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METABOLISMO DAS

DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Conceito

a alterao qumica que o frmaco sofre, no


organismo, geralmente sob a ao de enzimas
inespecficas.

Ocorre juntamente com os fenmenos de absoro,


distribuio e excreo

As drogas combinam-se com as enzimas da mesma forma que


o receptores farmacolgicos.

Pontes de Hidrognio

Foras Vander Waals

Metabolismo

Drogas e toxinas so agentes estranhos ao


organismo

Drogas podem ser metabolizadas nos


pulmes, sangue e fgado

O organismo converte as drogas em formas


menos activas e aumenta a sua
hidrossolubilidade para melhorar a eliminao

Metabolismo

Fgado principal via do metabolismo das


drogas

Fgado pode tambm converter pr-drogas


(inactivas) na sua forma activa

Tipos de reaces

Fase I (sistema do Citocromo P450)

Fase II

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Os metablitos produzidos possuem propriedades


diferentes das drogas originais

Em geral, a atividade farmacolgica e a potncia txica


so reduzidas

Detoxicao

Durante a biotransformao, as molculas pouco polares


se convertem em mol. mais polares, tornando-se mais
solveis em gua.

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

A modificao bioqumica das drogas altera sua atividade


farmacolgica e sua velocidade de excreo.

A formao de metablitos polares que tem menor solubilidade


lipdica resulta em uma reabsoro tubular renal reduzida, e
consequentemente, em velocidade maior de excreo da droga.

Portanto, o metabolismo das drogas sempre no sentido de


tornar os agentes exgenos mais polares para a sua eliminao.

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Enzimas responsveis pela biotransformao de muitos


frmacos esto localizados no retculo endoplasmtico liso do
fgado (frao microssmica).

So encontradas em outros rgos como:

Rins

Pulmes

Epitlio gastrointestinal, embora em menor concentrao.

Os frmacos absorvidos pelo intestino esto, portanto,


sujeitos ao efeito de primeira passagem.

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

As enzimas esto predominantemente:

Mitocndrias

Microssomas

Frao solvel

Frao Mitocndrica

Destaca-se a MAO

Responsvel pela degradao oxidativa das aminas

Ex: Dopamina, norepinefrina, serotonina e tiramina

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Frao Microssmica

As enzimas localizam-se predominantemente na


superfcie do reticulo endoplasmtico liso

Metabolizam invariavelmente compostos lipossolveis,


maioria das drogas que atuam no SNC

A enzima denomina-se citocromo P450 que


composta por um ncleo pirrlico com o tomo de ferro
semelhante a hemoglobina.

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Frao Solvel

Contm inmeras enzimas metabolizadoras de drogas

Ex.: Esterases, amidades, desidrogenases e as transferases


que transfere grupos de um doador para um aceptor nas
reaes conjugativas.

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

O metabolismo das drogas apresenta quatro modalidades:

Inativao

Maioria das drogas

Ex. Morfina, Cloranfenicol, Propranolol etc.

Metablito ativo de droga ativa

Os efeitos observados so causados pela droga original


e seus metablitos.

Ex. Fenilbutazona, Diazepan e Morfina

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Ativao de droga inativa

Pr-drogas ou Pr-frmacos necessitam ser


metabolizados para se tornarem ativas

Vantagens

Maior estabilidade

Maior biodisponibilidade

Menos efeitos adversos

Menor toxicidade

Ex. Levodopa, Enalapril, inibidores da MAO etc.

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Tipos de reaes

Reaes no sintticas ou catablicas, ou fase I

Oxidao

Reduo

Hidrlise

Ciclao

Desciclao

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Tipos de reaes

Reaes sintticas ou anablicas, ou conjugao, ou fase II

Conjugao com glicurnico

Acetilao

Metilao

Conjugao com sulfato, com glicerina, glutation

Sntese de ribonucleosdios ou ribonucleotdios

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Fase I do Metabolismo :

Convertem o frmaco original em um metablito mais polar


atravs de oxidao, reduo ou hidrlise.

