FISIOLOGIA DE LA

HEMOSTASIA
TM. M. ANGELICA
BARRIENTOS Q.

QU ES LA HEMOSTASIA?
CONJUNTO DE MECANISMOS
FSICOS, FISIOLGICOS Y
BIOQUMICOS,
DESTINADOS A DETENER
UN PROCESO
HEMORRGICO, YA SEA
ESPONTNEO O INDUCIDO.
SU FUNCIN PRINCIPAL ES
LA DE PARAR EL
SANGRADO CUANDO SE
PRODUCE UNA LESIN.

3.- FASE PLASMTICA ( 5 -10 MIN.)

2.HEMOSTASIA
SECUNDARIAOFASE
PLASMATICA.
QueslaCoagulacin?
La coagulacin es un conjunto
de reacciones bioqumicas
entre protenas que circulan
por la sangre que acaban
produciendo una malla de
Fibrina.
A estas protenas se les llama
Factores de Coagulacin.

ACTIVACION
PROTEINAS DE LA
COAGULACION
5 - 10 MINUTOS

HEMOSTASIA SECUNDARIA
TAPON HEMOSTATICO

En el hombre dos sistemas tienden a mantener el

equilibrio hemosttico:
- El de la coagulacin que evita ante una lesin
la hemorragia excesiva.
- El sistema fibrinoltico que limita la magnitud
del cogulo.

Los dos mecanismos son

estructuralmente muy similares:
- Pueden ser activados por un
mecanismo intrnseco y/o extrnseco, para
producir una enzima activa.

- Los dos mecanismos poseen un

sistema de inhibidores.
- En la coagulacin la fibrina es el
producto final.
- En la fibrinolisis lo es la plasmina.

COAGULACION:
El mecanismo por el que se llega a la
formacin de la fibrina, constituye el sistema
de la coagulacin, mediante el cual se
produce la activacin de factores
plasmticos o zimgenos plasmticos que
circulan en forma inactiva.

Los mecanismos involucrados en la

hemostasia requieren no solamente de
factores de coagulacin, sino de varios
elementos celulares como las clulas
que expresan el factor tisular y las
plaquetas activadas

La hemostasia representa el cese

fisiolgico de la hemorragia con un cambio
de estado fsico de lquido a slido con la
formacin de la enzima trombina y,
posteriormente, con la formacin de la
fibrina en una malla insoluble.

Las caractersticas importantes de la

hemostasia son que las reacciones suceden:
***de manera localizada en el sitio del dao
vascular,
***de manera amplificada y modulada sobre
superficies celulares

FUNCIN DE LAS CLS. ENDOTELIALES

* Produccin de factor de relajacin
derivado del endotelio F.R.D.E. (Oxido
nitroso), que es un vasodilatador.
* Produccin de PGI2 , que inhibe la
agregacin plaquetaria y es un
vasodilatador.
*

*Produccin de heparan sulfatos, que

contrarrestan la formacin de trombos
plaquetarios (cargas (-)) y que junto con
la ATIII inhiben la va intrnseca de la
coagulacin plasmtica
* Tienen en su superficie una ectoADPasa que hidroliza el ADP, agonista
plaquetario y que limita sus efectos

En el hombre dos sistemas tienden a mantener el

equilibrio hemosttico:
- El de la coagulacin que evita ante una lesin
la hemorragia excesiva.
- El sistema fibrinoltico que limita la magnitud del
cogulo.
Los dos mecanismos son estructuralmente muy
similares:
- Pueden ser activados por un mecanismo
intrnseco y/o extrnseco, para producir una enzima
activa.

- Los dos mecanismos poseen un sistema

de inhibidores.
- En la coagulacin la fibrina es el
producto final.
- En la fibrinolisis lo es la plasmina.

