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16

Impulso
cardaco

Corazn:
bombea
sangre
hacia
el
cuerpo

Sistema
garantiza
Haz de
His

elctrico:
que se

ordenadamente
contraiga

Fibras de
Purkinje

Transmisin del impulso

elctrico

Respuesta tejido
cardiaco

Arrtmias
Disturbios en la conduccin del impulso
Disturbios en la formacin del impulso

Trastorno del ritmo cardaco

Latidos muy rpidos (taquicardia)
Latidos muy lentos (bradicardia)
Patrn irregular del ritmo cardaco

9/19/20
16

Potencial de
accin

En reposo
cardaco
potencial
negativo

un miocito
tiene
un
de
accin

Antiarrtmicos
Afectan la conduccin del
impulso
Alterar la duracin del potencial de
accin
Alterar la velocidad de conduccin

9/19/20
16

Canales inicos
Son protenas transmembranales

Canales
activados por
voltaje
Canales
activados por
ligando

Tomado de..

Canales inicos
Familias de canales

Tomado de..

Canales dependientes de
voltaje

9/19/20
16

Clases de antiarrtmicos
Clase I. BLOQUEDORES DE
CANALES DE SODIO
Moderada
disociacin
del canal.
Afn por el
estado
abierto.

IA

Disociaci
n rpida del
canal.
Afn por el
estado
inactivo
cerrado del
canal

IB

Disociacin
lenta
del canal.
Afines por el
estado
abierto del
canal.

IC

Clases de antiarrtmicos

Clase
III

Bloquean
estimulacin de
receptores adrenrgicos
Bloquea canales de
Potasio

Clase
IV

Bloquea canales de
Calcio

Clas
e II

9/19/20
16

Agentes
Cardiovasculares
Antiarrtmicos
Frmacos
depresores de
membrana
Bloqueadores
adrenrgicos
Prolongadores de
repolarizacin
Bloqueadores de
calcio

Bloqueadores de canales de Sodio

Moderada
disociacin
del canal.
Afines por el
estado
abierto.

IA

Prolongan la
duracin del
potencial de
accin

Disociacin
rpido del
canal.
Afines por
el estado
inactivo del
canal

IB

Reducen la
duracin del
potencial de
accin

Disociacin
lenta del
canal. Afines
por el
estado
abierto del
canal

IC

Reducen la
velocidad de
conduccin

9/19/20
16

Clase I. Bloqueadores de canales de Sodio

Interfieren en el proceso de transferencia de
carga a travs de la membrana
Se pueden subdividir de acuerdo a la
facilidad relativa con la que se disocian del
canal de Na+
La afinidad del frmaco por el receptor va a
cambiar con el estado del canal o con el
potencial de membrana

Clase I. Bloqueadores de canales de Sodio

Canales dependientes de voltaje

DIV S6
Phe1759
DIII S6 Leu
1461

9/19/20
16

Sodium Channel Molecular

Conformations and
Antiarrhythmic Drug
Affinity
The Voltage-Gated Na Channel Protein
Factors That Affect Block of Sodium Current
by Antiarrhythmic Drugs
High Affinity Block of the Open/Inactivated
State Requires Voltage-Sensor Involvement
(Voltage-Sensor Block)

Clase IA. Bloqueadores de canales de Sodio

Estabilizadores de membrana
Disminuyen la velocidad de
conduccin por bloqueo de
canales de sodio
Velocidad intermedia de
disociacin de canales de
sodio
Prolonga
la despolarizacin
duracin del
La
fase 0 de
potencial de accin
Actan tejido ventricular
y auricular

Quinidina
Procaina
mida
Disopira
mida

Anestsicos locales

9/19/20
16

Clase IA. Bloqueadores de canales de Sodio

Estabilizadores de membrana
Quinidina
Procainamida
Disopiramida

Clase IA. Bloqueadores de canales de Sodio

Estabilizadores de membrana
Quinidina
C01 Terapia cardaca
C01B Antiarrtmicos de clase I y III. C01BA
Antiarrtmicos de clase IA
C01BA01 Quinidina

Anillo de quinolina
Sistema biciclico quinuclidina
hidroximetileno

9/19/20
16

Clase IA. Bloqueadores de canales de Sodio

Estabilizadores de membrana
Quinidina: frmaco prototipo
Arritmias ventriculares crnicas y agudas

Sulfato de gluconato, poligalacturonato

de quinidina

Clase IA. Bloqueadores de canales de Sodio

Estabilizadores de membrana
Buena absorcin (95%) despus de
administracin oral
Metabolismo de primer paso
Tiempo de vida media de 6
h

Quinidina

Interaccin con digoxina

Carcter bsico
Grupo amino terciario

Metabolitos
Derivados hidroxilados
O- demetilacin del anillo
quinolnico
Oxidacin del grupo vinilo del
biciclo
Mebolitos pueden poseer
una tercera parte de la
actividad

9/19/20
16

Clase IA. Bloqueadores de canales de Sodio

Estabilizadores de membrana
Procainamida

Nacetiltransfer
asa
NAPA 25% DE
ACTIVIDAD

Anestsico local procana produca

efectos sobre el ritmo cardaco
70-80 % de la dosis es
biodisponible Tiempo de vida
media 3.5 h
50% de la dosis es excretada intacta
Acetilacin
metabolitos
Acido p-amino benzoico
N-acetilprocainamida
(NAPA) Puede producir
lupus

p-amino-N-[2-(dietilamino) etill] benzamida

ATC: C01BA02

Clase IA. Bloqueadores de canales de Sodio

Estabilizadores de membrana
Disopiramida

Rpido y completamente
absorbido
T plasmtico de 5-7 h
Ms del 50% en orina
Metabolismo heptico
N-dealquilacin,
metabolito activo
Pacientes con
insuficiencia renal
RA: retencin urinaria

