06 - Safety

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system#31#31#31##Cardiovascular system#35#31#34##General anti-infectives for
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High#
Low#
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0.3#0.6##Standing 3 min# 0.3#0.6##
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(1012/L)#0.03#0.01##Leukocytes (109/L)#0.00#0.03##Neutrophils total
(%)#0.38#0.40####,2#####################"##########.###=###>###]###^###z###{#######################################
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(IU/L)#1.96#0.61##Creatinine (mg/dL)#0.02#0.02##
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6##Dizziness#19#11##Diarrhoea#16#11##Headache#15#12##Anorexia#13# 3##Abdominal
pain#11# 6##Accidental trauma# 9# 9##Agitation# 8# 9##Insomnia# 8# 7##
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648# 503# 157# 95#
43##Phase III (total)# 3,067#
2,551#
1,992#
1,547#
614##All therapeutic studies##
3,715##
3,054##
2,149##
1,642##
657##
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#34#21#12##B352#Fixed#Partially flexible#29# 8# 7##B303#Fixed#Partially
flexible#23# 7# 7##B304#Partially flexible#Fully flexible#14**## 9##
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########*Exelon Phase III programme
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###0##########"###Safety and tolerability#of Exelon
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#0##############Data from the ADENA programme* m
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#########e####E##w9#9#s#s#<###0#0######################2####
#k
#######@#d#########d#########0###Safety and tolerability of Exelon have been

demonstrated in over 3,000 patients during the ADENA programme.Baseline assessments
for each patient included measurement of vital signs, physical examination and
electrocardiography, as well as laboratory evaluation of liver function, clinical
chemistry, urinalysis and haematology.During the first 12 weeks of treatment in the
double-blind, placebo-controlled studies, vital signs were assessed at weekly
intervals, clinical laboratory testing took place every two weeks and ECGs were
measured at least monthly. From Week 12 until Week 26, vital signs were assessed
every two weeks and both laboratory testing and ECGs were performed at least
monthly.13Key messageThe safety and tolerability of Exelon have been thoroughly
investigated and are well demonstrated.
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#########EKbP
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#########d#################E###Concomitant medical conditions (incidence
5%): all Phase III studies#
#E#########*##### ############### ###############

###########E#########E#####d###################
###############################A###`##################### Eh/#
##########E##t
\##w9#9#s#s#<###0#0######################2####
#k #######@#d#########d#########1###The ADENA programme included a high

proportion of patients with concomitant illnesses reflecting the population
typically encountered in clinical practice.2,3Key messageIncluding patients with
concomitant medical conditionsensured that the ADENA programme was representative
ofreal clinical practice.o
#1#####################################################
###################
###########1############U#n###d#########d###<#######@#d#########d#######
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#########EKbP
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#@#@#####0#0###@#######################bP
$#########d#################6###Concomitant medications: #Phase III
controlled studies
#6#########6#####$###########6#########6#####d###############################
####################A###`##################### Eh/#
########t
\##t#X##w9#9#s#s#<###0#0######################2####
#k #######@#d#########d#########Y###Many patients with illnesses common

to the elderly population were able to receive concomitant medication throughout
the trials.2,3Key messageExelon can be used safely in conjunction with treatments
for many other illnesses, which is appropriate in the elderlyAlzheimers dementia
(AD) population typically encounteredin clinical practice.
#Y#####################################################
#########################################P########
###########Y############U#n###d#########d###<#######@#d#########d#######
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*
120 bpm and increase of 15
bpm
105 mmHg and increase of 15 mmHg#**

50 bpm and decrease of
15 bpm

50 mmHg and decrease of 15 mmHg#
180 mmHg and increase
of 20 mmHg (High) # 90 mmHg and decrease of 20 mmHg (Low)
######,###########################################################################
###################################################################################
###################################################################################
###################################################################################
###################################################################################
###################################################################################
###################################################################################
###################################################################################
###################################
#############################@#d#########P#############bP
##########d#################G###Vital signs: clinically notable
abnormalities all therapeutic studiesd
#G#########G#################G#########G#####d###############(###
%###########we####nt Vie&###'###A###`##################### Eh/#
########t#X## e##w9#9#s#s#<###0#0######################2####
#k
#######@#d#########d############Effects of Exelon on cardiovascular