Qu son los Factores de la

Coagulacin?
Los factores de coagulacin son protenas (enzimas), casi
todas sintetizadas en el hgado que circulan por dentro de
los vasos sanguneos en una forma inactiva. Cimgenos.
Cuando se produce una herida se produce una serie de
interacciones entre ellos activndose hasta transformar el
Fibringeno en Fibrina y estabilizar una malla consistente
en la zona de la herida que frenar la prdida de sangre.
Esta cadena de reacciones se denomina
CASCADA DE LA COAGULACIN

Todos ellos son protenas excepto los fosfolpidos

plaquetarios y el factor tisular o tromplastina tisular
Los factores una vez activados se comportan como
enzimas proteolticas, sobre otros, activndolos a su
vez, constituyendo una reaccin en cadena
Cascada de la coagulacin.
Adems intervienen otros factores como coenzimas o
cofactores que catalizan la reaccin.

El proceso de activacin culmina con la formacin

de trombina, que es la enzima proteoltica capaz
de transformar el fibringeno en fibrina.
Clsicamente se distinguen dos vas de activacin
de la coagulacin:
1- Va Intrnseca, participan factores
plasmticos y f3p(fofolpidoo 3p).
2- Va Extrnseca, mucho ms rpida se
desencadena por la presencia de un Factor Tisular
(FT) Tromboplastina Tisular.
Adems participan factores plasmticos.

Para evitar que el equilibrio hemosttico se

desplace en sentido protrombtico, el propio
mecanismo coagulante tiene un mecanismo de
control para evitar la excesiva formacin de
trombina:
1.Un sistema de inhibidores:
a- Protena C :PCA,activada por el complejo
trombina-trombomodulina degrada en presencia de
su cofactor Prot.S al factor Va, y VIIIa,
inactivandolos , de este modo juega un papel clave
en la anticoagulacin natural.

Factor
Media
I
II
III
IV
V
VII
horas
VIII
horas
FvW
horas
IX
horas
X
horas

Factores de la Coagulacin
Nombre Factor
Fibringeno
Protrombina
Tromboplastina Tisular, Factor Hstico
Calcio
Proacelerina, F. Lbil
Proconvertina, F. Estable
F. Anti-hemoflico A
Factor von Willebrand
F. Anti hemoflico B, F. Christmas
Factor Stuart - Prower

Vida
4 a 5 das
3 das

1 da
4a 6
12 a 18
12 a 18
18 a 24
1a2

NOMENCLATURA Y FUNCIN DE LOS FACTORES

DE COAGULACIN

El proceso de coagulacin ocurre en la superficie

del endotelio y en la superficie de las plaquetas
La fase plasmtica de la coagulacin, se divide en
2 vas:
1. Va Extrnseca
2. Va Intrnseca
ms el tronco o Va Comn.

ACTIVACION DEL FACTOR XII

Se puede activar por dos mecanismos:
1- En fase slida
- Por unin de la molcula de F XII a
superficies de carga negativa al colgeno subendotelial
del endotelio vascular lesionado.
- Por el contacto con endotoxinas, o
complejos Ag-Ac.
- In vitro por contacto con vidrio, caoln ,
celite.
Los fosfolipidos pueden activar al F XII,
pero es una reaccin lenta.

Fase fluida.
Activacin proteoltica de la molcula del F XII
por enzimas como la calicreina, tripsina y
plasmina, que rompen la molcula liberando los
fragmentos del F XIIa.
.

La activacin del F XII por la calicreina

necesita el quiningeno de alto PM como
cofactor.
Pero la calicreina es la forma enzimtica
activa de la precalicreina que fue activada
por los fragmentos del F XII antes activado
y de esta manera se activa ms F XII.
La activacin del F XII es un Mecanismo
cclico.

ACTIVACION DEL FACTOR XI.

EL F XI se activa por la accin proteoltica del
FXIIa, proteasa con centro activo de serina, que
acta sobre cada una de las dos cadenas de la
molcula de F XI, dando lugar a cuatro cadenas
unidas por puentes disulfuros
F XIa
proteasa con centro activo de serina.
La reaccin es favorecida por el contacto con
superficies con cargas negativas.

El F XIa proteasa con centro activo serina, acta

sobre el F IX, rompiendo su cadena de
polipptidos por el enlace arginil-alamino,
formando una molcula con dos cadenas de
polipptidos unidas por puentes disulfuros y
liberando un pptido de cadena pesada,
quedando una molcula con centro activo serina
F IX a.