ATC: C01BA03

(Diisopropilamino) etil-fenil2- piridiacetamida

Oral, IV
Taquiarritmia ventricular

1
0

9/19/20
16

Clase IA. Bloqueadores de canales de Sodio

Estabilizadores de membrana
Efecto
dependiente de
pH Bases dbiles
pKa 7.5-9.5 pH
fisiolgico

Aceptor
Donador
Anillo
hidrofb
ico

Procainamid
a
Journal of Molecular Structure (Theochem) 503 (2000) 113129. 3D QSAR study of
class I antiarrhythmics

Vista desde arriba de un canal de sodio que muestra unin de

sodio (esfera central) y el frmaco primaquina (estructura con
mdulos hexagonales sobre el in).
Scior T, Martnez Morales E y Salinas Stefann E. Los modelos in silico,
una herramienta para el conocimiento farmacolgico. Elementos 68,
2007, pp. 45-48,

1
1

9/19/20
16

Clase IB. Bloqueadores de canales de Sodio

Bloquea canales de sodio
Disociacin rpida de canales de sodio
Afines por el estado inactivo del canal
Reduce la duracin del potencial de accin
Lidocana
Mexiletina
Fenitona
Tocainda

Clase IB. Bloqueadores de canales de Sodio

LIDOCAINA
Arritmias ventriculares asociadas con
infarto agudo del miocardio Ttos de
emergencia por un rpido comienzo del
efecto (IV)
Canales de sodio activos (A) e inactivos (I)

N Sistema
Nervioso N01
Anestsico
N01B
Anestsico local
N01BB Amida
N01BB02
Lidocana

1
2

9/19/20
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Clase IB. Bloqueadores de canales de Sodio

LIDOCAINA

Rpido metabolismo heptico

N-Deetilacin--hidrlisis de amida

No es activo VO

Clase IB. Bloqueadores de canales de Sodio

LLIDDOCAOCAINNAA

1
3

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Clase IB. Bloqueadores de canales de Sodio

FENITOINA

Estructuralmente anlogo de barbitricos

N03A Antiepilpticos
N03AB Derivados de la
hidantona N03AB02
Fenitona
Arrtmias inducidas por
5,5
Administracin
oral e IV
digitlicos
Se absorbe lentamente despus de V.O. difenilhidanto
na
Tiempo medio de eliminacin entre 15-30
h
Para administracin parenteral se usa un
vehculo alcalino (Acido dbil)
Disminuyen la automaticidad ventricular inducida por digitlicos
Taquicardia supraventricular

Clase IB. Bloqueadores de canales de Sodio

FENITOINA

CYP2C9

HO
Metabolito excretado por rin
como glucurnido

1
4

9/19/20
16

Clase IB. Bloqueadores de canales de Sodio

MEXILETINA

H
O

TOCAINIDA

ter No sufre
hidrlisis

Anlogo de lidocana

Profilaxis oral de taquicardia ventricular

Metabolitos No activos

C Sistema cardiovascular
C01 Terapia
cardiaca C01B
Antiarrtmicos I y
III
C01BB 02/03
Antiarrtmicos
clase Ib

Clase IC. Bloqueadores de canales de Sodio

Velocidad lenta de disociacin de canales de Na+
Retarda fase 0 de despolarizacin
Disminuye la conduccin
Tejido ventricular
Flecainida
Propafenona
Moricizina

1
5

9/19/20
16

Clase IC. Bloqueadores de canales de Sodio

Flecainida

C Sistema
cardiovascular
C01 Terapia
Cardaca
C01B
Antiarrtmicos
clase I y III
C01BC
Absorbida VO
Antiarrtmicos
Tiempo de vida media
clase IC plasmtico
C01BC04 14 horas

Piperidin-ilmetil benzamida fluorinada

Taquicardia ventricular
Ectopia ventricular crnica
Actividad anestsica local
m-O-desalquilacin-antiarrtmico,
CYP2D6

Clase IC. Bloqueadores de canales de Sodio

Propafenona

3fenilpropiofeno
na

C Sistema cardiovascular
C01 terapia cardiaca
C01B antiarritmicos Clase I y III
C01BC
Clase Ic
C01BC03

CYP2D6

5hidroxipropafeno
na
N-depropilpropafenona

1
6

9/19/20
16

Clase IC. Bloqueadores de canales de Sodio

Morizicina

Fenotiazina

Parece enlazarse en la cara externa del canal

Al parecer algunos de los metabolitos son
activos
Arritmias ventriculares

Bloqueadores de canales de Sodio

Journal of Molecular Structure (Theochem) 503

(2000) 113129

1
7

9/19/20
16

Bloqueadores de canales de Sodio

Tipo II. Bloqueadores adrenrgicos

Bloquean la estimulacin de receptores
adrenrgicos 1, bloquea el papel del
sistema nervioso simptico.
Disminuyen la generacin del impulso
en el nodo
SA y disminuye la
conduccin a travs del nodo AV.
Nodo SA y Nodo AV

1
8

9/19/20
16

Tipo II. Bloqueadores adrenrgicos

PROPRANOLOL

Efecto no selectivo
Anillo aromtico
Sustituyentes voluminosos en pGrupos alifticos voluminosos
Amina secundaria
Configuracin S- afinidad

C Sistema
cardiovascular
Mezcla
C07 Agentes
betabloqueadores
C07AA
betabloqueadores, noracmica
C07A Agentes
selectivos
betabloqueadores

