Oncognesis

Hoja de Ruta

Epidemiologa
Etiopatogenia
Estrategias Diagnsticas
Estrategias Teraputicas

Dr. Mauricio Ocqueteau T

PROGRAMA DE CANCER
PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE
 US Mortality, 2012
No. of % of all
Rank Cause of Death
deaths deaths
1. Heart Diseases 700,142 29.0
2. Cancer 553,768 22.9
3. Cerebrovascular diseases 163,538 6.8
4. Chronic lower respiratory diseases 123,013 5.1
5. Accidents (Unintentional injuries) 101,537 4.2
6. Diabetes mellitus 71,372 3.0
7. Influenza and Pneumonia 62,034 2.6
8. Alzheimers disease 53,852 2.2
9. Nephritis 39,480 1.6
10. Septicemia 32,238 1.3
Source: US Mortality Public Use Data Tape 2012, National Center for Health
Statistics, Center for Disease Control and Prevention, 2003.
Epidemiologa del Cncer en el Mundo
Causas de muerte EEUU

Grafico
 2012 Estimated US Cancer Deaths*
Men Women
290,890 272,810

Lung & bronchus 32% 25% Lung & bronchus

Prostate 10% 15% Breast
Colon & rectum 10% 10% Colon & rectum
Pancreas 5% 6% Ovary
Leukemia 5% 6% Pancreas
Non-Hodgkin lymphoma 4% 4% Leukemia
Esophagus 4% 3% Non-Hodgkin lymphoma
Liver & intrahepatic 3% 3% Uterine corpus
bile duct
2% Multiple myeloma
Urinary bladder 3%
2% Brain/ONS
Kidney 3%
24% All other sites
All other sites 21%
ONS=Other nervous system.
Source: American Cancer Society, 2004.
 Neoplasias: aspectos generales
Clulas mal diferenciadas Invasin Local y
Morfologa Funcin a Distancia
(Benigno-Maligno)
 Oncognesis: etiologa
Gentica Inmunidad

Sindrome Down

?
Otros
Otras
Virus
Enfermedades

Qumicos Radiaciones
 Oncognesis: etiologa
Gentica Inmunidad

Virus ? Otras
Enfermedades

Qumicos Radiaciones
 Oncognesis: etiologa

Papiloma Tu.Epitelio Escamoso

Linfoma Burkitt
Ebstein Barr Ca.Nasofarngeo
Virus

Otros: EH, etc

Hepatitis B Hepatoma

Retrovirus HTLV-I (ATLL)

HIV-Herpes VIII
 Oncognesis: etiologa
Gentica Inmunidad

Virus ? Otras
Enfermedades

Qumicos Radiaciones
 Oncognesis: etiologa

Agentes Qumicos
 Oncognesis: etiologa
Gentica Inmunidad

Virus ? Otras
Enfermedades

Qumicos Radiaciones
 Oncognesis: etiologa
Gentica Inmunidad

Virus ? Otras
Enfermedades

Qumicos Radiaciones
 Oncognesis: etiologa
Gentica Inmunidad

Virus ? Otras
Enfermedades

Qumicos Radiaciones
Ciclo Celular
 Mitosis
Profase: Anafase:
condensan Se segregan
cromosomas; cromosomas
ensamblaje
centrosomas

Telofase:
Aparece
membrana

Metafase:
Cromosomas
cromosomas
alineados con Centrosoma
huso mitotico
Membrana
Apoptosis: muerte celular programada
Frecuentemente desregulada en cncer:
 Oncognesis: oncogenes y genes supresores

Proto-oncogenes
Proto-oncogenes

Leucemia
ras
Mutacin
Hematopoyesis Normal: F. Trascripcin Traslocacin
Control de Proliferacin, c-myc Amplificacin
Diferenciacin y Muerte p53
Rb

Genes
Genes Supresores
Supresores
 Ciclo Celular

Proliferacin
Proliferacin Apoptosis
Apoptosis
Ciclo Celular y Complicaciones en Cncer

Crecimiento Celular
Proliferacin
Proliferacin

Tumor

Apoptosis
Apoptosis
 Oncognesis:manifestaciones clnicas

Linfticas
Invasin Local Metstasis
Hematgenas
Complicaciones en Cncer

Sindrome Vena
Cava Superior

Taponamiento
Cardaco
Complicaciones en Cncer

Compresin
Medular
 Oncognesis: diagnstico

Clnica Endoscopa

Laboratorio Radiologa

Biologa Molecular Citometra de Flujo

Histologa
Cariotipo FISH
Oncognesis: Laboratorio General

Hemograma VHS
Perfil Bioqumico/Heptico
Marcadores Tumorales
Sedimento de orina
etc

Estudio guiado por la clnica

Radiologa Diagnstica
Radiologa Diagnstica
 Oncognesis: diagnstico

Clnica Endoscopa

Laboratorio Radiologa

Biologa Molecular Citometra de Flujo

Histologa
Cariotipo FISH
 Oncognesis: patrn histolgico
Carcinomas

Piel Bronquios
Cls.Epiteliales T.Digest Cuello Uterino
Mama etc
 Oncognesis: patrn histolgico
Carcinomas

Piel Bronquios
Cls.Epiteliales T.Digest Cuello Uterino
Mama etc
 Oncognesis: patrn histolgico
Sarcomas
Cls.de Sostn

Fibrosarcoma
Liposarcoma
Condrosarcoma
Osteosarcoma
Angiosarcoma
Oncognesis: patrn histolgico
Linfomas
 StemCell
CD34 StemCell
StemCell
Mieloide
Linfoide
CD34
CD34
CD117
HLADR
CD33
TdT
HLADR

