NEUTROPENIA

J.E. MARTNEZ RODRGUEZ

F. LENDNEZ MOLINOS
M. LEYVA CARMONA
M.A. VZQUEZ LPEZ
NOVIEMBRE 2014
 INTRODUCCIN

Definicin.
Epidemiologa.
Clasificacin.
Neutropenia Crnica Severa (NCS).
Gentica.
Diagnstico.
Tratamiento.
Factores de Riesgo.
Mortalidad.
 DEFINICIN

Neutropenia: disminucin en el nmero absoluto de neutrfilos

circulantes en sangre por debajo de las cifras consideradas normales
para edad y etnia.

Importante: Edad y Raza.

EPIDEMIOLOGA
 NEUTROPENIA TNICA

~25% nios africanos pueden tener unos ANC <1.0109/L.

Sadowitz et al. Paediatrics 1983

Predileccin por algunas etnias: yemen, judos, etopes, beduinos, jordanos,

indios americanos y algunos africanos.
Donadieu et al. Hem/Onc Clinics N Am 2013.
Haddy et al J Lab Clin Med 1999

NO asociacin con aumento de infecciones, y MO

cualitativa/cuantitativamente normal.
Mason et al. Am J Med 1979.

Polimorfismo receptor del Ag Duffy para citoquinas.

Grann et al. Br J Haemotol 2008.

Reich et al. PLpS Genet 2009.
Grann et al. Cancer 2008.
 CLASIFICACIN

Mltiples Criterios. No Consenso.

Prctico: Segn Gravedad
Leve: 1.000-1.500
Moderada: 500-1.000
Grave: 200-500 Dficit de clulas precursoras.
Muy grave: <200 Granulopoyesis ineficaz/Aumento de apoptosis.

Disminucin Vida Media.

Mecanismo Fisiopatolgico
Secuestro o Redistribucin.

Agente Etiolgico Congnitas

Mecanismo de Adquisicin Adquiridas

Transitoria: <6m
Duracin
Crnica: >6m
Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave
 CLASIFICACIN
Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave

Mecanismo Fisiopatolgico:
No asociacin con
otras alteraciones

GRAN VARIEDAD
 CLASIFICACIN

PRIMARIA SECUNDARIA
Neutropenia Crnica Severa (NCS) Iatrognica (frmacos, radiacin)
Congnita Infeccin (viral, bacteriana, fngica,
protozoos)
Cclica Infiltracin Neoplsica.

Idioptica Enfermedades Hematolgicas (MDS,

AA, HLH, hipogammaglobulinemia)
Inmune (neonatal aloinmune,
autoinmune)
Hiperesplenismo/Secuestro
Enfermedades Depsito (Gaucher,
Nieman-Pick)
James, et al. Arch Dis Child 2006
 NEUTROPENIA CRNICA SEVERA

Definicin: ANC<500 en al menos 3 ocasiones durante 3 meses.

Grupo heterogneo:
Congnita:

Diagnstico tpicamente durante la infancia.

Infecciones frecuentes/severas.
Cclica:

Oscilaciones de Neutrfilos y Monocitos cada 15-35 das, duracin entre 3-

5 das.
Infecciones slo durante perodos de neutropenia.
Idioptica:

No evidencia para congnita, cclica, inmuno mediada, o causas adquiridas

de neutropenia.
James, et al. Arch Dis Child 2006.
Dale, et al. Am J Haematol, 2003.
 NEUTROPENIA CONGNITA GRAVE

1956: Dr. Rolf Kostmann.

Familia sueca afecta agranulocitosis congnita, AR. Patrones hereditarios
Diferentes:
Muerte edades tempranas por infecciones graves. -AD
-Ligado X
Induccin Apoptosis Neutrfilo: Bloqueo -Espordicos
Madurativo y Neutropenia
Neutropenia grave/muy grave: Nacimiento/Pocas semanas de vida,
asociada a infecciones recurrentes y graves.
Sndrome de fallo medular: bloqueo madurativo de la mielopoyesis en
estadio promielocito/mielocito.
Sndrome de Kostmann:AR,Gen HAX1(1q21.3):
Mantenimiento potencial mb mitocondrial.
Neutropenia Congnita Grave:AD,

Gen ELANE(19p13.3, previamente ELA2): Elastasa de Neutrfilo.