PRACTOLOL
Selectivo 1

Disminucin de la mortalidad en infartos de miocardio

Prevencin de taquiarrtmias recurrentes

Tipo II. Bloqueadores adrenrgicos

PRACTOLOL

Efecto selectivo

1
9

9/19/20
16

Tipo II. Bloqueadores adrenrgicos

PROPRANOLOL

Efect
o no
select
ivo

C
o
n
t
r
a
i
n
d
i
c
a
d
o

Tipo II. Bloqueadores adrenrgicos

e
n
1 selectivo

ATENOLO
L

a
s
m
a

B
i
e
n

METOPROLOL

C Sistema Cardiovascular
C07 Agentes
a
betabloqueadores
C07A
b
Betabloqueadores
s
C07AB 03/02
o
Betabloqueadores
r
selectivos

b
i
d
o

2
0

9/19/20
16

Tipo III. Bloqueadores de canales de potasio

Bloquean canales de potasio

Prolongan la fase 3 de repolarizacin
Prolongan la duracin del potencial
de accin
Tejido ventricular y auricular

2
1

9/19/20
16

Tipo III. Bloqueadores de canales de potasio

AMIODARONA

Prolonga la duracin
del potencial de accin

Mantener ritmo en pacientes que han sido tratados con

electroshock para fibrilacin

Tipo III. Bloqueadores de canales de potasio

SOTALO
L

EFECTOS DE CLASE II
COMERCIALIZADO COMO
MEZCLA RACMICA

L(-) - bloqueador
Bloqueador de canales de
potasio

Metil-sulfonanilida

D(+) 30-60 veces menor

afinidad por Bloqueador adrenrgico
No es metabolizado

2
2

9/19/20
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Tipo III. Bloqueadores de canales de potasio

DOFETILIDE
Bis-metil sulfonanilida
Altamente especfico
Biodisponible 96-100%
Metabolitos (CYP3A4)
N-desalquilacin
Arritmias supraventriculares
Previene la recurrencia de fibrilacin auricular

Tipo IV. Bloqueadores de canales de Calcio

Bloquea el transporte de iones

Ca+2 durante la fase 2 del
potencial de accin

VERAPAMIL
O

DILTIAZE
M

2
3

9/19/20
16

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Hipertensin
Inhibidores del sistema Renina-angiotensina
Antagonistas de Angiotensina
Bloqueadores de angiotensina II
Agentes que disminuyen el almacenamiento de
neurotransmisores
Antagonistas selectivos -adrenrgicos
Agonistas de canales de K+
Frmacos adrenrgicos a nivel central
Inotrpicos positivos
Diurticos

Hipertensin arterial
- HTA
HTA primaria = idioptica /
esencial
Lev
Modera
Seve
e
90104

da
105114

ra

115

Volumen
sanguneo
Resistencia vascular
perifrica

2
4

9/19/20
16

Regulacin de la presin
sangunea
Sistema
ReninaAngiotensin
a
Secrecin
de
aldosteron
a

Volumen
sanguneo
Balance de
electrolitos
Presin arterial

Sistema
nervioso
simptic
o

Sistema ReninaAngiotensina
Angiotensinogeno
ReninaECA
Angiotensina I

Angiotensi
na II

Potente vasoconstrictor
Incremento
Resistencia perifrica

Angiotensi
na III

Secrecin de
aldosterona
Retencin de sodio
y fluidos Incremento

del gasto cardiaco

Elevacin de la presin
arterial

2
5

9/19/20
16

Sistema ReninaAngiotensina
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-R

Globuli
na
452 aa

Angiotensingeno

Renina
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe - His-Leu
Angiotensina I

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-ProECA
Phe
Angiotensina II

Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe

Poliendopepti
dasas

Angiotensina
III

Pptidos

Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-HisPro

inactivos

Angiotensina 1-7

PGE1
PGI2

ECA

2
6

9/19/20
16

ECA KININASA II
Metaloproteasa (zinc)
Tiene efecto
vasoconstrictor Inactiva
un potenteEC vasodilatador
Angiotensi
na I

Bradikinin
a
Vasodilat
ador

A
EC
A

Angiotensina II

Vasoconstrictor
Kininas
inactivas

Inhibidores de la
enzima convertidora
de angiotensina
(IECA)

2
7

9/19/20
16

Desarrollo del captopril

1965- Veneno de
Bothrops jararaca Familia
de pptidos de 3 a 13 aa
Falta de actividad va oral

Modelo
de
carboxi
peptida
sa

SQ 20.881
Desarrollo del captopril
cido bencilsuccnico D-2-inhibidor de
carboxipeptidasa

MODELO DE
CARBOXIPEPTIDASA A
2
8

9/19/20
16

EC
A

Desarrollo del
captopril
In
Zinc

Sustrato
:tripptido con
un grupo
carboxilato
terminal

Arg
1b45
Sitio
catinico

Desarrollo del captopril

1965- Veneno de
Bothrops jararaca Familia
de pptidos de 3 a 13 aa
Falta de actividad va oral

Modelo
de
carboxip
eptidasa

SQ 20.881
2
9

9/19/20
16

Desarrollo del
captopril
Derivados de cido succnico
Succinil Lprolina

D-2 metilsuccinil-Lprolina

3-mercaptopropanoil-Lprolina

Captopril

1000 veces ms potente que

succinil L-prolina 10-20 ms
potente que SQ.20.881

Propiedades grupo
sulfhidrilo
Aumento de la potencia al
inhibir Rta. contrctil y
vasopresora de AT.
Responsable de efectos
secundarios:
- Rash cutneo
- Alteraciones del gusto
(disgeusia)

3
0

9/19/20
16

Captopril

Inhibidores de la enzima convertidora de

angiotensina
(IECA)
Inhibidores que contienen sulfhidrilo captopril
Inhibidores que contienen dicarboxilato
enalapril
Inhibidores que contienen fosfonatos fosinopril

