UNIVERSIDAD NACIONAL

FEDERICO VILLARREAL
FACULTAD DE TECNOLOGA MDICA
Escuela Profesional de
Laboratorio y Anatoma Patolgica

CITOGENTICA

Alumnos:
- Castillo Huamn,
Alejandra
- Mauico Salas, Wilson
- Retuerto Visa, Nicole

Profesor:
Lic. Hctor
Herrera
Reynoso

MUTACIONES DE GEN HUMANO

QUE CAUSAN INFERTILIDAD

 La identificacin de mutaciones de gen que causan

infertilidad en Humanos continua siendo notablemente
deficiente en la actualidad
Casi todas las mutaciones de gen en seres humanos se
han caracterizado en personas Con pubertad deficiente y
posterior infertilidad

Las mutaciones de gen

compartimientos
Hipotalmico
(GnRH)

pituitario
produccin
gonadotropina
secrecin

gonadal

tracto de salida

de
y

OBS : Los diagnsticos de infertilidad incluyen hipogonadismo hipogonadotrofico

(compartimientos I y II), hipogonadismo hipergonadotrfico (III), y desordenes
obstructivos (compartimento IV)

. La mayora de los genes Mutaciones identificadas hasta la fecha

afectan la funcin gonadal,

COMPARTIMIENTO I: EL HIPOTALAMO

Las Mutaciones de genes expresadas en el hipotlamo

Generalmente resultan en hipogonadismo hipogonadotrfico, de
pubertad deficiente o ausente debido a bajo contenido serico
degonadotropina , folculo Hormona estimulante (FSH) y
luteinizante hormona (LH) . Secrecin de gonadotropina disminuida
Reduce la produccin de esteroides sexuales (Estrgeno en las
mujeres, testosterona en los hombres), Que en ltima instancia
resulta en Desarrollo pubertal aberrante. En estos pacientes, las
gnadas son Normales, pero hay una accin disminuida de
Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), el Principal regulador
de la gonadotropina pituitaria La fertilidad es usualmente posible si
La GnRH se administra en forma pulsatil, o ms comnmente,
cuando Se administran gonadotropinas exgenas.

GEN KAL1
Los varones con sndrome de Kallmann tienen un
Hipogonadismo hipogonadotrfico idioptico recesivo
ligado al cromosoma x , acompaado por anosmia
causada Por mutaciones en el gen KAL1, localizadas en
la regin Pseudoautosomal del Xp
Los patrones de expresin KAL1 Explicar las anomalas asociadas en
algunos varones con Sndrome de Kallmann como la sindicinesia
(movimientos de espejo de Extremidades), anomalas visuales,
agenesia renal y lnea media Fisura facial(labio leporino)
Aproximadamente la mitad de familias con sndrome de Kallmann
ligado a X poseen mutaciones KAL1 y, de stas, la mitad tambin
Tienen agenesia renal unilateral.

 La protena Producto del KAL1, anosmin, posee Propiedades de adhesin

de moleculares , y tiene homologa a los inhibidores de proteasa,
neurofisinas, fosfatasas, Y quinasas. Una variedad de Mutaciones de gen
KAL1, incluyendo deleciones y mutaciones puntuales ,en varones con
sndrome de Kallmann demostrado Causalidad

GEN AHC
Los varones con hipoplasia suprarrenal congnita (AHC)
muestran fallo adrenal en la infancia o durante la niez
debido a una falla en la
Formacin de la zona
permanente de la glndula suprarrenal. Ellos Tienen
deficiencia
tanto
de
glucocorticoides
como
de
mineralocorticoides.

GEN
PROP1
Las mutaciones de PROP1 en humanos
causan
deficiencia
combinada
de
hormona
pituitaria:
hormona
del
crecimiento, TSH, prolactina, FSH y LH.
Presentan estatura baja, hipotiroidismo
y ausencia de pubertad.

COMPARTIMIENTO III:
LA GNADA
Constituyen el mayor grupo de
trastornos para los que se conoce una
base molecular. Las mutaciones que
afectan a la funcin gonadal incluyen
receptores
de
gonadotropina,
receptores de hormonas esteroides,
defectos de sntesis de esteroides, as
como diversas causas. La infertilidad
causada por el fallo gonadal en
general tiene un mal pronstico para
el
tratamiento
de
la
afeccin
subyacente. La mejor terapia suele
implicar el uso de gametos donantes
(espermatozoides u ovocitos).