Esta reaccin requiere Ca++

FASE INTERMEDIA
Formacin de la fibrina.
Factores que intervienen:
- Factores vit. K dependientes.
Son las proteasas II, VII, IX y X y La Prot.C, S y Z.
- Cofactores F V y F VIII.
- Factor hstico, slo en va extrnseca.

FACTORES VIT. K DEPENDIENTES

Constituyen un grupo homogneo de factores
con caractersticas comunes:
- II, VII, IX, X
proteasas, y otras
protenas inhibidoras de la coagulacin como la
protena C y S.
PROPIEDADES COMUNES
Fsicas: son termoestables
adsorbibles por el gel de hidrxido de
aluminio y el sulfato de bario.

Biolgica:

- Sintetizadas por el hgado.

- Necesita vit. K para ser

biolgicamente activas.
Bioqumicos: - Son glucoprotnas.
- Presentan en su regin N terminal
residuos de gama carboxil glutmico en su forma
activa.
- Son proteasas con centro activo
serina.
- En ausencia de vit. K se sintetizan
protenas similares a los factores normales, pero
no tienen actividad coagulante.

La vit. K produce la carbxilacin de los residuos

de cido glutmico, presente en todos los factores
por medio de una carboxilasa que es vit. K
dependiente.
Estos residuos de carboxiglutmico son muy
importantes en la coagulacin, porque, es en este
nivel donde tiene lugar la unin de los factores
con el Ca++ y los fosfolpidos.

ACTIVACION DEL FACTOR X

VIA INTRINSECA: consta de dos
etapas
- activacin F IX
- activacin F X por el F IXa

ACTIVACIN DEL F X
La proteasa F IXa es la enzima capaz de activar al
FX
F Xa.
La reaccin requiere adems de Ca++, F VIIIa Y f
3 p.
F VIII
Cofactor, no acta como enzima,
acelera la reaccin. Sustancias como la trombina
en pequeas cantidades incrementan la accin del
F VIII, pero en grandes cantidades lo inactivan
irreversiblemente.

COMPLEJO TENAZA
F IXa - F VIIIa - Ca++ - f 3 p
actan proteolticamente sobre el F X,
rompiendo el enlace arginil-isoleucina de la
regin N terminal de las cadenas pesadas,
liberando un pequeo fragmento. La molcula
resultante es el F Xa, proteasa con centro
activo serina.

VIA EXTRINSECA
Se desarrolla en dos etapas:
1- Activacin del F VII.
2- Activacin del F X a F Xa

ACTIVACION DEL F VII

El factor hstico en presencia de Ca++ rompe la
cadena polipeptdica del F VII dando lugar a una
molcula con dos cadenas que es el F VIIa.
Se ha podido demostrar la activacin del F VII por el F
XIIa y tambin por la calicrena,en ambos casos con la
presencia de un factor plasmtico de quiningrno de alto
peso molecular.

ACTIVACION DEL F X
F VIIa forma un complejo con el factor histco
y fosfolpidos y CA++ y acta como proteasa
sobre el F X de la misma forma que en la va
intrnseca dando lugar al F Xa.
El F X tambin puede activarse por otras dos
enzimas proteolticas como la tripsina y el
veneno de la serpiente de Rusell.

FORMACION DE LA TROMBINA
F Xa es una proteasa que activa la
protrombina a trombina.
La reaccin se produce por la formacin del
complejo Protrombinasa
F Xa - F Va - f 3 p - Ca++

Los fosfolpidos favorecen la accin del F Va

como cofactor, que es similar al F VIIIa, que no
posee actividad enzimtica, siendo potenciado
su accin por pequeas cantidades de trombina
e inhibida por exceso de ella en forma
irreversible.

La unin de los fosfolpidos y el Ca++ con el

F Xa se produce a nivel de los residuos
carbozil-glutmico de la regin N terminal de
esta molcula.
La activacin de la protrombina se produce en
dos etapas:
1- Se produce una protelisis en la regin
N terminal que es la que contiene el carboxilglutmico liberando dos fragmentos intermedios

2- Nueva protelisis dando lugar a dos cadenas

A y B unidas por un puente disulfuro que es la
TROMBINA.
La trombina es capaz de regular la formacin de un
exceso de ella, actuando sobre la protrombina con
protelisis entre los fragmentos 1 y 2 , liberando slo
el fragmento que contiene los grupos alfa carboxilglutmico lo que impide que sea activada por el F
Xa.