O metablito resultante pode ser farmacologicamente


inativo, menos ativo ou, s vezes, mais ativo que a
molcula original.

Quando o prprio metablito a forma ativa, o composto


original denominado pr-droga (p. ex. enalapril).

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Reaes de oxidao :

Consiste na adio de O2 ou de um radical carregado


negativamente

Os grupos mais importantes de reaes oxidativas so:

N- e O- desalquilao

Hidroxilao de cadeia lateral e de anel aromtico

Formao de sulfxido

N- oxidao, N- hidroxilao
Desaminao de aminas primrias e secundrias
Substituio de um tomo de enxofre por um de oxignio
(dessulfurao).

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Reaes de oxidao :

A maioria das reaes oxidativas realizada por um grupo de


hemoprotenas (enzimas microssmicas)

Denominadas de Citocromo P-450

So encontradas principalmente

Retculo endoplasmtico liso heptico


Podem ocorrer tambm no crtex adrenal, nos rins, na mucosa
intestinal, os quais so locais de metabolizao de droga.

As oxidaes por enzimas no microsmicas so menos variadas

Ex.: Oxidao da aminas, lcoois e aldedos

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Reaes de oxidao :

Monoaminooxidase (MAO) e a Diaminooxidase (DAO)

So mitocondriais e desaminam oxidativamente aminas


primrias e aldedos.
Podendo interferir no metabolismo de outras drogas.
A DAO metaboliza histamina.

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Reaes de Hidrlise:

Consiste na clivagem da droga pela juno da gua

Ocorre Fgado, no intestino, no plasma, e em muitos tecidos.

steres como a procana e amidas como a lidocana so


hidrolisadas por vrias esterases inespecficas.

As proteases hidrolisam os polipeptdeos as protenas e tem


grande importncia na aplicao teraputica.

Ex. Amidas e polipeptdios so hidrolizados pelas amidases e


peptidases

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Reaes de reduo:

So mais raras, mas algumas delas so importantes.

o inverso da oxidao, consiste no ganho de um tomo de


hidrognio

Envolve as enzimas do citocromo P450

Ex. a warfarina inativa por converso de um grupo


cetnico em um grupo hidroxila.

Os glicorticides ainda so ocasionalmente administrados


como cetonas, necessitando ser reduzidas em compostos
hidroxilados para poder agir.

METABOLISMO DAS
DROGAS
/BIOTRANSFORMAO

Ciclizao:

Forma-se a estrutura cclica a partir de um composto da


cadeia aliftica

Ex. proguanil

Desciclizao

Ocorre abertura da estrutura em anel da molcula cclica da


droga.

Ex.: Barbituratos e Fenitonas

Reaes da Fase II do
Metabolismo

Ocorre em duas fases:

Sntese do radical (sintetase) e transferncia


do radical (transferase)

Nesta fase a droga ou seu metablito conjugase com subst. endgenas carboidratos ou
aminocidos

Formam um cido orgnico altamente ionizado

Favorecendo a excreo pela urina ou bile

As reaes exigem elevado teor de energia

Reaes da Fase II do
Metabolismo

Conjugaes

Glicurondios:

Principal conjugao envolvida no metabolismo de


drogas

Os compostos que apresentam grupo hidroxilco ou


carboxilco conjugam-se facilmente com o cido
glicurnico

O doador do cido glicurnico c. Uridino-difosfato


glicurnico (UDPGA) sob ao de enzimas da frao
solvel

Reaes da Fase II do
Metabolismo

Glicurondios:

So inativados e rapidamente secretados pela urina e pela bile por


um sistema de transporte aninico.

Ex.:Cloranfenicol, Aspirina, Morfina etc.