3
1

9/19/20
16

Inhibidores que contienen dicarboxilato

enalapril
Enalaprilat vs
sustrato natural
(endgeno)

S,S,S

3
2

9/19/20
16

ENALAP
RIL

IEC
A

RAMIP
RIL

Activacin por
hidrlisis
Mejor unin y
potencia

Inhibidores que contienen fosfonatos enalapril

Remplazo de SH por cido fosfnico

Interaccin con el tomo de zinc

3
3

9/19/20
16

IECA
FOSINOPRIL

estearasa

Fosinopril
ato
Forma
activa

Activacin por hidrlisis

Potencia: Captopril < Fosinoprilato < Enalaprilato

SAR

Grupos de unin al
zinc

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Anillo nitrogenado con grupo carboxilo

Heterociclos grandes en anillo nitrogenado
aumentan potencia y alteran parmetros FQ
Grupos A, B y C pueden unirse al Zn
Grupo SH muestra mejor unin a Zn
Esterificacin de fosfinato o carboxilato forma
profrmaco
X es usualmente Me (mimtico de alanina)
Actividad ptima con estereoqumica L

3
4

9/19/20
16

3
5

9/19/20
16

Metabolismo

Captopril se dimeriza o se conjuga

con cisteina Benazepril
conjugacin con cido glucurnico
Ramipril sufre ciclizacin

Farmacocint
Admon.
ica Biodispo
niAlimentos

Comienzo
accin

Duracin accin

0.25 0.5h

6 12h

Captopril

bilidad
60 75%

Reduce absorc.

Enalapril

60%

No efecto

1h

24h

NA

NA

0.25h

6h

Fosinopril

36%

No efecto

1h

24h

Lisinopril

25-30%

No efecto

1h

24h

Enalaprilato

Moexipril

13%

Reduce absorc.

1h

24h

65 95%

Reduce absorc.

1h

24h

Quinapril

60%

Reduce absorc.

1h

24h

Ramipril

50- 60%

Reduce absorc.

1h

24h

Spirapril

50%

---

1h

24h

Trandolapril

80%

Reduce absorc.

0.5 1h

24h

Bazepril

37%

Reduce absorc.

1h

24h

Perindopril

Principal va de eliminacin:
RENAL

3
6

9/19/20
16

Efectos secundarios

Rash (SH)
Alteraciones del gusto (SH)
Hipotensin
Hiperkalemia
Tos seca
Cefalea y molestias GI
Falla renal

PGE1
PGI2

ECA

3
7

9/19/20
16

Angiotensina II

Vasoconstrictor
Respuesta vasopresora rpida:
Estimula liberacin de catecolaminas
- Incrementa descarga simptica
Favorece neurotransmisin
perifrica Respuesta
vasopresora lenta
Regula la funcin renal
Aumenta reabsorcin
de Na
Promueve liberacin
de aldosterona

Angiotensi
na II
Repector AT1
Receptor
de
membrana
celular
Siete
dominios
transmembrana
(R7DTM)
Acta acoplado a
protena Gq va
fosfolipasa C.

Vasoconstri
ccin

Fosfolipasa
Aumento deCCalcio
intracelular
Inositol
trifosfato IP3
Diacilglicerol

3
8

9/19/20
16

Angiotensi
na II
Repector AT1

Receptor
de
membrana
celular
Siete
dominios
transmembrana
(R7DTM)
Acta acoplado a
protena Gq va
fosfolipasa C.
Asp-Arg-ValSar: N-metilglicina Tyr-Ile-His-ProPh

Actividad agonista
parcial

Sar-Arg-ValTyr-Ile-His-ProIle

Desarrollo del
losartn

S 8308: un

His

precursor tipo cido

Phe

Ile

imidazol-5-actico

Modificaciones
estructurales
para mejorara
la unin al
receptor y la
liposolubilidad

Il
e

Hi
s

Farmacf
oro
mimtic
o

3
9

9/19/20
16

Desarrollo del losartn

Losartn: derivado de S-8308

Mejorar enlace al
receptor Solubilidad
lipdica
1995

LOSARTAN
2-butil-4-cloro-1-[p-(o-1H tetrazol-5 il-fenil) benzil]-imidazol -5-metanol

Metabolismo

COOH

CYP 2C9 y 3A4

Metabolito activo
Antagonista AT1 no
competitivo
15 veces mas potente que losartan

4
0

9/19/20
16

BLOQUEADORES DEL
RECEPTOR DE
VALSART
ANGIOTENSINA
II
LOSART
IRBESAR
AN

AN

TAN

RB: Aceptor
de
enlaces de
H

Hipertensin
arterial
Insuficiencia
cardiaca

No contiene
imidazol
Ligeramente
ms potente
que losartan

NO POSEE CADENA ACIDICA

MAYOR AFINIDAD POR EL RECEPTOR
IC50=0,0013 uM)

ANTAGONISTAS DE
ANGIOTENSINA
II
CANDESAR
TAN
cilexetil

Analogos bifenil de
losartan

Interacci
ones
hidrofbi
cas
similares
al spiro

OLMESAR
TAN
medoxom
il

PROFARMACOS
Todos los
bloqueadores son
afines por el
receptor AT1,
actuando como
antagonistas
competitivos

4
1

9/19/20
16

ANTAGONISTAS DE
ANGIOTENSINA II
TELMISAR
TAN

EPROSAR
TAN
ISOSTERO
DE FENIL
DE
Phe
8
Acid
o
tieni
lacr
lico

Todos los
bloqueadores son
afines por el
receptor AT1,
actuando como
antagonistas
competitivos

Ile

MEJORA
POTENC
IA

SA
R

His
6

A
Eprosart
n

Valsartn
Losartn
Irbesartn
Candesart
n

Posici
n
orto

C
Telmisart
n

4
2

9/19/20
16

Farmacocint
ica
BiodisponiAdmon.

