Antiinamatrios

no esteroidais (no
hormonais)
Profa. Dra. Heloisa H A
Ferreira Curso De Medicina So
Leopoldo Mandic
30 Semestre
 Trauma
Destruio
Calor
tecidual Liberao

de mediadores
Microorganismo
Inama
s
o
Reaes
imunes
 Aminas vasoativas (histamina e
serotonina).
Fatores do sistema complemento
(C3a, C5a).
Cininas (Bradicinina)
Fator ativador de plaquetas (PAF)
Citocinas / Quimiocinas
Radicais livres de oxignio
Metablitos do cido araquidnico
prostaglandinas, tromboxano, cido
Eicosanides: metablitos de cido graxo
hidroxieicosatetraenoico (HETE); cido
deepoxieicosatrienoico
20 carbonos (EET)
 cido araquidnico

Fosfolipdeo

O cido araquidnico (AA) um cido graxo essencial, da

famlia do omega-6, formado por uma cadeia de 20 carbonos
Seres humanos: precursor mais abundante o cido linoleico da
dieta til nas condies envolvendo nveis patolgicos de eicosanoides
 AA liberado em resposta a
estimulos:
Reaes antigeno-anticorpo nos
mastcitos
Ao das trombinas nas
plaquetas
C5a nos neutrlos
Bradicinina nos broblastos
Eicosanoides: derivados
do AA Prostanides: PG Fosfolipdeos da membrana celular
e TXA
 Fosfolipdeos de membranas

FOSFOLIPASE A2

cido Araquidnico

COX LO
ciclooxigen lipoxigen
ases ases

Prostaglandinas HETE
Tromboxano (TXA2) Leucotrienos
Prostaciclina (PGI2) (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)
 FOSFOLIPDEOS
PLA2

ACIDO ARAQUIDNICO
COX
PGG2

PGH2
TXA2 PGI2
sintase sintase
TXA2 PGI2
PG
sintase

PGD2 PGF2
PGE2
Isoformas das
ciclooxigenases (COXs)

Sitios catalticos da Cox-1 e Cox-

2. Tirosina 385 no pice do stio
ativo. Reticulo endoplasmtico
Botting RM. Pharmacol Rep. 62:518-
25, 2010.

COX-1
62% homologia
COX-2
COX-3 variante da
COX-1, derivada do
 Mediadores da
inamao
prostanides
Estmulo fisiolgico Estmulo inflamatrio (IL , IL e TNF)
1 2

COX-1 COX-2
(constitutiva) (induzida)

Plaquetas Rim Macrfagos Mastcitos

Estmago
Endotlio

TXA2 PGI2 PGE2 PGE2 PGI2 PGD2

Efeitos
Homeostticos: INFLAMA
Funo O
plaquetria Dor;
Proteo Febre
 COX-1 e COX-2
COX-1 COX-2
Constitutiva Induzvel
Protena: 602 AA Protena: 604 AA
mRNA (sem inuncia mRNA induzida por IL-
dos fatores) LPS, GF
Corticosterides no Corticosterides Inibem
afetam Inibio irreversvel,
Inibio competitiva tempo-dependente

Respostas fisiolgicas Inflamao, cncer

Inibidores de COX-2

(Movatec)

(Celebra)
(Vioxx)
POSSIBILIDADES TERAPUTICAS
(Coxibs)

Inibidor seletivo de COX-2 deveria

inibir a inflamao de modo
semelhante aos AINEs convencionais

Inibidor seletivo de COX-2 deveria

ser mais seguro, com menor
incidncia de efeitos colaterais
Inibidores de COX-2

(Movatec)

(Celebra)
(Vioxx)
 Inibidores COX-2
*Incidncia elevada de infarto miocrdico, AVC e
trombose