parameters, including pulse rate and blood pressure, were not significantly
different from placebo.2,3 Key messageExelon is not associated with adverse
cardiovascular effects.
######
#########
###############
#########v#####
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###############
#########7#####
#######################U#n###d#########d###<#######@#d#########d#######
###@#d#########d#######>###@#d#########d##########*#######################+###,#####E$###)###.#############################
####
#########EKbP
########7y##7y####T
#####################w # #@#@#####0#0###@#######################bP
##########d#################Q###Pulse (bpm): mean change from baseline to
endpoint Phase III controlled studies
#Q#########Q#################Q#########Q#####d###############4###1###########
############2###3###A###`#################### Eh/#
########d#e##
e##w9#9#s#s#<###0#0######################2####
#k
#######@#d#########d#########R###Treatment with Exelon was associated with

very small decreases from baseline in the mean supine and standing pulse rates.
These changes were not clinically relevant and were not #significantly different
from the changes noted in the placebo-treated patients.2,3Key messageExelon is
well tolerated and does not affect the pulse rate.
#R#####
#########
###############
##############
###############
###############
#########
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###############
###############
#########6#####
###########R#########|
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###@#d#########d#######=###@#d#########d#######9###6#####################
##7###8###L##E0###5###:#################################
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R#####################EKbP
##########7y###7y##w # #@#@#####0#0###@#######################bP
##########d#################N###ECG: newly occurring or worsening
abnormalities Phase III controlled studies
#N#########N#################N#########N#####d###############@###=###########
############>###?###A###`#################### Eh/#
########
e###e##w9#9#s#s#<###0#0####################
#2####
#k
#######@#d#########d############There was no difference between Exelon and

placebo in the percentage of patients who experienced new or worsening ECG
abnormalities during Phase III controlled studies.2,3Key messageExelon does not
cause cardiac arrythmia or other ECG abnormalities.
######
###&#####
###############
##############
###############
###############
#########
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###############
#########=#####
#######################U#n###d#########d###<#######@#d#########d#######
###@#d#########d#######D###@#d#########d#######E###B#####################
##C###D###4#e<###A###F#################################
#########EKbP
########D#WI##L#WI##!################<#WI####P#
#####################w #
#@#@#####0#0###@#################1####V###########d#########d######
###$###Exelon Phase III controlled studies
#$#####################################P#####################$#########$#####d#
########d#############bP
"#########d#################>###Mean change from baseline in laboratory
values for haematology
#>#########>#####"###########>#########>#####d###############L###I###########
############J###K###A###`#################### Eh/#
#########e###X##w9#9#s#s#<###0#0####################
#2####
#k
#######@#d#########d############No clinically significant differences were

seen for any haematological variable between Exelon and placebo-treated
patients.2,3Key messageExelon has no clinically significant effect on
haematological parameters.
######
###^#####
###############
###############
###############
###############
#########
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#########C#####
#######################U#n###d#########d###<#######@#d#########d#######
###@#d#########d#######J###@#d#########d#######Q###N#####################
##O###P###|#eH###M###R#################################
#########EKbP
########,#WI##T#WI##!##################WI####P
#####################w #
#@#@#####0#0###@#################1####V###########d#########d######
###$###Exelon Phase III controlled studies
#$#####################################P#####################$#########$#####d#
########d#############bP
"#########d#################?###Mean change from baseline in laboratory
values for biochemistry#
#?#########?#####"###########?#########?
#####d###############X###U#####################H#V###W###A###`##########
########## Eh/#
#########X##
#e##w9#9#s#s#<###0#0####################
#2####
#k
#######@#d#########d############No clinically significant differences were

seen for any biochemistry variable between Exelon and placebo-treated patients.2,3
Key messageExelon has no clinically significant effect on biochemistry parameters.
######
###\#####
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#########A#####
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##[###\#####ET###Y###^#################################
#########EKbP
########L#WI##t#WI####P ######################w #
#@#@#####0#0###@#######################bP
##########d#################Q###Mean weight change (kg) from baseline to
end-point Phase III controlled studies
#Q#########Q#################Q#########Q#####d###############d###a###########
##########H#b###c###A###`################ #### Eh/#
#########X##T
\##w9#9#s#s#<###0#0######################2####
#k
#######@#d#########d#########B###People with AD lose weight. Cholinesterase