Alimentos

Comienzo
accin

T 1/2

bilidad

Losartn

33%

Reduce abs.

1h

1.5 2h

Valsartn

25%

Reduce abs.

2 4h

6h

Irbesertn

60 80%

NE

1.5 2h

11 15h

Candesartn
cilexitil

15%

NE

3 4h

9h

Telmisartn

42%

NE

5h

24h

Eprosartn

15%

Variable

1 2h

5 7h

Principal va de eliminacin:
RENAL
Secundaria: fecal

ANTAGONISTAS DE CALCIO

Ca
+2

Ca+2-calmodulina

AMP
c

MLCK*
Actina
Miosin
a

Miosina-PO4

Contraccin

La Regulacin de niveles de Ca+2 citoslico

ocurre por diferentes mecanismos:
Canales operados por
Principales rutas de
entrada
receptor Intercambio
Na/Ca+2
Principales rutas de
Rutas de escape
entrada
Canales dependientes
Mecanismos
de almacenamiento
de voltaje
/liberacin

4
3

9/19/20
16

BLOQUEADORES DE
CANALES DE CALCIO

Canales operados por

receptor receptores
transmembranales y activados
por
interaccin agonistareceptor

Canales dependientes de
voltaje activados por
despolarizacin de membrana

BLOQUEADORES DE
CANALES DE
CALCIO

Canales de Ca++
Tipo
potenci
dependientes
de voltaje
T
al

Tipo L: msculo liso, cardaco,

: activados
contraccin deLVA
msculo
liso por
pequeos cambiosHVA
de : activados
N: clulas
neuronas
Tipo P:
de
Purkinje Tipo Q:
por grandes
Tipo R:
cambios de

potencial
Difieren en la localizacin y
en la funcin

4
4

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16

BLOQUEADORES DE
CANALES DE CALCIO

Canales de Ca+2 tipo L (de

larga duracin)
Complejo
pentamri
co

Subunidad
1

- Cuatro dominios
transmembranales
- Formadora de poro
- Sitios
de unin para
Las dems subunidades
proporcionan
BCC
hidrofobicidad, modulan la
subunidad 1

ANTAGONISTAS DE CALCIO
Actan nicamente sobre canales de
Ca+2 Tipo L

Vasodilatadores
Fenilalquilami
nas
Verapa
milo

1,4
Dihidropiridi
nas

Nifedip
ino
Amlodipi

Benzotiazepi
nas

Diltiaz
em

teres de
amino
propanol

Bepri
dil

no
Felodipi
no
Isradipin
a
Nicardip
ino
Nimodip
ino

4
5

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16

ANTAGONISTAS DE CALCIO
1, 4-dihidropiridinas (DHP)
El sistema 1,4 DHP es
esencial para la actividad
Sustituciones en N1
disminuyen
considerablemente la
Los grupos
ster en C3 y C5
actividad

optimizan la actividad Reemplazo

por grupos retiradores de eproducen un efecto activador del
canal

C3 y C5 son
diferentes C4
Sustituyentes
en la
pasa a ser quiral
Un
anillo fenilo voluminosos
en R1 optimiza
oo
men
el
grupo
fenilo
actividad
y se produce
estereoselectivida
X=o, m retirador de electrones
La mayora de 1,4, DHP
d
tienen grupos metilos en
C2 y C6

ANTAGONISTAS DE CALCIO
1, 4-dihidropiridinas (DHP)
Anillo responsable de transferir H de la coenzima
NADH

Receptores
especficos con
interaccin
alostrica para:
- 1,4dihidropiridinas

4
6

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16

ANTAGONISTAS DE CALCIO

Canales de Ca+2
Abier
to

Repo
so

Actividad
depende del
estado del canal

Inacti
vo

Abierto e inactivo

ANTAGONISTAS DE CALCIO

1,4 Dihidropiridinas

Compuesto
R1
R2
Amlodipino CH2O(CH2)2NH CO2CH2CH3

R3
COOCH3

X
2-Cl

Felodipino

CH3

CO2CH2CH3

COOCH3

2, 3 Cl2

Nicardipino

CH3

COOCH3

3-NO2

Nifedipino

CH3

CO2(CH2)2N-CH3
H2C-C6H5
CO2CH3

COOCH3

2-NO2

Nimodipino

CH3

CO2CH2 CH2OCH3

COOCH(CH3)2 3-NO2

Nisoldipino

CH3

CO2CH2 CH(CH3)2

COOCH3

2 NO2

Isradipino

CH3

COOCH(CH3)2

COOCH3

N2O

4
7

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16

ANTAGONISTAS DE CALCIO

Dihidropiridinas
Isadripina

Nicardipino
HCl
Nimodipi
no

Reduce la frecuencia de
ataques

Nitrendipi
no

Nisoldipi
no

ANTAGONISTAS DE
CALCIO

1,4 Dihidropiridinas
A pH fisilogico estn mayoritariamente no
ionizadas a excepcin de amlodipino y
nicardipino
Son comercializados como mezclas racmicas
Sufren metabolismo de primer paso y son substratos de la
isozima CYP3A4

CYP3A4

4
8

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16

ANTAGONISTAS DE
CALCIO

1,4 Dihidropiridinas
Los metabolitos son inactivos, posteriormente
son transformados por hidrlisis, conjugacin
u otras oxidaciones
Nisoldipino produce un metabolito que
representa el 10% de la actividad
La coadministracin de 1, 4 DHP y jugo de
toronja produce aumento en la
concentracin sistmica de estos
compuestos
Deben ser usados cuidadosamente en
pacientes con enfermedad heptica