IMPORTANCIA DE LA TROMBINA
La trombina activa a los factores:
-FI
- F VIII
-FV
- F XIII
Adems participa en la agregacin plaquetaria al activar al F I
y transformarlo en fibrina que consolida el tapn plaquetario
Agregacin irreversible.

TROMBINA - FIBRINGENO

FORMACION Y ESTABILIZACION DE LA FIBRINA.

En la etapa final de la coagulacin en la que la trombina
acta sobre el F I proteolticamente transformndolo en
fibrina y tambin acta sobre el F XIII que introduce
enlaces covalentes en la fibrina transformndola en
estable e insoluble.
Factores que intervienen:
- Fibringeno F I
- F XIIIa o estabilizador de la fibrina
- Fibronectina.

FORMACION DE FIBRINA
La trombina acta sobre la molcula de F I en el
extremo N terminal de cada una de las cadenas alfa
A y beta B, hidrolizando los enlaces arginil-glicina,
liberando de las cadenas alfa A el pptido A y de la
cadena beta B el pptido B.

Dando formacin a los monmeros, despus

de la salida de los fibrinopptidos se produce
polimerizacin espontnea de los monmeros
por unin con enlaces de hidrgeno
formndose la fibrina gel soluble. Las uniones
entre los monmeros no son covalentes por lo
que la fibrina formada es soluble por pH cido
o agentes desnaturalizante.

ESTABILIZACION DE LA FIBRINA
Se realiza en dos etapas:
- Activacin del F XIII por la trombina
- F XIIIa acta como transglutaminasa.

ACTIVACION DEL F XIII

Tiene lugar en dos fases:
a- La trombina rompe un enlace
arginil-glicina en la regin N terminal de
cada una de las cadenas del F XIII
liberndose pptidos de PM 4.000.

b- Se produce la traslocacin o disociacin de

las dos cadenas a, reaccin que es catalizada
por el Ca++ y la formacin de dos nuevos
dmero, a2 y b2 que constituyen el F XIIIa .
La subunidad A o a2 es la que contiene el centro
activo.
El F I interviene en la reaccin reduciendo el
requerimiento de Ca++

ESTABILIZACION DE LA FIBRINA
El F XIII introduce enlaces gama glutamil-lisina en
los grupos amino de las cadenas gama de
monmeros adyacentes, ms lentamente se
introducen enlaces entre las cadenas alfa.
Los enlaces covalentes entre los monmeros
convierten la fibrina en estable e insoluble y por
ello ms resistente a la accin de la plasmina.
La fibronectina se incorpora a la fibrina unindose
a las cadenas alfa, esta unin es catalizada por el
F XIIIa.

VIA EXTRINSECA

TF

VIIa

X
Protrombina

TF

PAI

Antitrombina
TFPI

IX

Ca

IXa

VIA
INTRINSECA

FL

VIIIa

XIa

XIIa
Ca

Plasminogeno

Xa

XI

Ca

Inhib Plasm

FL

Va

t-PA

Plasmina

KAPM

XII

PS
APC

TM

Trombina
Fibrinogeno

Fibrina
VIA COMUN

Protena C

Productos Degradacin
de la Fibrina

F
I
B
R
I
N
O
L
I
S
I
S

VA INTRNSECA
FACTOR DE
CONTACTO
F. XII

F. XII a

PK

KAPM

F. XI

F. XI a
Ca

F. IX a

F. IX

F. VIIa +
Ca +
FIII

PROTROMBI
NA

FIBRING
ENO

Ca + FP 3 + F.VIII a

X
a

+ Ca + FP 3 + F.V a

TROMBI
NA
FIBRIN
A
SOLUBL

VIII
V

F.XI
I
F.XII
a
FIBRINA
INSOLUBLE

VA EXTRNSECA
FACTOR TISULAR (III)

VII

VII
a

Ca + FP
H
X
a

PROTROMBI
NA

FIBRING
ENO

+ Ca + FP 3 + F.V a
TROMBI
NA

FIBRIN
A
SOLUBL
E

F.XI
I

F.XII
a

FIBRINA
INSOLUB
LE

La cascada de la coagulacin no explica

los mecanismos fisiolgicos in vivo por
los modelos clnicos, pero an es til para
entender las alteraciones de los tiempos
de coagulacin en el laboratorio (TTPa,
TP y TT).

