Mieloma Mltiplo

Dra Vania Hungria & Dr Angelo Maiolino

22/0/2003

MIELOMA
MLTIPLO

Mieloma Mltiplo

Perfil Expresso Gnica

Melhor classificao das neoplasias de
clulas plasmticas
Fator prognstico / Estadiamento
Prognosticar alteraes citogenticas
Identificar mecanismos potenciais de
ao de drogas
Identificar fatores moleculares
determinantes de doena ssea ltica
Shaughnessy et al, ASH

Novas Modalidades Teraputicas Baseadas

na Biologia da Clula do Mieloma
Talidomida
IMiDs
Clulas do Mieloma

IL-6
TNF-
IL-1

Talidomida
IMiDs

Talidomida
IMiDs

Clulas do estroma
da medula ssea

ICAM1
Vasos da
medula ssea

IL-2
IFN-

VEGF

Talidomida
IMiDs

Linfcitos T

Clulas T
CD8+

Talidomida
IMiDs

Mieloma Mltiplo

Talidomida
Autores

Pacientes

Singhal et al, 1999

84

Weber et al, 1999

46

Juliusson et al, 2000

23

Kneller et al, 2000

17

Hideshima et al, 2000

44

Yakoub-Agha et al,
2000

83

Pini et al, 2000

11

Tosi et al, 2001

23

Blad et al, 2001

Talidomid
a

Resposta %

200
800

32

200
800

43

200
800

39

200
800

70

200
800
200

50
64
66
72
52

Mieloma Mltiplo

Toxicidade da Talidomida
Efeitos adversos

Constipao
Sonolncia e/ou fadiga
Alterao humor
Xerostomia
Tremor
Neuropatia perifrica
23
Rash cutneo
Cefalia
Edema
Trombose venosa

75
57
33
34
30

21
21
17
7
Dimopoulos et al; 2001

Mieloma Mltiplo
Talidomida + Dexametasona
Autores

Talidomida

Dexametason
a

Resposta %

Weber et al., 2000

200

800

20 mg/m/dia
dias 1-5, 15-18

52
(>50%)

Dimopoulos et al., 2000

200

400

52
(>50%)

Palumbo et al., 2000

100

40 mg/m/dia
dias 1-4, 9-12, 1720
40 mg/m
dias 1-4/ms

75
(>25%)

Talidomida + Dexametasona + Quimioterapia

Kropff et al., 2000

n = 20

Talidomida/Dexa/Ciclo

86%

Moehler et al., 2000

n = 42

Talidomida/Ciclo/VP/Dexa
(TCED)

85%

Barlogie et al; 2001

n = 135

Talidomida/Doxo/Ciclo/VP/
Cisplatina
(DTPACE)

98% Reduo >

75%
44% 27% RC
Reduo >
50%

Mieloma Mltiplo

Talidomida e Dexametasona
Mieloma Recm- Diagnosticado

Pacientes

50

Idade (mdia)
78)

61 anos (36 a

Resposta parcial

32/50 (64%)

Resposta parcial + Mnima 46/50 (92%)

Rajkumar et al, ASH 2002

Mieloma Mltiplo

Tratamento de Resgate
Mieloma Avanado

Resposta
50% - 100%
componente-M

Talidomida e

Quimioterapia

Dexametason

Convencional

a
52%

45%

Sobrevida livre
de doena

12 meses

11 meses

Sobrevida global

27 meses

19 meses
(p<0.05)
Palumbo et al, ASH 2002

Mieloma Mltiplo

Talidomida
Tratamento inicial
Mieloma indolente e smoldering (31 pacientes)
34% com 50% do componente-M
Manuteno
Associada ao IFN ou no, pode aumentar a sobrevida
global aps o transplante

Doena avanada
Resposta global de 54% (US Fase II)

Mieloma Mltiplo

Talidomida
Dose: varivel e necessita ser individualizada,
deve ser efetiva e bem tolerada
Eventos trombticos : aumentam com a
associao a dexametasona, podendo estar
relacionado com fatores predisponentes.
Diminuio dos eventos com o uso de
anticoagulantes.
Estudos clnicos so necessrios para
tratamento do mieloma em qualquer fase da
doena
Estudo Fase III para pacientes com mieloma
recm-diagnosticados (2003)