CFUGM
BFUE
CD13
CD34
CD33
CD33
CD34

CFUG CFUM CFUE

CD13 CFUMeg
CD13 CD34 CD36
CD15 CD15 CDw123
CD33 CDw123
CD33
Timocitocortical CD117
ProB CD1
CD19 CD2 Eritroblasto
CD3cit Mieloblasto Monoblasto CD36
CD22cit CD11c
CD4 CD13 Megacarioblasto CD71
CD38 CD13
CD5 (CD15) CD61 GlicoforinaA
CD79acit (CD15)
CD7 CD33 GlicoforinaC
CD79bcit CD33
TdT CD8
CD38 Promielocito Promonocito
TdT CD13 CD13
CD14 Normoblasto
PreB Timocitomedular (CD15) CD36
CD19 CD2 CD33 (CD15)
CD33 CD71
CD10 CD3 Megacariocito GlicoforinaA
CD20 CD4* Mielocito
CD13 CD41
CD22cit CD5 CD42a Reticulocito
CD38 CD7 (CD15)
(CD33) CD42b CD71
CD79acit CD8* CD61 GlicoforinaA
CD79bcit (CD38)

LinfBmaduro LinfTmaduro
CD5* Monocito Plaqueta
CD2
CD19 (CD4) CD41 Eritrocito
CD3
CD20 Neutrfilo CD11c CD42a CD55
CD4/CD8
CD22 CD10 CD13 CD42b CD59
CD5
CD79acit CD15 CD14 CD61 GlicoforinaA
CD7
CD79bcit CD33 CD15 CD62P
CD25
sIgM CD33
CD38
HLADR
Leucemias Agudas

FAB
Alteraciones Genmicas y Enfermedades

Clula Involucrada
(Estado Madurativo)

Enfermedad
De qu depende?

Alteracin Genmica
Alteraciones Genmicas y Enfermedades

Sindromes Mieloproliferativos Crnicos

Leucemia Mieloide Crnica
t(9;22) Cromosoma Ph-
Alteraciones Genmicas y Enfermedades

Sindromes Mieloproliferativos Crnicos

Policitemia Vera
Trombocitemia Esencial
Mutacin JAK-2
Alteraciones Genmicas y Enfermedades

Sindromes Mieloproliferativos Crnicos

Policitemia Vera
Trombocitemia Esencial
Mutacin JAK-2
Alteraciones Genmicas y Enfermedades

Sindromes Mieloproliferativos Crnicos

Policitemia Vera
Trombocitemia Esencial
Mutacin JAK-2
Alteraciones Genmicas y Enfermedades

Sindromes Mieloproliferativos Crnicos

Alteraciones Genmicas
Adicionales

Leucemias Agudas
Mieloides/Linfoides
Alteraciones Genmicas y Enfermedades

Leucemias Agudas
Mieloides/Linfoides
Oncologa y Coffee-brake
 Oncognesis: diagnstico

Clnica Endoscopa

Laboratorio Radiologa

Biologa Molecular Citometra de Flujo

Histologa
Cariotipo FISH
 Caracterizacin Leucemias Agudas
LLA Comn

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 0 256 512 768 1024 100 101 102 103 104
m C D34 -> m C D45 -> FSC -Height -> c TdT ->
AC 02683001 AC 02683001 AC 02683001 AC 02683001

100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104 100 101 102 103 104
c MPO -> C D4 -> C D19 -> C D10 ->
AC 02683002 AC 02683003 AC 02683005 AC 02683005
Citogentica Convencional
FISH
 Caso Clnico
rt-PCR t(15;17) al
Diagnstico

Paciente
Control (-)
Control (+)
 Microarray aplicado
a pacientes con cncer
 Oncognesis: tratamiento

Ciruga

Radioterapia Quimioterapia

Otros
Ciclo Celular y Complicaciones en Cncer

Tratamiento.
Apoptosis
Apoptosis

Proliferacin
Proliferacin

Lisis Tumoral
 Tratamiento y Complicaciones
en Cncer

Quimioterapia
Radioterapia

G-CSF GM-CSF

Aplasia Medular Shock

Infeccin
Neutropenia Sptico
 Oncognesis: tratamiento

Ciruga

Radioterapia Quimioterapia

Otros
Terapias dirigidas a un
blanco molecular

Tumor
 OVERALL SURVIVAL BY TREATMENT

Cumulative 100
% surviving
80 P = 0.68

60

40
Watch and
wait N= 151
20
Chlorambucil
n=158

3 6 9 12 15 18 21
Years
Ardeshna et al. Lancet 2003;362:516-522.
UMCU 2003
 Oncognesis: modelo teraputico
LNH Folicular CD10
CD19 CD22
CD20 CD20
CD20 CD20
CD20
CD20 CD20

RITUXIMAB
 Updated results Median follow-up 5 y

Event-Free Survival Survival

1.0 1.0

0.8 0.8

0.6 0.6
R-CHOP
R-CHOP

0.4 0.4
CHOP CHOP
0.2 0.2

p = .00002 p = .007
0.0 0.0
0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 5 6 7

Years Years
Feugier JCO 2005; in press
 Oncognesis: modelo teraputico

"Stem
"Stem Cell"
Cell" t(9;22)
Hematopoytica
Hematopoytica Cr. Philadelphia

Anemia
Granulocitosis
Basofilia Crisis
Crisis Blstica
Blstica
+ Trombocitosis
Esplenomegalia
CML - Allogeneic BMT
NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY
VOLUME 3 | DECEMBER 2004 | 1003
Mechanism of action of STI-571

Goldman, J. NEJM 2001; 344: 1084 -1086

Talpaz, M. et al. N Engl J Med 2006;354:2531-2541
Courtesy of Roy Herbst, MD
Gracias