inhibitors, including Exelon, have been associated with weight loss in AD
patients. During acetylcholinesterase (AChE) inhibitor therapy, a patients weight
should be followed.2,3Key messageA patients body weight should be followed during
treatmentwith all AChE-inhibitors.
#B#####
###G#####
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##############
###############
###############
#########
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#########V#####
###########B############U#n###d#########d###<#######@#d#########d#######
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i###f#######################g###h###T#e`###e###j#############################
####
#########EKbP
#########WI###WI####"w{################
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#@#@#####0#0###@#######################bP
"#########d#################>###Ten most frequent adverse events: Phase
III controlled studies
#>#########>#####"###########>#########>#####d###############p###m###########
############n###o###A###`################
#### Eh/#
########T
\###e##w9#9#s#s#<###0#0######################2####
#k #############d#########d############Gastrointestinal effects are

typically associated with the use of AChE-inhibitors.The percentage of patients who
experienced nausea, vomiting, dizziness, diarrhoea and anorexia was significantly
higher for patients treated with Exelon than those given placebo.The frequency of
their occurrence during the ADENA trials reflects the study design in which
patients had their dose increased until adverse events were observed.The percentage
of patients reporting less common adverse effects, such as abdominal pain,
accidental trauma, agitation and insomnia did not differ markedly between the
placebo and Exelon groups.2,3Key messageThe side effects of Exelon are generally
mild to moderate inseverity, transient and typical of the AChE-inhibitor class.#
######
########
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#@#@#####0#0###@#################1####g;############d#########d#######
######Exposure (no. of patients)
###########################################@#d#########d#############bP
!#########d#################D###Cumulative duration of exposure to
Exelon: all therapeutic studies
#D#########)#####!#####################P#########!
###########D#########D#####d###############|
###y#######################z###{###A###`##################### Eh/#
#########e###X##w9#9#s#s#<###0#0######################2####
#k
#######@#d#########d#############The safety and tolerability of a range of

doses of Exelon has been investigated in over 3,700 patients with AD in numerous
studies at centres throughout North America, Europe, South Africa and Australia.
More than 2,000 of these patients received treatment with Exelon for 6 months.
1,642 patients continued treatment for 1 year. 657 patients to date have completed
two years treatment with Exelon.2,3 Key messageThe safety and tolerability
profile of Exelon has been well established from use in over 3,700 patients.
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treatment groups combinedHD=high-dose; LD=low-dose
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dropout (ADO) rate
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#E##w9#9#s#s#<###0#0######################2####
#k ###########T#n###d#########d###<#####v###The percentage of total

discontinuations and of discontinuations for adverse events was greater in patients
receiving high-dose treatment with Exelon than those receiving low-dose Exelon or
placebo. This effect may be explained by the strategies of rapid dose escalation
and non-reduction of dose that were employed during the titration phase as dictated
by the clinical trial design.This effect may be reduced in clinical practice with
individual dose titration according to tolerability.1,2,3Key messageTo minimize the
likelihood of patients discontinuing, flexibledosing, not forced dose titration,
should be employed.
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Min
Min
Min
Min
2 weeks
2 weeks
2 weeks
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Start
dose Dose maintenance and optimization#
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maximized individual benefits#
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#k #############d#########d############The dose of Exelon can be optimized

according to individual tolerability.Personalized dosing ensures maximum benefits
for the patient and optimizes the patients functional ability.Patients should
start at 1.5 mg bid for a minimum of 2 weeks. A series of dose maintenance and dose
optimization steps should then begin.At intervals of at least 2 weeks, increases to
3.0 mg, 4.5 mg then #6.0 mg bid should be based on good tolerability of the current
dose.The effective dose is 3-6 mg bid.If adverse events occur, the daily dose
should be temporarily withheld or reduced to the previous well-tolerated dose.2Key
messageIndividualized dose maintenance and optimization achieves maximum benefits
for the patient.#
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#######@#d#########d###<########REFERENCES1. DOF. Integrated Summary of

