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B-LACTAMICOS

Cesar Guerrero Ramrez


Peptidoglican
Antimicrobianos que inhiben la
sntesis de la pared bacteriana
Necesitan para su accin:
Que la bacteria se halle en crecimiento activo : efecto

bacteriosttico
Bacteria en medio isotnico o hipotnico : estallido

celularefecto bactericida

Mas activos sobre las bacterias gram positivas (mayor


riqueza de peptidoglicanos)

Son poco toxicas: actan en estructuras que no esta


presente en las clulas humanas .
La sntesis de la pared celular en tres etapas :

Inhibidores de la fase citoplasmtica:


Fosfomicina
Cicloserina

Inhibidores de la fase de transporte de precursores:


Bacitracina
Mureidomicinas

Inhibidores de la organizacin estructural del


peptidoglucano:
Glucopeptidos : Vancomicina , Teicoplanina
B- lactamicos.
Anillo B-
lactamico

pentapptido tetrapptidos
transpeptidasas
s

ULTIMA FASE :

La ultima fase de la sntesis de la pared bacteriana consiste en


la formacin de los tetrapeptidos a partir de los
pentapeptidos (mediante la perdida de uno de los
aminocidos terminales), para lo que se necesita la accin de
unas enzimas que se localizan en ese espacio periplsmico,
llamadas de forma genrica transpeptidasas.

El anillo betalactamico presenta una similitud


estructural con la regin del pentapeptido al que se
unen estas enzimas, por lo que es capaz de unirse a ellas de
forma covalente e impedir as la formacin de la pared celular .
Es por eso que estas enzimas se llaman tambin PBP (penicillin

binding protein protena ligada a la penicilina).


B-LACTAMICOS
La asociacin de diferentes tipos de cadenas
lineales, junto con las caractersticas propias de este
esqueleto bsico formado por los 2 anillos (llamado
ncleo), modica las propiedades del compuesto
resultante y da lugar a los diferentes grupos de
antibiticos betalactamicos: penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemicos, monobactamas e
inhibidores de las betalactamasas .
Farmacocintica
Tras la administracin EV:
Alcanzan con rapidez concentraciones plasmticas elevadas, pero

Debido a la Semivida de eliminacin de la mayora a de los


betalactamicos es baja (con funcin renal normal), por lo que en
general deben administrarse varias veces al da.

Los betalactamicos con semividas de eliminacin mas prolongadas


son el ertapenem (4 h) y la ceftriaxona (8 h); tras su
administracin se consiguen concentraciones teraputicas durante
24 h.

La asociacin de procaina y benzatina a la penicilina G consigue la


liberacin sostenida del antibitico, lo que permite su
administracin cada 24 h y hasta cada 3 semanas,
respectivamente
Farmacocintica
Absorcin va oral : poco o nada ( el cido clorhdrico
las degrada).

La absorcin de algunos derivados sintticos y


semisinteticos (como la amoxicilina o las cefalosporinas
orales) es mejor.

Alimento retrasa y disminuye la absorcin, que se


produce a la altura de la primera porcin duodenal. La
unin a protenas es muy variable (del 15 a
prcticamente el 100%), y solo la fraccin libre es
activa.
Distribucin corporal amplia, con concentraciones sricas y tisulares
adecuadas en la mayora de los tejidos, incluidos la bilis y el liquido
sinovial; atraviesan sin problemas la barrera placentaria, pero

No penetran bien en SNC no inamado ni en el ojo. Sin embargo,


cuando hay infamacin menngea, la penetracin a travs de la barrera
hemato-encefalica aumenta de 3 a 10 veces, lo que permite
concentraciones teraputicas en algunos de ellos (ceftriaxona,
ceftazidima y meropenem)

Sustancias poco lipofilicas : penetracin intracelular escasa y casi


nunca alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de las concentraciones
plasmticas.

Por tanto, son antibiticos poco tiles en el tratamiento de las


infecciones intracelulares.
Farmacocintica
El metabolismo de la mayora de los betalactamicos es casi nulo; se
mantienen en forma activa hasta su eliminacin renal mediante
filtrado glomerular y secrecin tubular.

En general, es necesario ajustar la dosis del betalactamico en sujetos


con filtrado glomerular inferior a 50 ml/min.

Los betalactamicos se aclaran con la dilisis (mas con la hemodilisis que


con la dilisis peritoneal), por lo que habitualmente es preciso administrar dosis
extras tras el procedimiento, para mantener las concentraciones adecuadas del
antimicrobiano.