Otros:GFI1, WAS (Neutropenia ligada a X), G6PC3.

Pacientes sin mutacin conocida/Combinacin.

Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave

 NEUTROPENIA CONGNITA GRAVE

Manifestaciones Clnicas:
Infecciones Bacterianas Graves y Recurrentes.
Primeros meses de vida: onfalitis, gingivitis, OMA, neumonas,
abscesos, sepsis,.
Stafilococcus, Streptococcus, E. coli, Pseudomonas u hongos.
Esplenomegalia, osteopenia y osteoporosis.
Asociacin Mutaciones HAX1 y Sntomas Neurolgicos.
G6PC3: Fenotipo peculiar: MF Cardacas, Red venosa
cutnea, prominente, ectasia venosa, MF Urogenitales,
trombopenia, miopata, retraso del crecimiento intrauterino,
alteraciones cognitivas o prdida de audicin.

Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave

 NEUTROPENIA CONGNITA GRAVE

Exploraciones Complementarias:
Neutropenia grave, Monocitosis y Eosinofilia.
WAS: Monocitopenia, linfopenia, descenso de
NK, niveles bajos IgA.
TRATAMIENTO
MO: Bloqueo madurativo
promielocito/mielocito, celularidad global G-CSF: Dosis Mnima para
normal o aumentada. Neutrfilos 1.000-1.500

Evolucin: Casos Seleccionados: TPH

Riesgo de transformacin leucmica: SMD y
LAM, mal pronstico (Principal Causa Muerte).

Aspirado Medular de forma peridica.

Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave

 NEUTROPENIA CCLICA/HEMATOPOYESIS CCLICA

1910: Nio con ulceras orales recurrentes.

Neutropenia Grave: Oscilaciones de Neutrfilos y
Monocitos circulantes con periodicidad 21 das (15-
35).
Nadir del ciclo: Neut.<200 (3-5 das).
Monocitos: Oscilan en sentido inverso.
Herencia AD o Espordica: Mutaciones Gen
ELANE (19p13.3, previamente ELA2) Apoptosis

Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave

 NEUTROPENIA CCLICA/HEMATOPOYESIS CCLICA

Manifestaciones Clnicas:
En torno al 1 ao.
Periodo Neutropenia: fiebre, gingivitis, aftas bucales, abscesos, celulitis,
faringitis, sinusitis, proctitis o adenopatas cervicales.
< frecuencia: Infecciones ms graves.
Caracterstica: Colitis y Sepsis por Clostridium.
Exploraciones Complementarias:
Neutropenia grave/muy grave y cclica + Monocitosis.
MO: Exmenes seriados (intervalos 2-4 das): Oscilaciones Actividad
Hematopoytica.
Episodios Neutropnicos: Promielocitos + Pocos Mielocitos + Ausencia total
Precursores ms Maduros.
Das ms tarde: Gran proporcin Neutrfilos Maduros.

Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave

 NEUTROPENIA CCLICA/HEMATOPOYESIS CCLICA

Diagnstico:
Monitorizacin Cifra de Neut. 3 veces/semana/6-8 semanas.
Estudio mutacional ELANE (+ 80-100%).

Tratamiento:
Atb Precoz en Periodos Neutropenia Febril.
G-CSF de forma profilctica.
No riesgo de transformacin leucmica.

Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave

 MIELOCATEXIS Y SNDROME WHIM

Neutropenia Moderada-Grave.
Herencia AD: Gen CXCR4 (2q21).
Hiperplasia Serie Granuloctica en MO + Neutropenia Perifrica (Mielocatexis).
Las clulas mieloides no pueden ser movilizadas: Apoptosis.
Displasia pura de la serie Granuloctica.
WHIM:Warts+Hypogammaglobulinemia+Infections+Myelokathexis.

