENTO
Protena

Enfermedad
asociada

C1q, C1r, C1s, C4, LES, GNF,

C2
vasculitis
C3
Infecciones
pigenas, LES
C5-9
Infecciones por
Neisseria
Properdina y D
Inhibidor C1

Meningitis por
Neisseria
Angioedema
hereditario

Mecanismo
Mal manejo
complejos inmunes
Falla opsonizacin
y manejo C.I.
Falla formacin
Compl ataque
memb
Falla va alternativa
Regulacin alt. C1,
consumo de C2 y
C4

PROTEASAS PLASMTICAS
KININAS

bradiquininas: vasodilatacin, aumenta

permeabilidad vascular

PROTENAS DE LA COAGULACIN Y
FIBRINOLTICAS

amplifican respuesta inflamatoria

MEDIADORES MOLECULARES DE LA
RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

Proteasas plasmticas
Mediadores lipdicos
Peptidos y aminas
Oxido ntrico
Citoquinas proinflamatorias

MEDIADORES LIPDICOS
Prostaglandinas
Derivados oxidados del cido Araquidnico
Mediadores de dolor, fiebre, aumentan permeabilidad vascular

Leucotrienos
Mediadores de vasoconstriccin, aumentan permeabilidad vascular
y adhesividad endotelial, quimiotcticos y activan neutrfilos.

Factor activador plaquetas (PAF)

MEDIADORES MOLECULARES DE LA
RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

Proteasas plasmticas
Mediadores lipdicos
Peptidos y aminas
Oxido ntrico
Citoquinas proinflamatorias

PEPTIDOS Y AMINAS
HISTAMINA Y SEROTONINA

Sintetizada y almacenada en mastocitos y basfilos

Vasodilatacin, aumento permeabilidad vascular

NEUROPEPTIDOS

Substancia P, Pptido intestinal vasoactivo (PIV),

OXIDO NITRICO
Producido por macrfagos
Destruye microorganismos
Estimula la vasodilatacin

MEDIADORES MOLECULARES DE LA
RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

Proteasas plasmticas
Mediadores lipdicos
Peptidos y aminas
Oxido ntrico
Citoquinas proinflamatorias

CITOQUINAS
Polipptidos producidos por macrfagos y linfocitos en
respuesta a microorganismos y otros antgenos
Median y regulan las reacciones inflamatorias e
inmunes.
Accin local y sistmica
Inducen la sntesis y accin de otras citoquinas.
Se unen a receptores de membrana especficos
Inducen cambios en expresin gentica en clulas
blancos

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
Interleuquina-1 (IL-1)
Aumenta flujo sanguneo local, fiebre, produccin de otros
mediadores solubles, aumenta expresin molculas de adhesin.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-)

Aumenta expresin de molculas de adhesin, expresin de otros
mediadores solubles (quemokinas, IL-1), fiebre, alteraciones
metablicas de caquexia, shock sptico.

Interleuquina-6 (IL-6)
Promueve diferenciacin de monocitos, aumenta nmero de
plaquetas circulantes y protenas reactantes de fase aguda.

CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS
Interleuquina-4 (IL-4)
Relacionada a inflamacin alrgica
Propiedades antiinflamatorias

Interleuquina-8 (IL-8)
Quimiotctico de neutrfilos

Interferon Gamma (IFN-)

Funcin en inmunidad celular contra microbios
intracelulares

Interleuquina 12 (IL-12)

CTOQUINAS EN ARTRITIS REUMATOIDEA

Activacin de clulas
T,
amplificacin
cascada de
citoquinas
inflamatorias
TNF- es la citoquina
principal en la
patologa
de la AR.
Inhibicin del TNF-
produce
beneficio
clnico, estructural y

INFLAMACIN
1. Iniciacin de la respuesta inflamatoria aguda
2. Respuesta fsica al dao agudo
3. Mediadores moleculares de respuesta inflamatoria
aguda
4. Mediadores celulares de respuesta inflamatoria
aguda
5. Resolucin de respuesta inflamatoria aguda
6. Inflamacin crnica

MEDIADORES CELULARES DE LA
RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

Neutrfilos
Monocitos y macrfagos
Eosinfilos
Plaquetas y linfocitos
Clulas endoteliales

NEUTRFILOS
Fagocitos profesionales

Responden a mediadores
solubles migrando al sitio de
dao, ingiriendo y destruyendo patgeno invasor

Grnulos primarios y secundarios conteniendo mediadores inflamatorios

NEUTRFILOS
Activacin
Adherencia
Molculas de adhesin Selectinas permiten que
rueden sobre superficie endotelial
Integrinas permiten adherencia a clulas
endoteliales.
Defectos en distintas molculas de adhesin
resulta en infecciones recurrentes.