ANTAGONISTAS DE CALCIO

1,4 Dihidropiridinas
Farmacocintica
Frmaco

Amlodipino
Felodipino
Isradipino
Nicardipino
Nifedipino
Nimodipino
Nisoldipino

Biodispon
ibili
dad
oral

Unin
a
prote
nas

64-90
10-20
15-24
34
45-70
13
5

93
99
95
95
92-98
95
99

Tm
ax
(h)

Vida
media
de
eliminac
in
6-12
35-50 (h)
2.5-5.0 11-16
7-18
8
0.5-2.0 2-4
0.5
2-5
1
8-9
6-12
7-12

Ruta de
eliminac
in
R.60%/F.20%
70/10
65/35
60/35
80
Renal
70/6

4
9

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16

ANTAGONISTAS DE CALCIO

Dihidropiridinas
Amlodipi
no

Felodipi
no

2 generacin
Ms selectivo
Unin a
protenas

2
generacin
Ms selectivo
Vida mas
larga
Angina
estable
crnica
Hipertensin

ANTAGONISTAS DE
CALCIO

1,4 Dihidropiridinas
La indicacin principal de estos frmacos es la
HTA, algunos son indicados para la angina de
pecho. El nimodipino no se usa para el
tratamiento de la HTA

Interaccin
Algunos anti fngicos
Barbitricos
Fenitona
Inhibidores de
CYP3A4

5
0

9/19/20
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ANTAGONISTAS DE CALCIO
Actan nicamente sobre canales de
Ca+2 Tipo L

Vasodilatadores
Fenilalquilami
nas
Verapa
milo
Animapil
Bepridil

1,4
Dihidropiridi
nas

Nifedip
ino

Benzotiazepi
nas

teres de
amino
propanol

Diltiaz
em

Amlodipi

Bepri
dil

no
Felodipi
no
Isradipin
a
Nicardip
ino
Nimodip
ino

ANTAGONISTAS DE
CALCIO

Verapamilo
Introducido en 1962
Tratamiento de la angina de
pecho Arrtmias
Antihipertensivo
Reduce la resistencia vascular perifrica y la
presin sangunea Pueden separarse sus
enantiomeros
L- verapamilo ms potente

5
1

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ANTAGONISTAS DE
CALCIO

Verapamilo
Atraviesa membrana celular en su forma no
cargada para acceder al sitio de accin
Metabolizado rpidamente, biodisponibilidad :
35%, t1/2 :5h

Metabolismo de primer paso

N-dealquilacin, Odemetilacin
Conjugado para
eliminacin
Metabolitos no son
significativamente
activos
T1/2 :5h

ANTAGONISTAS DE
CALCIO

Verapamilo

Synthesis and preclinical evaluation of [ 11C]D617, a metabolite of

(R)- [ 11C]verapamil, Verbeek J. et al., Nuclear Medicine
and Biology 39 (2012) 530539

5
2

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16

ANTAGONISTAS DE CALCIO

Diltiaz
em

Desarrollado e introducido en
Japn para el tratamiento de la
angina de pecho
Es absorbido rpida y
completamente en el tracto
gastrointestinal
Concentracin mxima
plasmtica en 1h
Metabolismo
deSAR, fenil
Pocos
estudios
primer
paso
requerido
para
la actividad
Deacetilacin
Ndemetilaci
n Odemetilaci
n
Conjugacin

ANTAGONISTAS DE
CALCIO

Diltiazem
Farmacolgicamente
activo
40-50%

5
3

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ANTAGONISTAS DE
CALCIO

L- and T-type calcium channel blockade the efficacy of the

calcium channel antagonist mibefradil. Sandmann S, Unger T,
Journal of Clinical and Basic Cardiology 1999; 2 (Issue 2), 187-201

ANTAGONISTAS DE
CALCIO
El dominio de interaccin de dihidropiridinas
fue identificado en el segmento S6 y en el
S5-S6 extracelular de las subunidades III y
IV de la unidad 1, dos residuos de
aminocidos del segmento S5 de la
subunidad III.

El dominio receptor de diltiazem esta situado

dentro o en estrecha proximidad al
segmento 6 de las subunidades III y IV, a
diferencia del verapamilo.

5
4

9/19/20
16

Bepri
dil

Bloqueo canales
Ca++
Bloqueo canales
Na+

Alquilamina de 2
generacin

operados por
receptor
dependientes de
voltaje

Bepridil
Indicado en el tratamiento de
angina estable No se vende en EUA
SLO EN CASO DE NO OBTENER RESULTADOS
CON OTRAS OPCIONES
TERAPUTICAS

Contraindicado
en
pacientes
con
arritmias
atriales o ventriculares,
bloqueo AV, shock
cardiognico,
prolongacin onda QT.
Interaccin con ciclosporina, digitalis.