* O risco tambm parece existir para os AINEs

tradicionais

* Agncias regulatrias nos EUA, Europa e Austrlia concluiram

que todos AINES tm potencial para elevar o risco de infarto
AVC.
 Inibidores da
COX-2
Primeira COX-2/COX-1 Estrutura
gerao
Celecoxib 30 Sulfonamida Disponvel*
Rofecoxib 272 Sulfona Retirado
(Set/04)
Segunda Estrutura
COX-2/COX- Sulfonamida
gerao 1 Retirado
Valdecoxib 61 (Abr/05)
Etoricoxib 344 Sulfona Disponvel
(FDA)
Lumiracoxib 433 Der. c. Retirado
Acticocom
*Disponvel no Brasil somente (Out/08) de
reteno
receita mdica
 Inibidores seletivos
da COX-2
Coxibes de uso prolongado:

incidentes cardiovasculares
graves
aumento de episdios trombticos
(inibio da PGI2; aumento da
agregao plaquetria)
 Mecanismos de
ao
Receptores da superbcie celular
ligados :
proteina Gs
AMPc

proteina Gq
ligada cascata do fosfatidil inositol
segundos mensageiros IP3 e DAG
Manual de Farmacologia e Teraputica de
Goodman & Gilman, 2a ed
 Mecanismos de
ao
Classes de receptores de prostanoides (PGs e Tx)
DP FP IP TP
PGD2 PGF2a PGI2 TXA2
Mastcitos: Age no msculo liso Vasodilatao; Induz agg
tero e
Vasodilatao; outros e no corpo lteo: inibio da agg plaquetria;
inibio da Contrao uterina; plaquetria vasoconstrio
agregao
(agg) plaquetria lutelise
Classes de receptores de prostanoides
EP1 EP2 EP3 EP4
PGE2
Febre; Relaxamento Inibio secreo cido persistncia do canal
do
Contrao msculo gstrico arterial
msculo liso brnquico, Aumento da secreo carcinogeneses,
brnquico e vascular e TGI gstrica de muco; Hipertroa cardaca,
TGI
Contrao do msculo vasodilatao,
liso homeostasia
do tero grvido e do TGI.
 Mecanismos de ao
Classes de receptores de
BLT1 (G16, leucotrienes CisLT
Gi) LTB BLT2 CisLT1 2
LTC4/LTD4
4 LTB4
?????? LTD4 (LTE4)
Supresso permeabilidade respostas
parcial da ? vascular (R imune) inamatria
resposta respostas se
inamatria inamatrias e brtica
brtica nos nos
pulmes pulmes
Aes Patolgicas
dos eicosanoides PGI2 Vasodilatao (Hiperemia)
Hiperalgesia (dor inflamatria)

Vasodilatao (Hiperemia)
PGE2 Hiperalgesia (dor inflamatria)
Fosfolipdeos Edema inflamatrio; Febre
PLA2
AA Vasodilatao, edema inflamatrio
COX PGD2 Inflamao pulmonar alrgica (asma)
PGG2 Ativao de eosinfilos

PGH2
PGF2a Broncoconstrio

TXA2 Broncoconstrio
 Fosfolipdeos
Radicais superxido PLA2
Apoptose
Expr. Molec adeso
TNF-1, IL-1
cido Araquidnico

AINEs COX
LO

PGE2, PGD2, PGF2 LTB4, LTC4

Tromboxano (TXA2) LTD4, LTE4)
Prostaciclina (PGI2)
 Doenas associadas com
hiperagregabilidade plaquetria
Uso dirio de aspirina infantil

A. ARAQUIDNICO

COX -1 _ _ COX -1

Plaquetas Endotlio
ASPIRINA
TXA2 PGI2

Vasoconstrio Vasodilatao
Induo Agreg. Plaquetria Inibio da agreg. plaquetria
 Uso clnico dos
Eicosanides
Abortamento teraputico (induzir parto e interromper a
gravidez por estimulao das contraes uterinas.

PGEs, PGFs e seus anlogos

Anlogo da PGE2 dinoprostona
induo de aborto no 2o trimestre)
amadurecer o colo uterino antes de induzir o parto
Anlogo da PGE1 - misoprostol/Citotec + mefepristona ou
metotrexato) intravaginal
interrupo da gravidez em estgios iniciais
Anlogo da PGF2 carboprosta trometamina
Induz aborto no 3o trimestre
Controla hemorragia puerperal
 Uso clnico dos Eicosanides
Citoproteo gstrica
Tratamento da lcera pptica
Anlogos de PGE1 misoprostol/Citotec
lcera gstrica induzida por AINES
Anlogos de PGE2 - emprostil
Impotncia masculina
Anlogos de PGE1 - Alprostadil
Injeo intracavernosa