As drogas conjugadas so excretadas pela bile podem ser


hidrolizadas por bactrias intestinais

A droga quando liberada reabsorvida e repete o mesmo ciclo

O ciclo entero-heptico prolonga a ao da droga

Reaes da Fase II do
Metabolismo

Sulfatos:

As sulfotransferases so importantes pra o metabolismo de


drogas, hormnios e neurotransmisores.

A sulfatao torna o composto inativo e mais hidrossolvel.

Hormnios e anti-hipertensivos podem se tornar ativos por


este processo

Co-Substratos desta reao so:

3-fosfoadenosina

5- fosfosulfato

Reaes da Fase II do
Metabolismo

Glicina:

Ocorre com cidos carboxlicos aromticos, como o cido


saliclico.
mediada pela coenzima A e glicina N-acilase

Glutation:

Formao de mercapturato

Serve para inativar substncias altamente reativas

Ex.: Hidrocarbonetos aromticos, halenos orgnicos, fenis,


steres, quinonas e intermedirios de epxido (paracetamol)

Reaes da Fase II do
Metabolismo

Glutation:

Ocorre as seguinte etapas:

Remoo da glutamina pela G-glutamiltransferase

Acetilao da cistena remanescentes pela N-acetiltransferase

Conj. do composto c/ a glutationa ou pelas glutationas Stransferases citoplasmticas

O conjugado excretado pela bile ou metabolizado em cido


mercaptrico

Atravs desta via a glutationa desempenha relevante funo


protetora do organismo contra os efeitos txicos de xenobiticos
e metablitos eletroflicos provenientes de agente
medicamentosos.

Reaes da Fase II do
Metabolismo

Acetilao:

Doador ativo de acetato Acetilcoenzima-A que reage com


um grupo amino na droga para formar uma acetilamida.

Resulta no aumento da hidrossolubilidade da droga e


aumento da excreo do composto

Exemplos: isoniazida, hidralazina, procainamida,


sulfonamidas, histamina.

Reaes deste tipo ocorre em todo organismo.

Reaes da Fase II do
Metabolismo

Sntese de Ribonuleosdios ou
Ribonucleotdios:

importante para ativao de muitos antimetablitos


purnicos

Usado na quimioterapia do cncer

Metilao:

As metiltranferases catalizam a conjugao metilica

Envolve S-adenosil metionina como doador de metil as


drogas com grupos amino, hidroxil ou tiol livres.

Reaes da Fase II do
Metabolismo

Metilao:

Por exemplo a Catecol O-Metil Transferase (COMT) que


metaboliza as catecolaminas

Biotransforma a dopamina em noradrenalina

Resulta no aumento da hidrossolubilidade da droga e


aumento da excreo do composto

Exemplos: isoniazida, hidralazina, procainamida,


sulfonamidas, histamina.

Reaes deste tipo ocorre em todo organismo.

Representao esquemtica
do metabolismo dos
frmacos.

Metabolismo dos
Frmacos.

Exemplo do cido acetilsaliclico que por hidrlise


metabolizado a cido saliclico (que ainda possui
atividade farmacolgica)

Conjugado ao cido glicurnico ou a glicina gerando


portanto dois metablitos diferentes, que j no
apresenta atividade e so mais hidrossolveis
sendo facilmente excretados pelos rins

Representao esquemtica
do metabolismo dos
frmacos.

Metabolismo de 1 Passagem
ou Pr-Sistmico

Refere-se ao metabolismo de uma droga durante sua


passagem do local de absoro para a circulao sistmica.

Ocorre com todas as drogas administradas por via oral


(enzimas metabolizadoras da parede intestinal e no Fgado)

Pode ocorrer tambm:


Pele via transdrmica
Pulmes drogas que alcanam a circ. venosa por qualquer
via

Drogas que sofrem metabolismo pr-sistmico:

Propranolol, Salbutanol, Morfina etc.