Safety 1997. Novartis #Pharmaceuticals Corporation2. DOF. Summary of Product
Characteristics 1998. Novartis Pharmaceuticals Corporation3.
DOF. 120-day
Safety Update 1997. Novartis Pharmaceuticals Corporation#
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the treatment of AD
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######2
#########)#315y#y#############
#################-#######
######2
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######2
##########)#3 7#<#<#y#############
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######2
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######2
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#################-#######
######2
e#########)#3 5#<#<#y#############
#################-#######
######2
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######2
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#################-#######
######2
#########)#3 1#<#<#y#############
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######2
#[#########)#3 1#<#<#y#############
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######2
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#################-#######
######2
#########)#3 1#<#<#y#############
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#[#########)#3 1#<#<#y#############
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L
########)#3 1#<#<#y############# #################-#######
######2
L
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Red blood cells
(10##o#z#8#z#8#z#z#z#8#o#o#8#8#o#8#C#o#o####################"Arial##############2
]############
12C#C#####-#######2
b###########
/L)#8#z#C############# #################-#######
######2
b#p##########2
b###########
0.03o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ######2
b###########2
b###########
0.01o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ## ###2
############
Leukocytes (10z#o#z#o#z#o#o#C#o#o#8#C#o#o#####-######2
###########
9#C#####-#######2
###########
/L)#8#z#C############# #################-#######
######2
###########
0.00o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ######2
###########2
###########
0.03o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ##+###2
############
Neutrophils total (%)##o#z#C#N#z#z#z#8#8#o#8#C#z#C#o#8#8#C##C#############
#################-#######
######2
###########
0.38o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ######2
###########
0.40o#8#o#o#############
#################
#########'#####-### #####!####
#
####-#######-### #####!#######
####-#######-### #####!######
####-#######-### #####!#######
#####-#######-###
#####!####-##
#####-###############################Times New Roman#######-###############################################%#l######
#########################################P##lD#e##4##E############!
#########
[Object6###############
Word##############
###`#####.#########&###########Word##Microsoft
#
########################
####-################8##############"Arial#####-#######
######2
T############
Variable#o#N#8#o#z#8#o#############
#################-#######
##%###2
=############
(unit of measure)#C#z#z#8#C#8#z#C#8##o#o#o#z#N#o#C############# ########################
############## #################-#######
######2
=#%##########
Exelon#o#o#8#z#z####################"Arial#######-######2
M##########
#4#####-###############
#################-#######
##############
#################-#######
######2
=#"##########
Placebo##8#o#o#o#z#z############# #################-#######
##############
#################-#######
######2
############
Change#z#o#z#z#o#############
#################-#######
######2
#3##########
Change#z#o#z#z#o#############
###################-###
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x#####-#######-###
#####!######x#
####-#######-### #####!#####x#
####-#######-### #####!######x######-#######-### #####!####-#x#####################-####### ##.###2
m############
Alk. phosphatase (IU/L)##8#o#8#8#z#z#z#o#z#z#o#C#o#o#o#8#C#8##8#z#C#############
#################-#######
######2
m#p##########2
m###########
0.32o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ######2
m###########2
m###########
1.52o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ##%###2
############
SGOT (AST) (IU/L)####z#8#C###z#C#8#C#8##8#z#C############# ########################
######2
#p##########2
###########
0.38o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ######2
###########
0.10o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ##%###2
############
SGPT (ALT) (IU/L)####z#8#C##z#z#C#8#C#8##8#z#C############# ########################
######2
#p##########2
###########
1.96o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ######2
###########2
###########
0.61o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ##&###2
#
###########
Creatinine (mg/dL)#N#o#o#C#8#z#8#z#o#8#C##z#8#z#z#C#############
#################-#######
######2
#
##########
0.02o#8#o#o#############
#################
#########'#############-####### ######2
#
##########
0.02o#8#o#o#############
#################
#########'#####-### #####!####