En algunos preparados, como la cefoperazona o la ceftriaxona, predomina


la excrecin por va biliar.
Muy pocos de los betalactamicos experimentan algn tipo de metabolismo
antes de su eliminacin, como la desacetilacin , o la inactivacin por las
hidroxipeptidasas renales (en el caso del imipenem).
Farmacodinamia
Son antibiticos de actividad bactericida lenta, relativamente
independiente de la concentracin plasmtica alcanzada, siempre
que esta exceda la concentracin inhibitoria mnima (CIM) del
agente causal, o sea, la concentracin mnima de antimicrobiano
que inhibe el crecimiento bacteriano.
MIC : sensible o no

Para la mayora de los microorganismos sensibles, el


betalactamico se comporta como bactericida porque la
concentracin bactericida mnima (CBM), o la concentracin
mnima de antimicrobiano que elimina el 99,9% de los
microorganismos viables, es igual o ligeramente superior a la CIM.

CBM : bacteriosttico o
bactericida
Farmacodinamia
La seleccin de mutantes resistentes durante el tratamiento antibitico es
mucho mayor cuando la concentracin del antibitico es superior a la CIM
pero inferior a la CBM.

El ndice farmacocintica y farmacodinamico que mejor se


correlaciona con la ecacia clnica de los betalactamicos es
el tiempo (T) durante el que la concentracin del antibitico
supera la CIM (T>CIM).
El valor optimo de T mayor a la CIM varia segn el microorganismo, el
antibitico y las caractersticas del sujeto.

Por ejemplo, para la mayora de las infecciones se considera suciente


un T mayor que la CIM superior al 40 o al 50% del intervalo entre dosis.
Sin embargo, en sujetos neutropenicos, con meningitis o con
microorganismos intrnsecamente resistentes (como Pseudomonas
aeruginosa) se recomiendan valores superiores al 60% e incluso
cercanos al 100%
Esta caracterstica de accin dependiente
del tiempo, junto con la corta semivida de
eliminacin de la mayora de los
betalactamicos, condiciona su posologa :
administracin varias veces al da para
conseguir un T mayor que la CIM optima
En infecciones por microorganismos con CIM elevadas, aun en el
caso de estar en el terico rango de sensibilidad, puede ser difcil
alcanzar un T mayor que la CIM ideal.

Por otro lado, la siguiente estrategia puede prevenir la seleccin


de mutantes resistentes al disminuir el tiempo en que la
concentracin de antibitico es inferior a la CBM

La administracin del betalactamico en infusin continua o


infusin prolongada tras una dosis de carga permite optimizar
estos parmetros farmacocinticas y farmacodinamicos, y
conseguir concentraciones superiores a la CIM durante mayor
tiempo en comparacin con la administracin tradicional en bolo.
farmacodinamia
Efecto post-antibiotico:

En gram positivos : de solo 2 h


En gram negativos : mucho menor.
Excepcin : carbapenems en Pseudomona. a
B-lactamicos :
bactericidas
Mecanismo de accin:

Bacteriosttico : inhibicin de la sntesis del


peptidoglucano

Bactericida : activacin de un sistema de


activacin de enzimas lticas (auto lisinas),
que a la inversa de las PBP, estn implicadas
en la degradacin del peptido-glicano

Las bacterias que carecen de auto lisinas : tolerantes (necesidad


de por lo menos 32 veces mayor a la CMI para que un
antimicrobiano destruya una cepa bacteriana).
Accin :mientras el microorganismo esta en fase de
crecimiento.
Actividad bactericida es menor en el tratamiento de

abscesos, en los que gran parte de los microorganismos


pueden estar en fase quiescente.

En infecciones con gran inoculo bacteriano, especialmente


las causadas por algunos gramnegativos (el ejemplo clsico
es la neumona nosocomial gramnegativa), el efecto de los
betalactamicos puede ser inferior y adems es mas fcil la
seleccin de mutantes resistentes.
En general, el espectro de los
Espectro de accin: betalactamicos incluye bacterias
grampositivas, gramnegativas y
espiroquetas.
No son antimicrobianos activos sobre:

Micoplasmas (porque estos carecen de pared celular) .

Bacterias intracelulares como las clamidias o las rickettsias,


ya que tienen escasa capacidad de penetracin dentro de
las clulas.