ESQUEMA ACTUAL
COAGULACION

El evento iniciador principal es la

exposicin del factor tisular el cual forma un
complejo FT-FVIIa, que activa el FX y FIX
generndose inicialmente pequeas
cantidades de trombina que activa las
plaquetas,los FV , VIII, IX, X y XIII
amplificando el proceso.

ESQUEMA ACTUAL COAGULACION

1. Fase de Iniciacin

2. Fase de Amplifications

3. Fase de Propagacin

El modelo celular de la coagulacin es un

modelo diseado para explicar la coagulacin
in vivo
La hemostasia inicia cuando existe dao
vascular y las clulas que expresan el FT se
exponen y forman el complejo inicial
FT/FVIIa,

Fase de iniciacin
La exposicin del FT tras una lesin vascular
inicia el proceso.
Est presente en una multitud de clulas
diferentes.
"Gracias" a la lesin, la sangre circulante entra en
contacto con las clulas y estructuras del
subendotelio.

 El factor VII sanguneo se une al FT y se

activa.
Dicho complejo FT/FVIIa activa a los factores
X y IX.
Ahora, lo que hace el FXa es, estando en la
superficie de las clulas que expusieron el FT,
unirse al factor Va y producir pequeas cantidades
de trombina.

Lo que genera la fase de iniciacin y este

complejo es capaz de activar a dos sustratos
el factor X y el factor IX; esta fase se limita
por la presencia del IVFT (inhibidor de la va
del factor tisular) e inhibe al FXa y al FVIIa.

2: Fase de amplificacin.
El FT y la trombina recin producida llevan a
la activacin de las plaquetas, que se
adhieren a la matriz subendotelial descubierta
por la lesin. Asimismo, la trombina activa
los factores V, VIII y XI.

. A continuacin, estos factores

activados Va, VIIIa y XIa se ensemblan
en la superficie de las plaquetas para
promover ulteriores reacciones en la
siguiente fase.

. Finalmente la fase de propagacin se lleva a cabo

sobre la superficie de las plaquetas y se forma el
complejo Xasa, este complejo est formado por el
factor IXa/FVIIIa, activan al factor Xa y este factor
junto con el factor Va forman el complejo
protrombinasa, el cual a su vez formar, a travs de
la activacin de la protrombina, grandes cantidades de
trombina.

RESUMIENDO
En esta fase actan principalmente dos
complejos enzimticos situados en las
superficies celulares.
El complejo "tenasa" formado por FVIIIa,
FIXa, Ca++ y los fosfolpidos de la membrana
celular cataliza la produccin de FXa.
Luego, el FXa junto al FVa, Ca++ y los
fosfolpidos de la membrana plaquetaria
forman el complejo enzimtico
"protrombinasa.

Cataliza la conversin de protrombina

en grandes cantidades de trombina.
Este proceso se llama tambin
"explosin de trombina" debido al
montn de trombina que la
protrombinasa es capaz de producir.

La trombina finalmente acta sobre el

fibringeno para producir la fibrina.
Ella forma fibras para estabilizar el
tapn hemosttico inicial de plaquetas
y se polimeriza

El factor estabilizador de la fibrina

(FXIII) y un inhibidor fibrinoltico
(TAFI) que tambin son activados por
la trombina, llevan a la formacin de un
cogulo de fibrina resistente a la lisis.