Mieloma Mltiplo

Revimid (CC-5013)
Estudo Fase II
Resposta (Critrio de Blad)
Dose
15 mg 2x
diariament
e
30 mg 1x
diariament
e
Ambas as
doses
Resposta
global

pacientes

RC

RP

RM

23

22%

43%

23

9%

13%

22%

46

4%

17%

33%

46

54%
Richardson et al, ASH 2002

Mieloma Mltiplo

REVIMID (CC-5013)
Atividade em pacientes refratrio ao
tratamento convencional e talidomida
Dose oral conveniente
Nenhuma neuropatia, constipao ou
sonolncia significante
Estudo Fase III:
Revimid/Dexametasona x Dexametasona
(2003)

Novas Modalidades Teraputicas Baseadas

na Biologia da Clula do Mieloma
Talidomida
PS-341
As2 O3

Clulas do Mieloma

IL-6

Talidomida
PS-341
As2 O3

Talidomida
PS-341
As2 O3

TNF-
IL-1
Clulas do estroma
da medula ssea

ICAM1
Vasos da
medula ssea

IL-2
IFN-

VEGF

Linfcitos T

Talidomida
PS-341
As2 O3

Clulas T
CD8+

Talidomida
PS-341
As2 O3

Mieloma Mltiplo
Trixido arsnico

PS - 341

(n = 10)

(n = 75)

Resposta

52%

Resposta

90

18%

50 74%

75 90

14%

25 49%

50-75

14%

<24%

Aumento > 25%

(reduo do componente
M)

25 50

5%

Estvel

41%

Richardson et al, 2002

(reduo do componente M)

Total
Munshi et al, 2001

10

Mieloma Mltiplo

Velcade (PS-341)
Estudo SUMMIT
Resposta (Critrio de Blad)
Resposta Completa (IF
neg)
Resposta Completa (IF
pos)*
Resposta Parcial
Resposta Mnima

Pacientes (%)
4%
6%
17%
8%

Resposta Global

35%

Doena Estvel

24%

*100% de reduo do componente-M, mas ainda detectvel

por IF

Richardson et al, ASH 2002

Mieloma Mltiplo

VELCADE (Bortezomib, PS-341)

Atividade em pacientes refratrio ao
tratamento convencional e talidomida
Benefcio com dexametasona
Toxicidade aceitvel
Estudo Fase III (2003):
Velcade x Dexametasona

Mieloma Mltiplo

Trisenox
Estudos Recentes
Autores

Esquema

Resposta
Objetiva

Doena
Estvel

Hussein

Trisenox +
Vitamina C

10/21 (48%)

8/21 (38%)

Lee

Trisenox

2/6 (33%)

4/6 (67%)

Berenson

Trisenox

2/7 (29%)

1/7 (14%)

Berenson

Trisenox +
Vitamina C +
Quimio

4/6 (67%)

1/6 (17%)

ASH 2002

Mieloma Mltiplo

Outras Drogas em Investigao

Genasense (Fase III)
Glivec (Fase II)
Neovastat (Fase II)
Actimid (Fase I/II)
Anti-CD38
Anti RANKL (RANK Fc)
Osteoprotegerin (OPG)

Mieloma Mltiplo

Patognese da Leso ssea

Clula
tumoral

Osteoclasto

Os tumores produzem
substncias que atraem e
estimulam os osteoclastos

Os osteoclastos comeam
a destruio do osso

Ao ser destrudo, o osso

libera substncias qumicas
que propiciam o crescimento
das clulas tumorais

medida que o tumor

cresce, ele continua
produzindo as substncias
que atraem os osteoclastos

PTHrP,
prostaglandina E

TGF-,
IL-6

2
3

Mieloma Mltiplo
Ativao do Osteoclasto em Mieloma
MIP - 1
Clulas do Mieloma

IL-1, TNF-

Osteoclasto

Clulas do estroma
da medula ssea

Anti RANKL (RANK Fc)

Osteoprotegerin (OPG)

IL-6/RANKL

Mieloma Mltiplo

Terapia de Suporte
Anemia

Citoreduo, reposio de eritrcitos e eritropoetina

recombinante humana (50 a 75% de resposta)