NEUTRFILOS
Quimiotaxis

NT responden a gradientes de concentracin de

quimiotcticos ej: C5a, leukotrienos, Histamina,
citoquinas, etc.

Fagocitosis

Etapa central del proceso inflamatorio

NT emiten pseudpodos, al interior de la clula se
forma fagosoma
Partculas
opsonizadas
son
fagocitadas
ms
eficientemente

NEUTRFILOS
DEGRANULACIN
Grnulos primarios: Lisozima, Mieloproxidasa,
elastasa, etc
Grnulos secundarios: Lactoferrina, Gelatinasa, etc
Deficiencia en degranulacin: Chediak-Higashi, con
infecciones recurrentes, bacterianas y micticas
NADPH Oxidasa
Aniones superxido perxido de H2 y cido
hipoclrico.
Deficiencia de NADPH ox Enfermedad
Granulomatosa crnica, con infecciones recurrentes
bacterianas y micticas

MONOCITOS Y MACRFAGOS

Macrfagos activados fagocitan y liberan

protenas
antibacterianas
y
mediadores
proinflamatorios.

Complementan funcin de neutrfilos en la fase

aguda.

Cumplen papel central durante la inflamacin

crnica.

EOSINFILOS
Participan en respuesta frente a alergenos
respiratorios,
gastrointestinales
y
dermatolgicos y frente a parsitos
helmnticos (respuesta alrgica).
Malos fagocitos, liberan contenido de sus
grnulos al medio extracelular.

PLAQUETAS Y LINFOCITOS
Plaquetas liberan mediadores inflamatorios, activan
neutrfilos.
Interactan con linfocitos aportando reactivos para
sntesis prostaglandinas
Participan en la resolucin de inflamacin.
Linfocitos B y T cumplen funciones en inmunidad e
inflamacin (Igs, Interleuquinas, etc)

CLULAS ENDOTELIALES
Interactan con neutrfilos en la migracin
(adherencia).
Sintetizan y liberan numerosos mediadores
inflamatorios.

INFLAMACIN
1. Iniciacin de la respuesta inflamatoria aguda

2. Respuesta fsica al dao agudo

3. Mediadores moleculares de respuesta inflamatoria
aguda
4. Mediadores celulares de respuesta inflamatoria aguda
5. Resolucin de respuesta inflamatoria aguda
6. Inflamacin crnica

RESOLUCIN DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA AGUDA
Apoptosis de clulas senescentes

Apoptosis o muerte celular programada.

Apoptosis de neutrfilos puede ser regulada
por algunas citoquinas: TNF-, IL-10, etc

RESOLUCIN DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA AGUDA
Mediadores antiinflamatorios
Interleuquina-4
Transforming Growth Factor- (TGF- )
Interleuquina-10
Interleuquina-13

RESOLUCIN DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA AGUDA
Eje Hipotlamo Hipfisis Suprarrenal
Glucocorticoides
suprarrenales
son
inmunosupresores y antiinflamatorios y pueden
suprimir la respuesta inflamatoria.
Interleuquinas y prostaglandinas estimulan
Hipotlamo ACTH cortisol.

RESOLUCIN DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA AGUDA
Reparacin y angiognesis
Neutrfilos y macrfagos remueven material extrao y
detritus celulares.
Fibroblastos, clulas epiteliales y endoteliales crean
nuevo tejido y restauran funcin.
Angiognesis permite revascularizacin del nuevo tejido
Factores de crecimiento promueven estos eventos: EGF,
PDGF, TGF-, TGF-, etc.

INFLAMACIN CRNICA
Por resolucin incompleta del foco inflamatorio
inicial o episodios mltiples en mismo sitio.
Acumulacin de macrfagos y linfocitos,
desarrollo de fibroblastos y tejido vascular.
Formacin de granulomas, con
epitelodeas y clulas multinucleadas.

clulas

Patgeno

Material inorgnico

Agresin fsica

DAO TISULAR
Proteasas plasmticas
Mediadores lipdicos

Pptidos

Citoquinas proinflamatorias

NEUTROFILOS

Clulas endoteliales

plaquetas
linfocitos

Macrfagos

MATERIAL EXTRAO ELIMINADO?

si

RESOLUCIN
reparacin tisular

no

INFLAMACIN CRNICA
apoptsis

citoquinas antiinflamatorias
angiogenesis

granuloma