Micobacterias : resistencia natural de las micobacterias se


debe a la produccin de betalactamasas y probablemente
unida a una penetracin lenta debida a las caractersticas
PENICILINAS

RIESGO EMBARAZO:
CATEGORIA B
1) PENICILINAS DE REDUCIDO ESPECTRO

Penicilina G (sdica, potsica , procanica, benzatina)


Espectro : cocos grampositivos, cocos gramnegativos , bacilos grampositivos (bacilo diftrico,
clostridium tetani), espiroquetas y algunos bacilos gramnegativos anaerobios.

B-lactamasa natural : Klebsiella pneumoniae

Adquirida : S. aureus, enterobacterias como


Produccin de B- Salmonella spp., Escherichia coli, Shigella y
lactamasa Bacteroides spp., etcetera).

PENICILINA RESISTENTE A BETALACTAMASA de Staphylococcus aureus)


Oxacilina
Cloxacilina
Dicloxacilina
Flucloxacilina

Nafcilina
2) PENICILINAS DE AMPLIO
ESPECTRO
A) Sin actividad sobre Pseudomonas aeruginosa

Aminopenicilinas : Ampicilina, amoxicilina


Tienen actividad contra estreptoccoco y Haemophilus influenzae , listeria

( ampicilina)

B) Con actividad sobre P.aeruginosa

Carboxipenicilinas:

Se usan en enterobacterias y pseudomona.


No se utiliza en Staphylococus aureus resistente a PNC , Klebsiella y Serratia

Carbenicilina
Ticarcilina

Ureidopenicilinas:

Espectro similar a las carboxipenicilinas contra pseudomona a., pero es activa contra
Klebsiella
Azlocilina

Mezlocilina

Piperacilina
RAM : PNC G Sdica (7-10%):
-erupcin maculopapular
-enf. Del suero
-fiebre
-broncoespasmo
-vasculitis
-dermatitis exfoliativa
-sind. Steven johnson
-anafilaxia
-prpura trombocitopnica
-eosinofilia,granulocitopenia
-hepatitis
-disfuncin plaquetaria
-nuseas ,vmitos, diarrea
-letargia, confusin mental, convulsiones.
Colitis pseudomembranosa
Debida a su transformacin en el metabolito cido
peniciloico o penicilnico, se une como hapteno a las
protenas del husped.
Convulsiones en ptes. Con Insuficiencia renal avanzada, por
acumulo del frmaco en SNC.
3) Cefalosporinas
Bactericidas de amplio espectro.

ATB BETALACTAMICO, en su molcula poseen el


anillo beta lactmico, ha diferencia de PNC , han
sustituido el cido 6- aminopenicilmico por el 7-
aminocefalospornico, que le da el nombre al grupo.
Todas las cefalosporinas son
inactivas frente a enterococos,
estafilococos resistentes a la
meticilina y Listeria
monocytogenes.
MECANISMO DE ACCIN:
Se unen a las protenas ligadoras de penicilina (PBP) para evitar
la sntesis de peptidoglicano de la pared celular, produciendo
muerte celular.

Efecto es tiempo dependiente , actan sobre grmenes


metablicamente activos o en multiplicacin.

No tiene efecto post antibitico importante.

Resisten ms que las PNC a la hidrlisis de las betalactamasas


bacterianas.(estafilococo , Gram (-) )
FARMACOCINTICA:
ABSORCIN ADECUADA dependiendo de la ruta
de administracin y el frmaco.

Existen preparados de uso IM,EV,VO.

Distribucin Rpida a los tejidos, hay diferencias en


cuanto a su penetracin en Prstata y SNC.

Excrecin : Renal por filtracin glomerular y secrecin


tubular.
La cefotaxima es la nica que sufre biotransformacin
heptica, metabolitos (desacetilcefotaxima) tiene actividad
antibactericida sinrgica con la droga original.

REACCIONES ADVERSAS:
Poco txicas
Mayor efecto deletereo debido a hipersensibilidad.
Anafilaxia ms rara que PNC
Nauseas, vmitos, diarrea ( preparados orales).
Ocasionalmente flebitis y dolor por IM, la ms irritante es la
cefalotina.
Cefalosporinas de primera
generacin : muy activas sobre gram
positivos

Presentan buena accin sobre S.aureus productor de


betalactamasa y especies de la familia Enterobacteriaceae.