Preveno da agregao plaquetria na circulao

extracorprea
Anlogo da PGI2 - epoprostenol
Hipertenso pulmonar
Anlogo da PGI2 - epoprostenol
 Classes de AINES
cidos carboxlicos Pirazolonas Oxicans
Salicilatos cidos cidos Fenilbutazon Piroxicam
propinic a
actic os
os
cido Indometaci Ibuprofeno Apazona Meloxica
acetilsalicl na m
ico
cido Diclofenaco Naproxene
salicli
co
Sulindaco Cetioprofeno
Tolmetina Pranoprofeno
Miroprofeno
 Aspiri
na

H 3500 anos, a dor e febre tm sido

tratadas
com preparaes de plantas contendo
salicilatos (Salgueiro) na medicina
clnica
1900: BAYER produz 4,2 toneladas
1919: marca passa a domnio pblico
1994: consumo de 50 mil toneladas

o medicamento mais conhecido e

consumido
em todo o mundo.
cido acetil saliclico AAS 1 AINES usado
 AINES
anti-inamatrios no
esterides
Semelhantes aspirina
Atualmente: mais de 50 AINES
diferentes no mercado
Amplamente utilizados para condies
agudas e crnicas que causam dor,
leso, inamao ou febre.

Comprimidos, injees e gis.

 AINES
Efeitos
teraputicos
3 principais efeito
teraputicos

Antiinamatrio
Analgsico
Antipirtico
 AINES e

COXs
AAS inativa irreversivelmente a COX-1 ea
COX-2

Outros AINES inibidores reversveis de uma

ou de ambas as enzimas

Atividades anti-inamatria: principal

aplicao clnica. Apenas alvio
sintomtico
Efeito analgsico: inibio da produo
perifrica da PG; inibio central da
transmisso de estimulos da dor
Efeito antipirtico: inibio da produo de PG
induzida pela IL-1 e IL-6 no hipotlamo
afetando o sistema de temoregulao,
resultando em vasodilao e aumento de
 EFEITOS COLATERAIS

Prolongamento do trabalho de parto

Hemorragias ps-parto
Ulcerao gastrintestinal
Fgado
Sangue
Sndrome de Reye*
* Sndrome de Reye:
Doena grave e frequentemente fatal (encefalopatia e disfuno heptica) que
acomete crianas e adolescentes com infeco viral fazendo uso concomitante
de aspirina.
 Pacientes sob
riscos

Grvidas
Portando lcera gstrica
Com hipersensibilidade aos
AINEs
Com disfuno plaquetria
Com tratamento com
anticoagulantes orais
Classication of NSAIDs by chemical similarity (panel A), cyclooxygenase (COX) isoform selectivity (panel B),
and plasma t1/2 (panel C). The COX selectivity chart is plotted from data published in Warner et al., 1999, and
nonsteroidal
FitzGerald anti-
and inammatory
Patrono, 2001. tNSAIDs, traditionalManual de Farmacologia e Teraputica de Goodman &
drugs.
 Derivados da pirazolona
Disponvel h > 40 anos
Elevado grau de toxicidade
No droga de escolha

Fenilbutazona

(Butazolidina)
 Derivados do P-aminofenol
Analgsicos e anti-trmicos
Discreta ao antiinflamatria
Menor incidncia de ef.
colaterais
Menor irritao/eroso
gstrica
No afeta tempo
Acetaminofeno sangramento (necrose heptica)
Hepatotoxicidade
(Tilenol) Intoxicao: 2 g/dia; administrao
nica de 7.5 g

Paracetamol combinado com outras drogas, como:

Analgsicos narcticos (codena) [Tilex]
Analgsicos no-narcticos (ibuprofeno)
Cafena, Antihistamnicos, Descongestionantes, etc.
 Paracetamol (acetomifeno
nos EUA)
Analgsico-antipirtico no-opiide mais
comumente usado
Fraca atividade anti-inamatria; no inibe
agregao plaquetria
Foi considerado seguro na gravidez (risco
aumentado de asma na criana;
criptorquidia - falha na descida do testiculo
para o escroto)
 Paracetamo
l Efeito
indesejvel
Hepatotoxicidade:
Biotransformao do frmaco em N-
acetil-p- benzoquinonaimina (NAPB)
que eliminado por conjugao
heptica com glutationa.
Nveis txicos de paracetamol depleta a
glutationa e provoca acmulo de nveis
txicos de NAPB.
Tratamento da intoxicao por paracetamol:
N-acetil-L- cisteina (NAC) aumenta
 Derivados do cido actico