ANOMALAS CROMOSMICAS - CROMOSOMA X

SUPRESIN TOTAL DE LOS CROMOSOMAS X

Mujeres con una lnea celular de 45,

X, con o sin mosaicismo (46, XY, 46,
XX, 47, XXX o 46, X, iXq), manifiestan
generalmente falla gonadal alrededor
del 90% de los pacientes con una
lnea celular 45, X presentes con la
falta completa de desarrollo puberal y
ausencia
de
menarca.
Pueden
desarrollar la pubertad normal pero
generalmente tienen insuficiencia
antes de la edad de 40 aos.
El gen SHOX es un factor de transcripcin
expresadas en clulas osteognicas, no
hay Turner pacientes hasta la fecha con
mutaciones en este gen.

DELECIONES DEL
CROMOSOMA
X
Las deleciones que afectan a Xp11 (brazo corto de la region 1 banda 1)
dan lugar a insuficiencia ovrica en aproximadamente la mitad de las
mujeres, con funcin menstrual en el otro mitad. Incluso en aquellos con
menstruacin normal, la fertilidad es rara.

Cuando la delecin en el cromosoma X es ms distal (Xp21 Regin2

banda 1), el fenotipo es generalmente ms suave, aunque
Amenorrea secundaria o infertilidad son comunes.

Las deleciones proximales (Xq13) suelen ser ms graves, con

ausencia de telarquia, amenorrea primaria e Hipogonadismo
hipergonadotrfico que ocurre en la mayora de las mujeres.

En el extremo ms distal del brazo largo, la menarquia

puede ocurrir, con o sin falla ovrica.

TRANSLOCACIONES AUTOSMICAS DEL

CROMOSOMA X
Las traslocaciones autosmicas del X,
aunque extremadamente raras, afectan la
capacidad reproductiva dependiendo de la
ubicacin de los puntos de ruptura del
cromosoma X.
i) En una Translocacin autosomica
balanceada del X, cuando una X es normal
(Xn).
ii) En una Translocacin autosmica (Xt),
la inactivacin X no es generalmente
aleatorio por lo que Xn es usualmente
inactivado.

TRASTORNOS DE UN SOLO GEN DEL CROMOSOMA X - GEN

DIFANO
El ltimo intrn del gen
diafano
2
(DIAPH2)
se
descubri que la regin POF2
se haba interrumpido en una
mujer
con
Insuficiencia
ovrica
que
tena
una
translocacin balanceada X,
12,T (X; 12) (q21; p1.3) .
Tiene alta homologa para el
gen DIA de Drosophila.

No se han descrito mutaciones puntuales,

por lo que este gen en el desarrollo
gonadal humano es desconocido.

GEN
FMR1

CROMOSOMA Y
Oligospermia (Menos de 20
millones / cc)

azoospermia (ausencia
de Espermatozoides)

CROMOSOMA Y

Astenospermia (menos
del 50% de motilidad)

Teratospermia (La presencia

de porcentajes decrecientes
de Menos del 30%

GEN SRY
Se encuentra en la porcin distal de
Yp,
adyacente
en
la
region
psudoautosomal
loclizada
mas
proximamaente. Alrededor del 1015% de los pacientes con 46, XY
disgenesia gonadal (sndrome de
Swyer) poseen Mutaciones en este
nico gen exn.

LOS GENES DE LA ESPERMATOGNESIS

La regin AZF (factor azoospermia)
en Yq11 se compone de Tres regiones
AZFa, AZFb, AZFc y recientemente
una (AZFd).
El nico gen en la regin AZF en el
que una mutacin intragnica ha sido
descrito es el gen USP9Y, tambin
conocido como DFFRY.
De los ms de 4.800 casos
publicados de hombres infrtiles por
mutaciones
del
cromosoma
Y,
aproximadamente el 8,2% de los
hombres infrtiles y el 0,4% de los
hombres frtiles tenan una o ms
regiones de AZF

DESORDENES AUTOSMICOS - GEN FSHR

Las mujeres muestran Hipogonadismo hipergonadotrfico debido a FSH
resistente y los rangos del fenotipo vara de ausente a desarrollo normal
de los senos y la amenorrea primaria o de desarrollo normal de mama y
amenorrea.

En hombres frtiles e infrtiles se ha reportado una mutacin de FSHR

de falta de activacin, a sido reportado en hombres que les hicieron una
hipofisectoma trans-esfenoidal por un adenoma pituitario. Mantena
semen normal a pesar de las gonadotropinas bajas en el postoperatorio.

DESORDENES AUTOSMICOS GEN LHCGR

El fenotipo de mujeres 46, XX con
mutaciones LHCGR consiste en un
desarrollo sexual normal y amenorrea.
El LH srico puede ser normal y tambin
incrementado, FSH es normal, el
oestradiol de fase foliculiar es de niveles
normales, y la progesterona es baja. El
tero es pequeo y los ovarios
contienen quistes.