U
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#####!####-#U
#####-###############################Times New Roman#######-###############################%#l#####W
#########################################P##lD#e##\##E############!
#########[Object7###############
###################&###########Word##Microsoft Word##############
###########################
####-################'##############"Arial#T#####-#######
##############
#################-#######
######2
]### ##########Parameter##y#T#y##y#H#y#T############# ########################
######2
c#############Exelon#y#y#<######################"Arial#######-######2
\#
############_#####-###############
#################-#######
######2
]## ##########(n=1,836)#H###y#<#y#y#y#H############# ########################
######2
c############Placebo##<#y#y#y###############
#################-#######
######2
]############(n=844)#H###y#y#y#H#############
#################-#######
######2
1##############Baseline#y#y#y#<#<##y############# #################-#######
######2
1#n############67.5y#y#<#y#############
############################'#############-####### ######2
1#J############66.5y#y#<#y#############
############################'###############-###
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##########-#######-###
#####!#######q#####-#######-### #####!
###########-#######-###
#####!#######M
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####-###############-####### ######2
### ##########End-point####H###<##H############# ########################
######2
#n############66.6y#y#<#y#############
############################'#############-####### ######2
#J############67.0y#y#<#y#############
############################'#############-####### ######2
##############Change##y###y############# #################-#######
##
###2
#2############ #<#####2
#n##########2
#############0.9#y#<#y#############
############################'#############-####### ######2
#############0.6#y#<#y#############
############################'#####-###
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############-#######-###
#####!########M
####-#######-###
#####!#######_
####-################Y##############"Arial#######-###################################
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##########[Object8############### ########
%#########&###########Word##Microsoft Word##############
#2########################
####-################8##############"Arial#####-#######
#################-#######
######2
##
##############
########2% of patients##8#z#C#8#z#o#C#8#o#z#C#o#############
########################
############## #################-#######
## ###2
############2Preferred term#N#o#C#o#N#N#o#z#8#C#o#N##############
#################-#######
######2
##
#########2Exelon#o#o#8#z#z####################"Arial#####-######2
"#V#########2#4#####-###############
#################-#######
######2
#t
########2(n=1,923)#C#z#u#o#8#o#o#o#C#############
########################
######2
############2Placebo##8#o#o#o#z#z#############
#################-#######
######2
###########2(n=868)#C#z#u#o#o#o#C#############
###################-###
#####!####'### ####-#######-### #####!#######;#####-#######-### #####!
######M#####-###############-####### ######2
############2Nausea#o#z#o#o#o############# #################-#######
######2
###########237o#o############# #################-#######
######2
###########212o#o############# #########-###
#####!####B
############-### #####!######## ####-#######-### #####!#######& ####-#######-###
#####!#######;#####-#######-### #####!######M#####-######################
######2
############2Vomiting#z##8#C#8#z#z############# #################-#######
######2
###########223o#o############# #################-#######
######2
###########2 6#8#8#o#############
#################-#######
######2
### ########2Dizziness##8#d#d#8#z#o#o#o#############
########################
######2
###########219o#o############# #################-#######
######2
###########211o#o############# #################-#######
######2
### ########2Diarrhoea##8#o#N#N#z#z#o#o#############
########################
######2
###########216o#o############# #################-#######
######2
###########211o#o############# #################-#######
######2
############2Headache#o#o#z#o#o#z#o############# #################-#######
######2
###########215o#o############# #################-#######
######2
###########212o#o############# #################-#######
######2
############2Anorexia#z#z#N#o#o#8#o############# #################-#######
######2
###########213o#o############# #################-#######
######2
###########2 3#8#8#o#############
#################-#######
## ###2
############2Abdominal pain#z#z#z##8#z#o#8#8#z#o#8#z#############
#################-#######
######2
###########211o#o############# #################-#######
######2
###########2 6#8#8#o#############
#################-#######
##%###2
###########2Accidental trauma##o#o#8#z#o#z#C#o#8#8#C#N#o#z##o#############
#################-#######
######2
##########2 9#8#8#o############# #################-#######