Fatores que influem na


Biotransformao

Podem ser:

Prprios do organismo
Dependente de fatores externos

Podem interferir:

Aumentando
Diminuindo

Fatores que influem na


Biotransformao

Espcie Animal

Na biotranformao da Anfetamina a hidroxilao a principal


reao observada em cobaias

No homem, macaco e co um tero excreta inalterada, e outro


tero desaminado oxidado pelo cido benzico.

A meia-vida de fenilbutazona de 72 horas ( coelho 3 hs)

Idade

Recm-nascido - Ativ. enz. quase ausente

Varia conforme a espcie a atividade enzimtica

Hiperbilirrubinemia carncia da glicuroniltransferase

Fatores que influem na


Biotransformao

Fatores Genticos

Farmacogentica fatores genticos que alteram a


biotransformao

Mutaes aumentam ou diminuem quantidade, modificam a


estrutura e alteram a atividade .

Fatores que influem na


Biotransformao

Fatores Genticos

Velocidade desta reao varia conforme o paciente, alguns


metabolizam rapidamente outros lentamente formando-se
duas subpopulaes

Produo da enzima atropinesterase em coelhos

Produzida por um par de gens ou por um gen est ausente


na maioria dos mamferos, incluindo o homem

Fatores que influem na


Biotransformao

Indutores Enzimticos

Aumenta a velocidade de biotransformao heptica da


droga

Aumenta a velocidade de produo dos metablitos

Aumenta a depurao heptica da droga

Diminui a meia-vida srica da droga

Diminui as concentraes sricas da droga livre e total

Diminui os efeitos farmacolgicos se os metablitos forem


inativos.

Fatores que influem na


Biotransformao

Indutores Enzimticos Exemplos

Algumas substncias (fenobarbital, inseticidas clorados)


estimulam a atividade enzimtica o n de Mol. de enzimas
especficas.

Permite a acelerao da biotrasnformao de muitas subst.

Altera a intensidade e a durao da ao

O 3- metilcolantreno constitui um dos indutores mais potentes,


quando administrado em ratos aumenta em duas vezes a
concentrao do citocromo P450

Os indutores tambm o metabolismo dos hormnios esterides e


outros constituintes normais do organismo

Fatores que influem na


Biotransformao

Indutores Enzimticos

Tratamento: Sindrome de cushing,Ictercia do recm-nascido e


correes de deficincias enzimticas hereditrias e intoxicaes
por inseticida e halogenados

Administrao repetida de uma droga frequentemente aumenta


sua atividade enzimtica, estimulando sua prpria
biotransformao

Ex. : Fenilbutazona, barbitricos e tranquilizantes

Explica parcialmente o fenmeno da tolerncia ocasionada pelo


uso do medicamento

Fatores que influem na


Biotransformao

Inibidores Enzimticos

- Diminui a velocidade de produo de metablitos

- Diminui a depurao total

- Aumenta a meia vida da droga no soro

- Aumenta as concentraes sricas da droga livre e total

- Aumenta os efeitos farmacolgicos se os metablitos


forem inativos

Fatores que influem na


Biotransformao

Inibidores Enzimticos

Alteram o efeito farmacolgico de outras drogas

Alteram o funcionamento normal do organismo de acordo


com a intensidade e o local de ao

Podem inibir;

MAO (hidrazinas, anfetaminas, efedrina)

Acarreta acmulo de seu substratos naturais (dopamina,


norepinefrina e serotonina) no seu stio de ao

Colinesterases inseticidas fosforados semelhante a


MAO

Fatores que influem na


Biotransformao

Inibidores Enzimticos

Enzimas reticulo endoplasmticas

O mais potente o SKF 525A (ster dietilaminoetanol do


cido difenilpropilactico)