Manifestaciones Clnicas
Edades tempranas: Infecciones de repeticin (neumona, sinusitis,
onfalitis, celulitis, abscesos, o ITUs: Streptococcus pneumoniae,
Stafilococcus aureus, Klebsiella, Haemophilus, o Proteus).
Especial susceptibilidad HPV Efectos Carcinognicos.

Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave

 MIELOCATEXIS Y SNDROME WHIM

Exploraciones Complementarias:
Sangre Perifrica: Neutropenia Moderada-Grave + Cambios
degenerativos en Neut. (vacuolas, grnulos prominentes, hipersegmentacin
nuclear con pequeos filamentos conectando ncleos picnticos).
Neutrfilos: Pueden aumentar durante la infeccin.
Linfopenia (LB).
Hipogammaglobulinemia.
MO: cambios similares, hiperplasia granuloctica.
Tratamiento:
G-CSF.
IGIV Peridicas.

Sospecha: Neutropenia+Linfopenia+Hipogammaglobulinemia

Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave

BASES GENTICAS

International Registry of
Severe Congenital
Neutropenia
Datos Congreso ESID 2010
Total 409 pacientes
-193: ELANE
-24: HAX1
-20: WASP
-11: G6PC3
-4: Gen p14
-157: Desconocido.
 GEN ELANE (ELA2)

Formas intermitentes, Permanente,

con perodos variables Neutropenia
de neutropenia Irreversible
- Neutropenia Cclica - Neutropenia
Congnita Grave
ELANE

Mutaciones heterocigotas: Neutropenia Cclica y NCG

Donadieu et al. Hem/Onc Clinics N Am 2013.

Dale et al. Blood 2000.
Hortwitz et al. Nat Gen 1999.
 DIAGNSTICO

ANC<500 ANC 500-1000

2 muestras 3 muestras/7 das/ ANC 1000-1500
Clnica+Historia 3 meses
Sugestivas Hemoglobina y Plaquetas Normales
Comprobar ANC despus
De 4 semanas
Sospecha Neutropenia
Asociada a frmacos + Resolucin ANC 1000-1500 ANC>1500
Con la retirada

Confirmar Confirmar
Probable Neutropenia
2 veces
Inducida por Frmacos

Pruebas de 1 Nivel
Perfil heptico y renal, iones, PCR, Igs, Acs Anti-Neut. Indirectos, ANA,
Test de Coombs D e I, EAB, Serologa Viral y Bacteriana.
Fioreda F, Calvillo M, Bonanomi S, et al. Congenital and Acquired Neutropenia Consensus Guidelines on Diagnosis From the
Neutropenia Committee of the Marrow Failure Syndrome Group of the AIEOP (Associazione Italiana Emato-Oncologia Pediatrica). Pediatr Blood Cancer 2011;57:10-17.
 TRATAMIENTO

G-CSF: Avance Importante en el tto

Disminuye infecciones, antibiticos e ingresos. Dale, et al. Am J Haematol, 2003
Dale DC et al. Blood 1993.
Reduce la mortalidad por infeccin (<1%/ao). Welte et al. Semin Hematol 1997.
Rosenberg et al. Blood 2006.
Aumenta la calidad de vida.

Dosis: 5 g/kg/da SC Valorar efecto

Efecto = mnima dosis requerida para prevenir infecciones.
Duracin:
G-CSF >10 aos: Precursores de neutrfilos en MO no mostraron evidencia
de reduccin en la sensibilidad a G-CSF.
Bonilla et al. Br J Haematol 1994.
 FACTORES DE RIESGO PARA SMD/LEUCEMIA

Tipo de Neutropenia:
Neutropenia Congnita Severa.
Shwachman-Diamond (SBDS)
ELANE, HAX1, WASP, G6PC3, SLC37A4, GATA2
Severidad de la Neutropenia:
Numero y severidad infecciones.
Grado de neutropenia: nivel de arresto mieloide en MO
Donadieu et al. Hem/Onc Clinics N Am 2013.