5
5

9/19/20
16

ANTAGONISTAS
- ADRENERGICOS SELECTIVOS
Bloquean efecto vasoconstrictor del musculo liso
Por unin selectiva adrenoreceptores 1
localizados en MLV
La mayora acta como antagonistas
competitivos de norepinefrina

Bloqueadore
s

rterias
Venas

Nervio
s
simptic
os

Prazo
sin
Doxaso
zin
Temas
ozin

ANTAGONISTAS
- ADRENERGICOS
SELECTIVOS

Prazos
in

Propiedad
es
farmacocin
ticas Terazosin

Puede ser
reemplazado
por otros
heterociclos

Doxazo
sin

Afinida
d al
recept
or

4 amino-6,7dimetoxiquinazolina
unido a un anillo de
piperazina

5
6

9/19/20
16

ANTAGONISTAS
- ADRENERGICOS SELECTIVOS

ANTAGONISTAS
- ADRENERGICOS
SELECTIVOS

Prazos
in
Doxazo
sin
Terazo
sin

Son usados en el manejo de

HTA alta o en pacientes con
HPB
Pueden producir hipotensin,
cefalea

Frmacos

Biodisponibilid
ad
%

Duracin
de la
accin
(h)
2-3

Tiempo de
vida
media

Prazosin

45-65

Terazosin

90

12

>18

Doxazosin

65

22

18-36

4-6

5
7

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16

Bloqueadore
s /

Carvedilol
Mas afn por
receptores

Labetalol
1.5 veces mas
afn por

Norepinef
rina

Agonistas 2
Frmacos simpatolticos: bloquean la
incidencia de norepinefrina en
corazn y vasos
Frmacos que bloquean la actividad
simptica a nivel
cerebral
Actan sobre
adrenoreceptores 2
Disminucin gasto
cardiaco
Disminucin del tono
vascular
Disminucin de la
resistencia vascular

5
8

9/19/20
16

Simpatolticos que actan a

nivel central
Agonistas 2
C2
H5

Metildop
a

Etil ester de
Metildopa Mayor

Inestable en
presencia de
agentes oxidantes
pH
bsico
luz

solubilidad en
agua

Ldopa

Dopami
na

Simpatolticos que actan a

nivel central
Descarbox
ilasa
CNS

Metildopa
Dopamina hidroxilasa

Biodisponibilidad de metildopa 20 a 50%

Se utiliza como frmaco de
segunda eleccin cuando
los pacientes no responden
a otros tratamientos

- metlnorepinefrina,
agonista 2

5
9

9/19/20
16

Agonista
s 2

Estimulan receptores
2
Acoplados a protena Gi
Inactiva adenilato
ciclasa Produce
disminucin de AMPc
Vasodilatacin

Guanabe
nz

Guanfa
cin
Clonidina

Agonistas 2
Son usadas para el tratamiento de HTA
moderada

Clonidina
Conjugado
glucurnido
Conjugado sulfato

Biodisponibilidad
>90% Comienzo de la
accin: 30-60 min
Metabolizado por hgado
(10-20%)
40-60% excretado
inalterado en orinaOH

6
0

9/19/20
16

AGENTES QUE
REDUCEN EL
ALMACENAMIENT
O DE
NEUROTRANSMIS
ORES

N
E
MAO

NE

Musculo
liso

NE

Se une a la MgATPasa responsable del transporte de NE del

citoplasma a las vesculas de almacenamiento

La deplecin de norepinefrina disminuye el neurotransmisor

disponible para actuar a nivel de vasos sanguneos, en
consecuencia se reduce la presin sangunea al disminuir el tono
del vaso

AGENTES QUE
REDUCEN EL
ALMACENAMIENT
O DE
NEUROTRANSMIS
ORES
Reserpina

Indicacin:
hipertensin
Rauwolfia serpen
V.O, IV, IM,
tina
Polvo de Rauwolfiaserpentina USP: polvo de la raz de
R. serpentina Do: 200-300 mg 500 ug de reserpina

6
1

9/19/20
16

FARMACOS QUE ACTUAN

SOBRE EL
SNC
Guanetidina y compuestos relacionados
Inhibe selectivamente la neurotransmisin
adrenrgica perifrica acumulndose dentro de
las vesculas de almacenamiento de NE.
Poseen una unidad de guanidina

Acta principlamente previniendo la

liberacin de norepinefrina de las
terminaciones nerviosas, adems causa
deplecin perifrica de norepinefrina.

FARMACOS QUE ACTUAN

SOBRE EL
SNC
Guanetidina y compuestos relacionados
Microsomas hepticos

No es completamente absorbido en el TGI

Metabolizado a nivel heptico
Usada en HTA moderada a severa
Hipertensin renal

6
2

9/19/20
16

FARMACOS QUE ACTUAN

SOBRE EL
SNC
Guanad
grnulos
de
Desplaza
la norepinefrina
rel
almacenamiento
de
en
nervios adrenrgicos

Dioxoaspirodecil

Reduce la
Se
absorbe
vasoconstriccin
rpidamente
Biodisponibilidad
del 85% Comienzo
>12
deTienen
accinpKa
0.5-2h
Fisiologicament
e estan
protonados

FARMACIA QUIMICA II

AGENTES
ANTIHIPERLIPIDE
MICOS

6
3

9/19/20
16

GENERALIDADES
Hiperlipidemia: elevados niveles de
lpidos en plasma usualmente en
forma de lipoproteinas

Enfermedades
subyacentes en
hgado,
pncrea
s, rin
tiroides
Idiopti
cas

Colesterol

Va
exgena
FUENTES Va
endgena

Funciones
Estructural: Membranas
plasmticas Precursor
Vitamina D
Precursor de hormonas
sexuales Precursor de
sales biliares

6
4

9/19/20
16

Sntesis de colesterol

HMGCoAReductasa

20 pasos

Jon A Friesen and Victor W Rodwell , The 3-hydroxy-3-methylglutaryl

coenzyme-A (HMG-CoA) Reductases. Genome Biology 2004, 5:248

6
5

9/19/20
16

Lipoproteinas: macromolculas
constituidas por lpidos enlazados a
protenas y carbohidratos
Apolipoprot
IncorporanFosfolipi
lpidos y evitan su
acumulacin en
eina
dos
plasma

Colesterol no
esterificado
TAG

Esteres de colesterol
Nelson et al., Principles of Biochemistry, 4th Ed

GENERALIDADES
Aterosclerosis: Cambios degenerativos en la intima de
arterias
Acumulacin de lpidos, carbohidratos complejos, sangre
Formacin e tejido fibrosos
Deposicin de calcio en la intima de vasos sanguineos

Los depsitos o placas

disminuyen
el lumen
arterial,
reduce
elasticidad, y puede crear
focos para trombos y la
subsecuente oclusin del
vaso

6
6

9/19/20
16

Estatinas
Las primeras estatinas descubiertas (1976) fueron aisladas de
hongos micromicetos del gnero Aspergillus, Penicillium y
Monascus, posteriormente
se encontr que tambin son
biosintetizados por macromicetos del gnero Pleurotus.