Insuficincia
Renal

Hidratao, quimioterapia, alopurinol, corrigir

hipercalcemia e hemodilise (10%)

Hiperviscosidade

Citoreduo e plasmafrese

Infeco

Antibioticoterapia (microorganismos mais frequentes

depende da fase da doena), profilaxia (vacina antiinfluenza, anti-pneumoccica, imunoglobulinas)

Hipercalcemia

Citoreduo, hidratao, corticide

Dores sseas

Citoreduo, analgsico, radioterapia

, bisfosfonatos
, bisfosfonatos

Mieloma Mltiplo

Bisfosfonatos
Inibidores especficos atividade
osteoclstica
Eficientes no tratamento da
hipercalcemia
Melhora qualidade de vida
Aumento da sobrevida?

Mieloma Mltiplo

Bisfosfonatos
Porque aumenta a sobrevida?
Melhora da mobilidade
Efeito citoredutor dos bisfosfonatos in vitro

da IL-6 em medula ssea de

pacientes com mieloma exposta aos
bisfosfonatos
Induz a apoptose das clulas do
mieloma
Inibio da angiognese tumoral

Mieloma Mltiplo

Potncia Relativa dos

Bisfosfonatos in vivo e in vitro

Log IC50
Teste Calvaria (molar)

104
cido Zoledrnico

103

Ibandronato
Risedronato

APD Dimetil

10

Pamidronato

Clodronato

101

Alendronato

Neridronato

10

Etidronato

10

101

102

103

104

Potncia Relativa in vivo (TPTX rato)

105

Mieloma Mltiplo

O Papel dos Bisfosfonatos

CLODRONATO
Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Finnish Leukaemia Group.
Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I.
Lancet 1992 Oct 31;340(8827):1049-52
A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. MRC Working Party on
Leukaemia in Adults.
McCloskey EV, MacLennan IC, Drayson MT, Chapman C, Dunn J, Kanis JA.
Br J Haematol 1998 Feb;100(2):317-25
Long-term follow-up of a prospective, double-blind, placebo-controlled randomized trial of clodronate in multiple
myeloma.
McCloskey EV, Dunn JA, Kanis JA, MacLennan IC, Drayson MT.
Br J Haematol 2001 Jun;113(4):1035-43

PAMIDRONATO
Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma
Aredia Study Group.
Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O,
Kovacs MJ, Blacklock HA, Bell R, Simeone J, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD.
N Engl J Med 1996 Feb 22;334(8):488-93
Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events.
Myeloma Aredia Study Group.
Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O,
Kovacs M, Blacklock H, Bell R, Simeone JF, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD.
J Clin Oncol 1998 Feb;16(2):593-602
CIDO ZOLEDRNICO
Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer
or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial.
Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey JA, Apffelstaedt J, Hussein M, Coleman RE,
Reitsma DJ, Seaman JJ, Chen BL, Ambros Y. - Cancer J 2001 Sep-Oct;7(5):377-87

Mieloma Mltiplo

O Papel dos Bisfosfonatos

American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma.
Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, Biermann JS; American Society of Clinical Oncology
Bisphosphonates Expert Panel.
J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17):3719-36

Recomendao
Pamidronato 90 mg em infuso de 2 horas ou
cido zoledrnico 4 mg em 15 minutos, cada
3 a 4 semanas, em pacientes com mieloma
mltiplo apresentando dor ssea, osteopenia
e leses osteolticas
Por quanto tempo?
Evidncia de declnio do performance status

Mieloma Mltiplo

O Papel dos Bisfosfonatos

American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma.
Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, Biermann JS; American Society of Clinical Oncology
Bisphosphonates Expert Panel.
J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17):3719-36

Controlar a funo renal?

Doena renal pr-existente creatinina < 3,0 mg/dl = mesma dose
Todos pacientes avaliao da albuminria e azotemia (3 a 6 m)
Albuminria > 500 mg/24 horas ou Creatinina > 1,4 mg/dl ou
aumentando > 0,5 mg/dl do basal parar e aguardar restabelecer
a funo renal

No recomendado
Uso de marcadores bioqumicos do metabolismo sseo
Uso de bisfosfonatos em
Gamopatia monoclonal de significado indeterminado
Plasmocitoma solitrio
Mieloma indolente
Mieloma smoldering