Atua sobre as enzimas atravs de mecanismo no


competitivos

Interfere no citocromo P450

EX.: o hexobarbital na presena do SKF 525A, tem seu


efeito potencializado levando ao sono cerca de trs
vezes mais duradouro

Fatores que influem na


Biotransformao

Inibidores Enzimticos

Aldedo desidrogenase

inibida pelo dissulfiram

A inibio resulta no acmulo do aldedo actico que um


metabolito da oxidao inicial do etanol

Inibe tambm a dopamina B-hidroxilase impedindo a


converso de dopamina em noradrenalina, levando a
hipotenso

Princpios Farmacocinticos

Steady State: a quantidade de droga administrada


igual quantidade de droga eliminada dentro de um
intervalo de doses, resultando num plateau ou nivel
srico da droga constante

Drogas com semi-vida curta atingem o steady state


rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram
dias a semanas a atingir o steady state

Farmacocintica Steady
State

o ponto em que a taxa de eliminao do frmaco igual


taxa de biodisponibilidade, ou seja, quando o frmaco
encontra-se em concentrao constante no sangue.

Meia-vida - a meia-vida (T1/2) o tempo necessrio para que


a concentrao plasmtica de determinado frmaco seja
reduzida pela metade.

Ex.: Supondo ento que a concentrao plasmtica atingida por


certo frmaco seja de 100 mcg/mL e que sejam necessrios 45
minutos para que esta concentrao chegue a 50 mcg/mL, a
sua meia-vida de 45 minutos.

Excreo

Pulmonar = ar expirado

Blis = fezes

circulao enteroheptica

Renal

filtrao glomerular

reabsoro tubular

secreo tubular

EL IM IN A
O

P r i n c i p a i s v i a s a t r a v s d a s q u a i s o s f r m a c o s e seus m e t a b l i t o s s o r e m o v i d o s
do corpo

R in
s

S is te m a
h e p a to b ilia
r

P u lm e
s

Suor Saliv
a

Bile, fezes
Urina

F o rm a in a lte ra d a o
u m e ta b lito s p o la
re s

A
m a io r ia re
a b s o rv id a a p a rtir d o in
te s tin o

A r expirado
A g e n te s a lta m e n te v o l
te is o u g a s o s o s

Leite
Lgrim as

64

EXCREO DOS MEDICAMENTOS


As unidades anatmicas funcionais do rim so os
nfrons.
O sangue arterial passa pelos glomrulos, que filtram
parte da gua plasmtica e seu contedo
Muitas substncias tambm so excretadas nos
tbulos proximais.
A maior parte da gua reabsorvida ao longo do
nfron, seqencialmente pelos tbulos proximais
distais e coletores.

EXCREO DOS MEDICAMENTOS


Numerosas substncias tambm podem ser
reabsorvidas pelo epitlio tubular e liberadas no lquido
intersticial renal e, a seguir, no plasma.
Consequentemente, a excreo renal de drogas resulta
de trs processos: filtrao glomerular, secreo
tubular e reabsoro tubular.

Eliminao de frmacos no
leite

Eletrlitos

p H 7 ,6
B as es

p H 6 ,6
L e i te

Plas m a

Substncias pequenas , no-eletrlitos

Etano l
u r ia
Plas m a

Lei
te

FILTRAO GLOMERULAR
limitada pelo tamanho dos poros no endotlio capilar
e pela membrana de ultrafiltrao (400 600 A).
Pequenas molculas so filtradas pelos glomrulos no
lquido tubular.
Macromolculas, inclusive a maioria das ptns, no
podem atravessar o filtro.
Somente as drogas livres podem ser filtradas.
O processo de filtrao passivo e relativamente lento
Limitado pela velocidade de difuso atravs do filtro e
fluxo sangneo.