Mevastatina
Penicillium sp.
Alteraciones
intestinales en
perros

Mevinolina
Aspergillus
terreus
Lovastatina
Profrmaco: el anillo de
lactona debe ser
hidrolizado
Baja biodisponibilidad

6
7

9/19/20
16

Inhibidores de HMG-CoA
Reductasa
Estatinas
Naturales: lovastatina, simvastatina, pravastatina
y mevastatina, producidas por algunos hongos o
por procesos fermentativos. Sntesis: fluvastatina,
atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina y
pitavastatina (NK-104)

Dentro de las estatinas sintticas de

ltima generacin se encuentra la
pitavastatina, la cual est disponible
para uso en Japn, y en Europa se
encuentra en la fase III de prueba.

Inhibidores de HMG-CoA
Reductasa
Estatinas
vo
Hidrlisis in vi

Lovastatina

Sustrato natural

6
8

9/19/20
16

Inhibidores de HMG-CoA
Reductasa
Estatinas
Presencia de la unidad 3,5,
dihidroxicarboxilato
3R, 5R del
cido heptanico o de la lactona
Capacidad de la lactona para
hidrolizarse
Distancia
de 2 carbonos entre C5 y el
sistema de anillo
El tamao y la forma del
sistema bicclico es importante para la
actividad
Difieren las unas de
las otras por la posicin de los metilos
sobre el anillo y la cadena lateral

Jon A Friesen and Victor W Rodwell , The 3-hydroxy-3-methylglutaryl

coenzyme-A (HMG-CoA) Reductases. Genome Biology 2004, 5:248

6
9

9/19/20
16

Inhibidores de HMG-CoA
Reductasa
Estatinas
Pravasta
tina

Simvasta
tina

Contiene un grupo metilo

adicional en la posicin 2
de la cadena lateral

Mas hidroflico
Menos efectos
secundarios
En su forma comercial se
encuentra como la sal
sdica del -hidroxicido.

Atorvasta
tina

Inhibidores de
HMG-CoA
Fluvasta Reductasa
Cerivasta
tina

Rosuvasta
tina

tina

Retirado en
2001
Rabdomili
Son de magnitud
sis

molecular ms
grande que las
naturales

4- fluorofenil
Sustituciones
iso-propil

7
0

9/19/20
16

Atorvasta
tina

Inhibidores de
HMG-CoA
Reductasa
Fluvastatina

Cerivastatina

Rosuvasta
tina

4- fluorofenil
Sustituciones
iso-propil

Retirado en
2001
Rabdomili
sis

La Rosuvastatina y la
atorvastatina establecen un
puente de hidrgeno con el
residuo Ser565 de la enzima,
envolviendo un tomo de
oxgeno sulfona (SO2R2) y un
tomo de oxgeno de un
carbonilo

Inhibidores de HMG-CoA Reductasa

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa interactan
con residuos de aa (Ser684, Asp690, Lys691 y Lys692)
Los residuos Glu559 y His866, son importantes en
la unin de la fraccin CoA, la
estructura helicoidal se pliega sobre el sitio activo,
protegindolo
En las estatinas, adems se presenta una porcin que se
une covalentemente a un grupo hidrfobo, la porcin
hidrfoba vara desde muy hidrfobico (cerivastatina) a
parcialmente hidrfoba (rosuvastatina)
Todas las estatinas son inhibidores competitivos de la
reductasa de la HMG-CoA reductasa con respecto a la
unin de HMG-CoA, pero no a NADPH

7
1

9/19/20
16

la Rosuvastatina y la atorvastatina
tienen un puente de hidrogeno
con el residuo Ser565 de la
enzima, envolviendo un tomo de
oxgeno sulfona (SO2R2) en el caso
de la rosuvastatina y un tomo de
oxgeno de un carbonilo en el caso
de la atorvastatina

Los grupos metiletil de los

inhibidores de tipo II
reemplazan funcionalmente
el anillo de la decalina y
tienen una interaccin
enlazante adicional entre los
grupos fluorofenil y
un residuo de la HMG-CoA
reductasa

Inhibidores de
HMG-CoA
Reductasa
Metabolismo

H
O

Atorvastat
ina

H
O

CYP2C9
Ndemetila
cin
Rosuvastatina

7
2

9/19/20
16

Inhibidores de
HMG-CoA
Reductasa
Farmacocintica
Frmaco

Biodisponibil Tmax
idad
(h)
oral

Vida
media de
eliminaci
n
14-19

Ruta de
eliminac
in

Atorvastatin
a
Fluvastatina

12-14

1-2

20-30

0.5-1.0 1

Lovastatina
Pravastatina
Rosuvastatin
a
Simvastatina

5
17
20

2
3-4
1.0-1.5 2-3
3-5
19-20

Biliar/Fecal 90
Renal 2%
B/F 95%
R. 5%
F. 83%, R. 10%
F. 70%, R20%
F. 90, R. 10%

F. 60, R.13%

7
3