DESORDENES AUTOSMICOS - GEN DE ENZIMAS

ESTEROIDEAS (CYP17, CYP19, HSD17B3, Y
SRD5A2)

DESORDENES AUTOSMICOS - GEN

REGULATORIO AUTOINMUNE (AIRE)

Sndrome Poliglandular autoinmunitario

de Tipo 1.
Se detecta generalmente en el primer
decenio de la vida.
Se hereda de forma autosmico
recesivo. El gen causante es AIRE; que
codifica un factor de transcripcin que
se expresa en el timo y ganglios
linfticos.

DESORDENES
AUTOSMICOS - GEN
NR5A1

DESORDENES AUTOSMICOS - GEN GALT

(URIDILTRANSFERASA FOSFATO-1-GALACTOSA)

DESORDENES AUTOSMICOS - GEN FOXL2

DESORDENES AUTOSMICOS - GENES WT1 Y

SOX9

COMPARTIMENTO IV:
El gen receptor de andrgeno (AR)
Hombres con 46, XY con
sndrome de insensibilidad
andrgenicos debido a
mutaciones en el que
presenta AR como mujeres
fenotpicas con amenorrea
primaria. Ellas tienen un
desarrollo normal del seno,
pelo axilar y pbico mnimo
y una vagina ciega. Ya que
los testculos son normales,
la hormona antimulleriana
es producida (AMH o MIS)
la cual inhibe la formacin
del tero y la vagina
superior.

Gen HOXA13

nico desorden de gen

que ha sido mostrado
que afecte al desarrollo
uterino
en
mujeres
genticas.
Los
pacientes
con
este
desorden
dominante
autosmico tpicamente
tienen manos y pies
pequeos, adems de
una
duplicacin
de
tero.

Gen CFTR

Al menos un 80-90%. Estos

hombres usualmente tienen
esperma testicular normal,
ellos
deben
tener
epiddimos
o
aspiracin
testicular
que
pueda
recuperar el esperma. Ya
que estos espermatozoides
no son mviles, la inyeccin
intracitoplasmtica
de
ovocitos en un ciclo de
fertilizacin in vitro resulta
con rangos excelentes de
embarazo.

CONCLUSION
ES
En la actualidad, hay mutaciones
genticas conocidas por causar
infertilidad en humanos. La mayora de
estas interrumpe la pubertad normal y,
posteriormente, causar infertilidad.
Estas mutaciones podrn incrementar
exponencialmente. Estas mutaciones
genticas
recin
descubiertas
aumentarn nuestra comprensin de
la fisiologa reproductiva normal, y
probablemente
conducirn
a
tratamientos mejorados de infertilidad.

DETERMINANTES
CITOGENETICOS
PARA LA
INFERTILIDAD
MASCULINA

La infertilidad es un problema significativo que

afecta hasta un 15% de las parejas en edad
reproductiva

Se le atribua a las mujeres, pero se ha demostrado

que el 30 - 50% de la infertilidad es causada por los
varones

La inyeccin de esperma intracitoplasmtica (ICSI)

revolucion el tratamiento de la infertilidad masculina

Caritipo de normal de Qbandas 23, X esperma.

FISH (hibridacin in
situ de
fluorescencia )
Es a sondas especficas de cromosomas de
ADN. Siendo una alternativa ms rpida,
ms barata y fciles para detectar la
aneuploidia en el espermatozoide humano

El uso de la tcnica FISH multicentromrica en

conjunto con el anlisis meitico de SC es una
herramienta
poderosa
para
estudiar
la
recombinacin y la fidelidad del apareamiento en
cromosomas identificados individualmente

PCR

(reaccin en cadena de la polimerasa)

Es una tcnica que
consume tiempo, pero
puede usada de una
manera muy poderosa
para estudios
especficos sobre la
recombinacin en
reas delimitadas del
genoma

Anormalidades cromosmicas somticas

Anormalidades cromosmicas del sexo

47, XYY

47, XXY

- Son generalmente frtiles, pero se ven - Son pacientes con sndrome de Klinefelter
ms frecuentemente en las poblaciones
o variantes del mosaico del sndrome de
infrtiles.
Klinefelter
- Muchos hombres 47, XYY producen nios - Los estudios de los cromosomas de
normales.
espermaticos de un hombre con SK han
- El 50% de las clulas espermticas
demostrado que el cromosoma sexual
deberan ser anormal.
extra parece ser eliminado durante la
- No se encontr ningn espermatozoide
espermatognesis.
- Los anlisis de FISH demuestran que la
dismico en un cromosoma sexual
- El anlisis FISH de un hombre con 10.000
frecuencia de aneuploida para los
espermatozoides estudiados demostr un
cromosomas sexuales vara del 1,5% al
pequeo pero significativo aumento de la
7% en espermatozoides de hombres con
disoma XY en un 0,6%
mosaicos de Klinefelter y del 2% al 45%
en el espermatozoide de hombres que
aparentemente tienen un cariotipo 47,
XXY no mosaico

Anomalas
cromosmica
en la que un
segmento de
un
cromosoma
se traslada a
otro
cromosoma
no homlogo.