CascadadeCoagulacin
Factor XII

Factor VII

Va Intrnseca

Va Extrnseca

(activacin por
contacto)

(activacin por TF
externo)
Factor Xa

Va Comn

Fibrina

CASCADA DE LA COAGULACIN
F XII

F XIIa

F XI

F XI a
F IX

FT

F IXa

F VIIa

FVIII
F Xa
FX

FX
FV

F II

FIBRINGENO

TROMBINA

FIBRINA

VIA

EXTRINSECA

FT

Inic
iaci
de l n
a
coa
gula
cin

Cuando se lesiona la pared

vascular,
las clulas sub-endoteliales
contactan con el torrente
sanguneo.
El factor tisular (TF) queda
expuesto
y se une al FVIIa o FVII que
luego
se convierte en FVIIa.
Se forma el complejo
tisular
(FT/FVIIa) que activa al
FIX y al FX.
El FXa se une al FVa
sobre la superficie celular.

VA EXTRNSECA- INTRNSECA
VIA EXTRINSECA

VIIa

TF

X
Protrombina

TF

IX
VIA
INTRINSECA

IXa

FL

VIIIa

XIa

XIIa
Ca

Ca

XI

Xa

Ca

FL

Va

KAPM

XII

Trombina

CASCADA DE LA COAGULACIN

VA
EXTRNSECA+INTRNSECA+COM
VIIa
N
VIA EXTRINSECA

TF

Protrombina

TF

IX
VIA
INTRINSECA

IXa

FL

VIIIa

XIa

XIIa
Ca

Ca

XI

Xa

Ca

FL

Va

KAPM

XII

Trombina
Fibrinogeno

Fibrina
VIA COMUN

2. FASE

COMUN

El complejo FXa/FVa
convierte pequeas
cantidades
de protrombina en trombina.

Estas pequeas cantidades

de trombina activan al FVIII, FV,
FXI e inducen activacin
plaquetaria local.
El FXIa convierte FIX en FIXa.

Sobre la superficie de las plaquetas

se unen el FVa, FVIIIa y FIXa

FASE DE FORMACIN DE LA FIBRINA

El complejo FVIIIa/FIXa activa

al FX sobre la superficie de la
plaqueta activada.

Fibrina

Fibringeno

Trombina
Plaqueta
activada

Protrombina

El burst de trombina
es esencial para la formacin
de un cogulo de fibrina estable.

ESTABILIZACIN DE LA FIBRINA

VA EXTRNSECA + INTRNSECA + COMN + FIBRINLISIS

VIA EXTRINSECA

VIIa

TF

X
Protrombina

TF

IX
VIA
INTRINSECA

IXa

FL

Plasminogeno

VIIIa

XIa

XIIa
Ca

Ca

XI

t-PA
Xa

Ca

FL

Va

Plasmina

KAPM

XII

Trombina
Fibrinogeno

Fibrina
VIA COMUN
Productos Degradacin
de la Fibrina

F
I
B
R
I
N
O
L
I
S
I
S

SCREENINGDECOAGULACIN
ESTUDIO FASE PRIMARIA
RECUENTO PLAQUETARIO
MORFOLOGIA PLAQUETARIA
TIEMPO DE SANGRA
PRUEBA DEL LAZO
TRAZADOS AGREGACIN PLAQUETARIA CON
ADP COLGENO RISTOCETINA

ESTUDIO DE FUNCIN:
AGREGACIN
ADHESIN

Lab Tests: PT and aPTT

Intrinsic Pathway

Extrinsic Pathway

XII
Prekallikrein

tissue factor

HMWK
XI
IX

VII
VIII
Common Pathway

Activated Partial
Thromboplastin Time
(aPTT)

aPTT is initiated with

phospholipid, calcium
and silica.
nl time to clot = 31-55 sec.

X
V
Prothrombin
Fibrinogen

Fibrin

Prothrombin Time (PT)

PT is initiated with adding

thromboplastin (PL + TF)
and calcium to plasma.
nl time to clot = 10-16 sec.

RJ Gillies
BC801 Spring 2003

SCREENINGDECOAGULACIN
PT
SCRENING

APTT
Fibringeno o TT

ESTUDIO PARA
DIAGNSTICAR
UNA DISCRASIA
SANGUPINEA.

Patologas Trombticas
Patologas Hemorrgicas
Protocolos Especficos
(Sndrome Antifosflpido)