Dcada de 60 - tratamento
da artrite reumatide
Atividade antiinflamatria
Atividade analgsica
Indometacina Atividade antipirtica
Elevado potencial em induzir
lcera

Sulindaco Tolmeti
Derivados do cido propinico
Ibuprofeno

Em 1969 prtica mdica

Atividades antiinflamatria
Atividade analgsica
Atividade antipirtica
Toxicidade gastrintestinal

Flurbiprofeno Naproxeno
 Fenil-actico
Atividades
antiinflamatria
Atividade analgsica
Atividade antipirtica
>> outros AINE
Diclofenaco (Voltarem)
Acmulo em
fluidos sinoviais

Piroxicam (Feldene)
Oxicam
Atividades antiinflamatria
Atividade analgsica
Atividade antipirtica
T1/2 = 48 h
 AINES
Efeitos
indesejveis
Reaes cutneas mecanismo desconhecido
Insucincia renal reversvel
Indivduos com comprometimento da funo
renal por inibio da vasodilatao
compensatria mediada pela PGE2
Broncoespasmo asmticos sensveis
aspirina
Reaes alrgicas aspirina, ibuprofeno
(Advil, Motrin, naproxeno (Naprosyn,
 AINES
Efeitos indesejveis -
GI
Endoscopia de lcera
Gstrica

Soluo: Inibidores seletivos

Risco de complicaes GI pelo AINES
 Maioria dos AINEs tradicionais inibem a COX-
1 e a COX-2 Variao no grau inibio
de cada isoforma
Descrio de Propor Exemplos
seletividade (Warner o de
et al., FASEB 18, 2004) seletivid
ade
Altamente para COX-1 100-1000 Cetorolaco
Muito para COX-1 10-100 Flurbiprofeno
Pouco para COX-1 1-10 Indometacina,
aspirina,
naproxeno,
ibuprofeno
No seletivos; inibio completa 1 Fenoprofeno
de COX-1 e COX-1
No seletivos; inibio 1 Salicilatos
incompleta de COX-1 e COX-1
Pouco para COX-2 1-10 Difunisal,
piroxicam,
meclofenato,
sulindaco,
diclofenaco,
celecoxibe
Muito para COX-2 10-100 Valdecoxibe, etoricoxibe
 Caso clnico de
autacoides
Menino de 7 anos foi levado ao mdico
porque todo ano, na primavera, a
criana apresenta corrimento nasal,
olhos lacrimejantes, puriginosos e
espirros. Ela j foi tratada com
difenildramina, mas na escola o
professor diz que
ela apresenta sonolncia durante as
aulas. Ela no tem outros problemas
de sade e no faz uso de nenhuma
medicao crnica. Voc faz o
diagnstico de rinite alrgica sazonal e
 1. Caso clnico de autacoides-
questionamentos
1.Descreva a imunopatognese
da rinite alrgica.
2.Qual o mecanismo de ao dos
frmacos anti-histamnicos?
3.Quais so os efeitos colaterais mais
comuns de frmacos anti-
histamnicos.
4.Qual a base farmacolgica que
justica a alterao do tratamento
para cetirizina
 Caso clnico AINES
Uma mulher de 24 anos de idade, 90
minutos aps o parto vaginal e ter
recebido uma injeo de de
metilergonovina, continua tendo
sangramento ps-parto. Seu tero est
rme,
mas ainda um pouco pantanoso. Ela
permanece
levemente taquicrdica, mas sua
presso arterial aumentou em
resposta metilergonovina. A
paciente relata que durante a gravidez
tomou paracetamol algumas vezes
 2. Caso clnico AINES -
questionamentos
1.Qual a origem, enzimas envolvidas e produtos nais
da ativao do cido araquidnico.
2.Qual ao teraputica do carboprost
trometamina na hemorragia ps-parto? Cite o
receptor
3.Descreva usos clnicos da PGE e PGI, cite o nome
de um anlogo de cada uma e relacione com o tipo de
receptores.
4.Qual o papel dos eicosanoides na inamao?
Descreva as caractersticas da COX-1 e da COX-2.
5.Quais so os efeitos adversos e as contraindicaes
do uso dos eicosanoides?
6.Qual a ao farmacolgica do acetomifeno
(paracetamol) e qual o efeito indesejvel decorrente