Translocaciones Robertsonianas

Translocaciones Recprocas

INVERSIONES
I. PARACENTRICA

I. PERICENTRICA

MICRODELECIONES DEL
CROMOSOMA Y
Tres
regiones
se
han
delineado como el factor
azoospermicos (AZF) a,byc
con AZFc siendo la que lleva
el mejor pronstico para La
obtencin
de
espermatozoides testiculares
viables.
OLIGOZOOSPERMIA

Mosaicos germinales

AZOOSPERMIA

Los hombres con cariotipo somtico normal pueden tener una alteracin de Lnea celular en sus testculos y es
difcil descubrirlos sin una biopsia testicular.

HOMBRES INFERIORES CON UN

CARIOTIPO NORMAL

Los hombres infrtiles con Un

cariotipo somtico normal tambin
tienen
un
mayor
riesgo
de
enfermedad
cromosmica
de
Espermatozoides anormales.

Tenemos Hombres estudiados con

asthenozoospermia,
teratozoospermia (Espermatozoides
macroceflicos, multinucleados,
multiflagelados), diversos grados de
oligozoospermia y azoospermia.

INFERTILIDAD Y
CROMOSOMAS MARCADORES:
APLICACIN DE TCNICAS
CITOGENTICAS
MOLECULARES EN UN CASO
DE INVERSIN DUPLICACIN

Los cromosomas de marcadores supernumerarios pequeos (SMC) se encuentran a

una frecuencia de aproximadamente 0,14-0,72 por cada 1000 recin nacidos.
Los ms pequeos son los que no contienen la regin crtica del sindrome de Prader-Willi
(PW) / Sndrome Angelmann (AS) que es la 15q11-q13.
El segundo grupo incluye marcadores ms grandes que contienen La regin crtica PW / AS.

En este informe, un hombre con infertilidad sin Otras manifestaciones clnicas,

presentando un Cariotipo 47, XY, + un marcador se estudi por cariotipo espectral
(SKY) e hibridacin fluorescente in situ (FISH). Gracias a estas tcnicas, fue posible
Establecer algunas hiptesis que expliquen Las causas de infertilidad en este caso.

34 aos

33 aos

Pareja joven sana

no consanguinea

Antecedentes : el esposo fue

operado con xito en su infancia
por criqtorquidismo unilateral

se sometieron a
pruebas citogenticas
debido a la
infertilidad
En el esposo Su
anlisis de
espermatozoides
revelaron oligospermia
En la esposa era
fenotpicamente
normal

Despus de aos de
intento para conseguir el
embarazo se decidieron
por l inseminacin artificial
pero tampoco tuvieron
xito
Tuvieron 2 abortos
espontneos

 El examen fsico de la pareja no revel un

cuadro dismrfico. El anlisis cromosmico
con bandeo GTG del marido mostr 47, XY,
+ marcador (Fig a,e )
El cariotipo de su esposa era normal (46,
XX)

El cultivo celular y estudio citogentico

sobre los linfocitos de sangre perifrica y
bandeo GTG se realizaron de acuerdo
con los protocolos estndar.
Se realiz un ensayo SKY para identificar
el origen SMC y luego se realiz el ensayo
FISH para dilucidar su estructura.
El ensayo SKY se realiz con una sonda
SKY Paint (Applied Spectral Imaging Inc.
Vista, CA).

Los anlisis identificaron el

cromosoma extra como un
derivado del cr 15, inversin
y duplicacin del cromosoma
15 (pterq11.2). Estos
hallazgos indican que el
SMC es un inversin
duplicacin del 15
compuesto por dos brazos
cortos (p), dos centrmeros
y la regin pericntrica, pero
excluyendo la regin crtica
del Sndrome del Prader
Willy / Sndrome de
Algelman

CONCLUSIN
La evaluacin gentica de
pacientes con la infertilidad y el
uso de citogentica molecular en
casos de anormalidades de
cromosomas estructurales puede
no ser slo importante para la
decisin reproductiva de la
pareja, sino que tambin es para
un entendimiento mejor de los
factores
y
mecanismos
relacionados
con
esta
publicacin.