Eliminao
renal
Arterola

Arterola

aferente

eferente

Influxo pela
Artria

F i lt ra o

Capilares
peritubulares
R eab s o r o

Renal

S ec re o

Influenciada
por:
Idade
Doenas
Fatores
ambientais

Excreo
urinria

Plasma
venoso renal
66

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a- Filtrao
glomerular

Parmetros que influenciam:


Taxa de filtrao glomerular
Extenso de ligao a protenas plasmticas

AINEs
Beta
bloqueadores

SECREO TUBULAR
As clulas de tbulos contornados proximais
transportam ativamente certas substncias
do plasma para a urina tubular.
Neste local, a transferncia das drogas ocorre
contra o gradiente de concentrao pois as
drogas tornam-se relativamente concentradas
no interior da luz tubular.

b- Secreo tubular
ativa
Sangue

Penicilinas
Diurticos de ala e tiazdicos,
Diurticos tiazidicos
probenecida, AINEs, penicilinas
e
cido rico
cefalosporinas

Os mecanismos de secreo tubular


das drogas cidas so independentes
daqueles das drogas bsicas

Uri
na

Ex
Glicoprotena P nions
e
anfipticos
m
MRP2 metablitos conjugados
pl
OCDs bases orgnicas
os
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tra
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ns

68

REABSORO TUBULAR
Pode ocorrer via transporte ativo substncias
endgenas como a glicose e cido rico.
A maioria da reabsoro um processo de modo
passivo.
As substncias deixam o filtrado para penetrar nas
clulas tubulares e devem ser capazes de sair
novamente da clula para circular no sangue.
Atravessar pelo menos duas membranas lipdicas.
Molculas com cargas no atravessam as membranas
das clulas epiteliais tubulares (excretadas na urina).

c- R eabsoro tubu lar passiva


C AS O

1
Sangu e

Todasasdrogas de
peso m olecula r
baixo
Elevadocoeficient
ede partio lipdio
/gua
(lipossolvel)
-N o s e i o n i z a r e m
-P e q u e n o t a m a n h o
m olecular

Urina

C AS O
2
Sangu e
Todasasdrogas de
peso m olecular
baixo
Baixocoeficiente
de partiolipdio/
gua (N o liposso
lvel)
-I o n i z a d a s
-P e q u e n o t a m a n h o
m olecular
Urina

Tam anho m olecula


r
C oeficiente de partio efetivo
graudeionizaoelipossolubilidade p
H

urinrio

P arm etros
que influenc
iam :

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69

Retirado de: Gunne & Anggard


1974.

?pH: NH4Cl
?pH: NaHCO3,
acetazolamida

70
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Efeitos da Excreo
A filtrao glomerular de drogas aumenta em
conseqncia de seu deslocamento da albumina.
Secreo tubular de drogas diminuda por
competio pelos sistemas de transporte ativo
prolongando meia-vida no organismo.
Reabsoro tubular das drogas diminuda em
alguns casos por diurticos.
As drogas cidas (salicilatos, barbitricos) tm sua
reabsoro diminuda por alcalinizantes e viceversa.

CPSULA DE
BOWMAN
Filtrao de todas as
substncias de baixo
peso molecular

TBULO PROXIMAL
Secreo ativa de
algumas drogas
eletrolticas fracas,
especialmente
cidos.
Reabsoro de gua

ALA DE HENLE
Reabsoro de gua

TBULO DISTAL
Excreo passiva e
Reabsoro de
drogas lipossolveis.
Reabsoro de gua

TUBOS COLETORES
Reabsoro de gua

URINA

Esquema de um nfron localizando filtrao glomerular,


reabsoro e secreo tubulares

Eliminao pelo sistema


hepatobiliar

S a liv
a

Suco
g s t r ic o

Bi
le

Fezes

C ir c u la o
en te r o h ep t
ic a

T : Sistema de transporte anlogos aos dos


rins
Circulao entero heptica:

glicoprotena P. MRP2, OCDs

Reabsoro de frmacos e metablitos a partir do intestino


Hidrlise enzimtica de metablitos conjugados pela microflora intestinal. Influncia de antibiticos?
Dependendo da extenso pode prolongar significativamente a presena de frmacos e seus efeitos
no organismo

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