######2
##########2 9#8#8#o############# #################-#######

######2
##
########2Agitation##z#8#C#o#C#8#z#z#############
########################
######2
##########2 8#8#8#o############# #################-#######

######2
##########2 9#8#8#o############# #################-#######

######2
############2Insomnia8#z#o#z##z#8#o############# #################-#######
######2
###########2
###########2
8#8#8#o#############
7#8#8#o#############
#################-#######
######2
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M#####-###############################Times New Roman#####-#################################%#l#### #
#########################################P##lD#e ##e############!
Word.Document.6#################Document########################################
###########[Object9###############
########
%#########&###########Word##Microsoft Word##############
##[########################
####-################b##############"Arial#####-#######
######2
Z###########[##Study#i#5#a#a#X#############
#################-#######
######2
############[##groupinga#=#a#a#a#,#a#a############# #################-#######
############## #################-#######
######2
############[##Any#r#a#X######b###############Symbol######-###############
#################-#######
#####2
N##########[###X#####-#######2
Z#$#########[##12X#X############# #################-#######
######2
##b#########[##weeks#{#X#X#X#X#############
#################-#######
##
###2
N#=#########[###X#####-#######2
Z##########[##26X#X############# #################-#######
######2
##
########[##weeks#{#X#X#X#X############# #################-#######
#####2
N##########[###X#####-#######2
Z###########[##52X#X############# #################-#######
######2
##M#########[##weeks#{#X#X#X#X#############
#################-#######
##
###2
N#G#########[###X#####-#######2
Z##########[##104#X#X#X#############
#################-#######
######2
##
#########[##weeks#{#X#X#X#X############# #################-#######
######2
###########[##Phase II (total)i#a#X#X#X#,#,#,#,#5#5#a#5#X#,#5#############
#################-#######
######2
#c#########[##648#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ######2
###########[##503#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ######2
#l#########[##157#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ######2
#H#########[##95X#X############# ##################[#########'####################
######2
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##########[##43X#X#############
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###########Phase III (total)#i#a#X#X#X#,#,#,#,#,#5#5#a#5#X#,#5#############
#################-#######
######2
##########[##3,067#X#,#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ######2
##########[##2,551#X#,#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ######2
#
########[##1,992#X#,#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ######2
#l#########[##1,547#X#,#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ######2
#~#########[##614#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ##"###2
^###########[##All therapeutic#r#,#,#,#5#a#X#=#X#a#X#a#5#,#X#############
#################-#######
######2
############[##studies#X#5#a#a#,#X#X#############
#################-#######
############## ##################[#########'#############-#######
######2
###########[##3,715#X#,#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ##############
##################[#########'#############-####### ######2
###########[##3,054#X#,#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ##############
##################[#########'#############-####### ######2
##
########[##2,149#X#,#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ##############
##################[#########'#############-####### ######2
##l#########[##1,642#X#,#X#X#X#############
##################[#########'#############-####### ##############
##################[#########'#############-####### ######2
##~#########[##657#X#X#X#############
##################[#########'#####-###
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%#l###############################################P##lD#e
#d##E############!
Word.Document.6#################Document########################################
############[Object10##############
########&#########&###########Word##Microsoft Word##############
#
~########################
####-################I##############"Arial#####-#######
##############
#################-#######
############## #################-#######
############## #################-#######
##&###2
%#
########~#
ADOs: patients (%)###f#=#3#p#f#=#3#f#p#=#f#3#=##=#############
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############## #################-#######
######2
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Dosing#p#f#3#p#p#############
#################-#######
######2
R##########~#
Exelonz#f#f#3#p#p####################"Arial######-######2
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######2
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Study#z#=#p#p#f############# #################-#######
######2
m## #######~#
Titration#p#3#=#G#f#=#3#p#p############# #################-#######
######2
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Maintenance##f#3#p#=#f#p#f#p#f#f############# #################-#######
######2
m#s
########~#
HD##############
#################-#######
######2
m#k#########~#
LDp##############
#################-#######
######2
m##########~#
Placebo#z#3#f#f#f#p#p############# #################-#######
######2
###########~#
B351#f#f#f####################"Arial#######-######2
##########~#
*#2#####-###############
#################-#######
######2
##########~#
Fixed#p#3#f#f#p############# #################-#######
######2
#z#########~#
Fixed#p#3#f#f#p############# #################-#######
######2
#c
########~#
34f#f#############
#################
~#########'#############-####### ######2
##########~#
21f#f#############
#################-#######
######2
##########~#
12f#f#############
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#####!
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######2
###########~#
B352#f#f#f#############
#################-#######
######2
##########~#
Fixed#p#3#f#f#p############# #################-#######
######2
#z# #######~#
Partially#z#f#G#=#3#f#3#3#f############# #################-#######
######2
#z#########~#
flexible=#3#f#f#3#p#3#f#############
#################-#######
######2
#c
########~#
29f#f#############
#################
~#########'#############-####### ######2
##########~#
8#3#3#f############# #################-#######
######2
##########~#
7#3#3#f############# #################-#######
######2
###########~#
B303#f#f#f#############
#################-#######
######2
##########~#
Fixed#p#3#f#f#p############# #################-#######
######2
#z# #######~#
Partially#z#f#G#=#3#f#3#3#f############# #################-#######
#z#########~#
flexible=#3#f#f#3#p#3#f#############
#################-#######
#c
######2
######2
########~#
23f#f#############
#################
~#########'#############-####### ######2
##########~#
7#3#3#f############# #################-#######
######2
##########~#
7#3#3#f############# #################-#######
######2
###########~#
B304#f#f#f#############
#################-#######
######2
## #######~#
Partially#z#f#G#=#3#f#3#3#f############# #################-#######
######2
v
#########~#
flexible=#3#f#f#3#p#3#f#############
#################-#######
## ###2
#z#########~#
Fully flexiblep#p#3#3#f#3#=#3#f#f#3#p#3#f#############
########################
######2
#c
########~#
14f#f#####-#######2
#/########~#
**2#2#####-###############
#################
~#########'#############-####### ######2
################### #################-#######
######2
##########~#
9#3#3#f############# #########-###
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