Algn efecto sobre E. Col, Klebsiella, Proteus. Esto permite su uso


en infecciones respiratorias, urinarias, tejidos blandos.

No tienen accin sobre:


P.aeurginosa, Serratia, Haemophilus influenzae, Bacteroides fragilis ( anaerobios).
Estafilococo meticilinoresistente (oxacilino-resistente) y enterococos

PARENTERAL ORAL

Cefalotina
Cefaloridina Cefalexina
Cefazolina Cefadroxilo
Cefradina Cefradina
Cefalosporinas de segunda
generacin
Tienen la misma accin que las de primera, pero amplan su
espectro de accin sobre bacterias gram negativas
Ejemplo Moraxella catarrhalis, H. inuenzae.

Clasificacin:

Tienen accin sobre :


Haemophilus influenzae, pneumococo, a. aureus : CEFUROXIMA
Bacteroides fragilis (Cefamicinas) : CEFOXITIN , CEFOTETAN

No tienen accin sobre Pseudomonas aeruginosa.

PARENTERAL ORAL
Cefamandol Cefaclor
Cefoxitina Axetil-Cefuroxima
Cefuroxima Cefprozil
Cefotetan
Cefonicid
Cefalosporinas de tercera
generacin
Tiene menor accin sobre grampositivos comparadas con las de
primera, pero algunas si son activas.
Cefotaxima es la + activa del grupo c/S.aureus y S.pyogenes

Cefotaxima y ceftriaxona: c/neumococo

Ceftriaxona: N.gonorreae

Tienen excelente accin sobre gram negativos como Moraxella catarrhalis,


E.coli, H.influenzae, P.aeruginosa (Ceftazidima) y otras.

Disminuye su accin sobre B.fragilis.

Penetra mejor en SNC

Parenteral :
Cefotaxima , Ceftizoxima, Moxalactam , Ceftriaxona, Cefoperazona ,
Ceftazidima, Cefixima

Oral : Cefetamet ,Cefixima, Cefpodoxima, Ceftibuten


Cefalosporinas de cuarta
generacin
Presentan un espectro semejante a las de tercera generacin, pero una
mayor estabilidad a la hidrlisis por betalactamasas.

Zwitterion (molcula sin carga inica neta) : penetran 15 veces mas


rpido que las cefalosporinas de 3raG( carga inica negativa) la
membrana exterior de las bacterias gram negativas.

Activo frente a Pseudomonas aeruginosa y mejor actividad que


Ceftazidima frente a bacterias Gram positivas (S. aureus, S. pyogenes, y
S. pneumoniae). Tiene actividad frente a la mayora de grmenes
productores de betalactamasas y carece de actividad frente a anaerobios

No tienen accin sobre:

S.aureus resistente a betalactamasas.


Bacteroides fragilis
Enterococcus resistente a penicilina

CEFEPIMA
CEFPIROMA
Cefalosporina de 5 ta
generacin
Ceftobiprole

Ceftarolina
Anidad por PBP2a
Gen mec a MRSA
CEFTAROLINA
UTIL EN
Bacterias grampositivas multirresistentes.
Streptococcus pneumoniae con sensibilidad disminuida a

las penicilinas, a eritromicina y a las uorquinolonas

Incluyendo S. aureus
SARM

O con diferentes grados de disminucin de la sensibilidad a

la vancomicina
Cepas intermedias [VISA],

Hetero-resistentes [hVISA]

Resistentes [SARV])
CEFTAROLINA
Actividad intrnseca frente a S.
aureus sin relacin con su perfil
de sensibilidad a la meticilina o a
la vancomicina.
CMI oscila entre 0,25 y 1 mg/l, valores claramente
inferiores a los observados de manera comparativa con
otros antimicrobianos con actividad antiestaloccica
(como vancomicina, daptomicina o linezolid).

Mantiene su actividad frente a las


cepas de SARM productoras de PVL
CEFTAROLINA
No se afecta por resistencia a otros
frmacos.

Actividad frente a Streptococcus pneumoniae,


altamente resistentes a cefotaxima, penicilina
y levooxacino.