Dosis G-CSF:
Dosis acumulada (>10.000 g/kg) Riesgo Aumentado.
Dosis media:
>10 g/kg/dosis Riesgo Aumentado.
15 g/kg/dosis RR 5.7 (SMD/Leucemia).
Donadieu et al. Haematologica 2005.
RIESGO ACUMULADO SMD/LEUCEMIA EN NCS

Rosenberg et al. Br J Haematol 2010.

Rosenberg et al. Blood 2006.
 MORTALIDAD

Supervivencia:
Depende del tratamiento de soporte.
Supervivencia global ~ 90 %.

3 Principales Causas de Muerte:

Sepsis e infecciones letales.
Mielodisplasia y Leucemia.
Fracaso Extrahematopoytico (Insuficiencia Cardaca o
Heptica).
Donadieu et al. Haematologica 2005.
Carlsson et al. Br Haematol 2012.
 CONCLUSIONES

La neutropenia se define como un ANC<1.500, y es estratificada en

categoras leve, moderada y grave.
"Neutropenia tnica" es una variante normal sin correlacin clnica.
La neutropenia puede clasificarse como primaria vs secundaria.
Neutropenia Crnica Severa (NCS) puede ser congnita, cclica e
idioptica.
NCS Congnita se asocia con muchas etiologas genticas y sndromes.
NCS Congnita se diagnostica durante la infancia y se manifiesta con
infecciones severas y frecuentes.
G-CSF reduce las infecciones y M&M, pero aumenta el riesgo de
SMD/LAM en ciertos umbrales de dosis.
En general, siempre confirmar neutropenia con varias
determinaciones.
FRMACOS RELACIONADOS CON NEUTROPENIA
ALGORITMO DIAGNOSTICO NEONATO
ALGORITMO DIAGNOSTICO LACTANTE/ESCOLAR
ALGORITMO DIAGNOSTICO ADOLESCENTE
 BIBLIOGRAFIA

Fioreda F, Calvillo M, Bonanomi S, et al. Congenital and Acquired Neutropenia Consensus Guidelines on Diagnosis From the
Neutropenia Committee of the Marrow Failure Syndrome Group of the AIEOP (Associazione Italiana Emato-Oncologia
Pediatrica). Pediatr Blood Cancer 2011;57:10-17.
Gua SEHOP 2012. Neutropenia Crnica Grave.
Rosenberg PS, Alter BP, Bolyard AA, et al. The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital
neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood 2006;107(12):4628-35.
James RM, Kinsey SE. The investigation and management of chronic neutropenia in children. Arch Dis Child 2006; 91(10):852-
858.
Tsangaris E, Klaassen R, Fernandez CV, et al. Genetic analysis of inherited bone marrow failure syndromes from one perspective,
comprehensive and population-based cohort and identification of novel mutations. J Med Genet 2011;48(9):618-28.
Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, et al. Classification and risk factors of hematological complications in a French national
cohort of 102 patients with Shwachman-Diamond syndrome. Haemotologica 2012;97(9):1312-9.
Bonilla MA, Dale D, Zeidler C, Last L, et al. Long-term safety of treatment with recombinant human granulocyte colonystimulating
factor (r-metHuG-CSF) in patients with severe congenital neutropenias. Br J Haematol 1994; 88(4):723-30.
Carlsson G, Fasth A, Berglof E, et al. Incidence of severe congenital neutropenia in Sweden and risk of evolution to
myelodysplastic syndrome/leukaemia. Br J Haematol 2012;158(3):363-9.
Dale DC, Cottle TE, Fier CJ, et al. Severe chronic neutropenia: treatment and followup of patients in the severe chronic
neutropenia international registry. Am J Haematol 2003; 728293.
Horwitz MS, Corey SJ, Grimes HL, et al. ELANE mutations in cyclic and severe congenital neutropenia: genetics and physiology.
Hematol Oncol Clin N Am 2013;27:19-41.
Reich D, Nalls MA, Kao WH, et al. Reduced neutrophil count in people of African descent is due to a regulatory variant in the
Duffy antigen receptor for chemokines gene. PLpS Genet 2009;5(1)e1000360.