Activo frente a los estreptococos beta-


hemolticos aun en S. pyogenes resistente a
eritromicina.
CEFTAROLINA
Actividad moderada frente a
Enterococcus faecalis (no frente a E.
faecium), con independencia de su
nivel de sensibilidad a vancomicina.
CEFTAROLINA
R
Enterobacterias resistentes a la
ceftazidima, con la inclusin de las BLEE
y AmpC.
Providencia, Serratia marcescens y
Proteus mirabilis, Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter spp. y
Stenotrophomonas maltophilia 1,2,9
CEFTAROLINA

SINERGIAS

Ceftarolina + tobramicina frente a SARM.

Ceftarolina + daptomicina frente a cepas de SARM con


disminucin de la sensibilidad a la daptomicina.

Ceftarolina + amikacina frente a P. aeruginosa.

Ceftarolina + meropenem o con aztreonam frente a


Escherichia coli o Enterobacter cloacae
CARBAPENEMS
Carbapenems
Si : contra Blee
Frente a P. aeruginosa tienen
sensibilidad variable, en funcin de la
epidemiologia local.

No :
Frente a los estalococos resistentes a la meticilina, a
los enterococos resistentes a la vancomicina y a
Xanthomonas maltophilia; frente a Clostridium difcile
son poco activos.
Tienamcina(Streptomyces cattleya).

Antibitico ideal peroinestable

Imipenem (N-formimidoil tienamicina) : mas estable.


Inconveniente de ser inactivado por la dehidropeptidasa I renal (DHP-I),

por lo que se asoci (1:1) a un inhibidor de esta enzima, la cilastatina.

Meropenem.
Mas activo frente a Enterococcus faecalis y menos activo frente a P.

aeruginosa que el imipenem?.

Ertapenem:
Tiene menor actividad que los otros miembros de la familia frente a los

enterococos y frente a P. aeruginosa.

Doripenem .
La asociacin de diferentes tipos de cadenas
lineales, junto con las caractersticas propias de este
esqueleto bsico formado por los 2 anillos (llamado
ncleo), modica las propiedades del compuesto
resultante y da lugar a los diferentes grupos de
antibiticos betalactamicos: penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemicos, monobactamas e
inhibidores de las betalactamasas .

Los hidrgenos del C1 no estn


sustituidos : sensible a la DHP-I
renal y potencialmente
nefrotxico

cadena lateral tioaclica de carcter bsico que diferencia a los


distintos carbapenems determinando actividad
antimicrobiana,potencial neurotxico, atrapamiento por algunas
bombas de expulsin, farmacocintica, etc. y colabora en la
En C2 (cadena lateral tioaclica de carcter bsico) :
En imipenem : esta cadena es un iminometil-amino-etil-tio.

En meropenem :grupo hidrofbico dimetil-carbomoil-pirrolidin-tio.


Incrementa la actividad frente a gramnegativos y es responsable de la ligera

disminucin de actividad frente a grampositivos, y puede, adems, explicar


la reduccin del efecto proconvulsionante observado en
imipenem/cilastatina.

Ertapenem es un grupo carboxifenil amino-carbomoilpirrolidin-tio, similar al de


meropenem, al que se une un grupo benzoato (carboxifenil).
Este ltimo (grupo benzoato) aumenta el peso molecular y la lipoflia de la

molcula.
El radical carboxlico, ionizado a pH siolgico, proporciona una carga

negativa y determina una mayor jacin proteica que es responsable de un


aumento de la semivida de eliminacin y permite una sola administracin
diaria.
No accin contra P. aeruginosa : por su carcter aninico, lipolia,

elevado PM (dicultaran su penetracin a travs de las porinas OprD no


alcanzando unas concentraciones adecuadas en el espacio periplsmico,
bombas de eujo.
MONOBACTAMICOS
MONOBACTAMICOS
AZTREONAM

Reducido espectro. Tiene accin sobre bacterias


gramnegativas aerobias facultativas.

Acta sobre la formacin de peptidoglicn.

No tiene accin sobre bacterias grampositivas y


anaerobios estrictos.

Su uso principal es el tratamiento de las infecciones


urinarias intra y extrahospitalarias
INHIBIDORES
MECANISMO DE ACCIN DE LOS
BETALACTAMICOS

Se manifiesta a travs de la formacin


cido clavulnico de un complejo estable, irreversible (-
Sulbactam lactamasa-inhibidor de -lactamasa),
Tazobactam siendo posteriormente destruida la
molcula, por esta razn se denominan
inhibidores suicidas.
Inactivacin antibitica por -lactamasas de
H. Influenzae y M. catarrahalis
Unin irreversible de un Inhibidor de -lactamasa
GRACIAS