INMUNODEFICIENCIAS

CONGNITAS
INTRODUCIN
La integridad del sistema inmunitario es
esencial para las defensas frente a los
microorganismos infecciosos y sus productos
txicos.
Los defectos de uno o mas componentes del
sistema inmune pueden producir trastornos
graves y con frecuencia mortales.
 Las Inmunodeficiencias Congnitas o
primarias son defectos que dan lugar a
aumento de la predisposicin a padecer
infecciones y que frecuentemente se
manifiestan precozmente durante la
infancia.
Se estima que estas inmunodeficiencias
primarias afectan 1 de cada 500 personas.
 La primera inmunodeficiencia hereditaria
que se describi fue en 1952 denominada
Agammaglobulinemia Ligada Al Cromosoma
X, que se sabe que esta producida por un
defecto en la maduracin de los linfocitos B.
Desde entonces se han descrito un gran
numero de inmunodeficiencias, muchas de
las cuales ya se conocen sus mecanismos
genticos subyacentes.
CARACTERSTICAS GENERALES
DE LAS INMUNODEFICIENCIAS
La principal consecuencia de la
inmunodeficiencia es el aumento de la
predisposicin a padecer infecciones.
Los pacientes con inmunodeficiencias tambien
son proclives a algunos tipos de cancer,
sobretodo si estas afectan a los linfocitos T.
Paradojicamente, algunas inmunodeficiencias
se asocian a un aumento de la incidencia de
autoinmunidad; lo cual puede estar
relacionado a la deficiencia de linfocitos T
reguladores.
PATOFISIOLOGIA
En diferentes inmunodeficiencias la
alteracin primaria puede radicar en:
Los componentes del sistema inmunitario innato.
Las diferentes fases de maduracin de los
linfocitos.
Las respuestas de los linfocitos maduros a la
estimulacion antigenica.
 Las alteraciones de la inmunidad innata
generalmente afectan las vias del
complemento o a los fagocitos.
Las alteraciones de la maduracin de los
linfocitos pueden estar producidas por
mutaciones de los genes que codifican
diversas molculas como enzimas y factores
de transcripcin.
 Las alteraciones de la maduracin y la funcin
de los Linfocitos B dan lugar a una sintesis
deficientes de anticuerpos y a un aumento de
la suceptibilidad a la infeccin por
microorganismos extracelulares, sobretodo
bacterias encapsuladas.
Estas inmunodeficiencias se diagnostican por:
Una reduccin de las inmunoglobulinas sericas,
Una respuesta humoral deficiente frente a la
vacunacin,
Reduccin del nmero de linfocitos B
Ausencia de clulas plasmticas en los tejidos.
 Las alteraciones de la maduracin y la funcin
de los Linfocitos T dan lugar a defectos de la
inmunidad celular y a un aumento en la
incidencia de infecciones por microorganismos
intracelulares (la reduccin de los TCD4 pueden
provocar una disminucion en la sntesis de Ac).
Estas inmunodeficiencias se diagnostican por:
La reduccin del nmero de linfocitos T,
Reacciones de hipersensibilidad retardada cutneas
deficientes
Respuestas proliferativas bajas ante estmulos por
activadores policlonales de linfocitos T.
 CRITERIOS CLNICOS DE
TRASTORNOS INMUNOLGICOS
Infecciones que siguen reapareciendo o que no
desaparecen
Infeccingrave por bacterias u otros
microorganismos que usualmente no producen
infeccin seria
Otros signos abarcan:
Respuesta desfavorable al tratamiento para
infecciones
Recuperacin lenta o incompleta de una enfermedad
Ciertos tipos de cnceres (como elsarcoma de
Kaposio linfoma no Hodgkin)
Ciertas infecciones (incluidas algunas formas de
neumona o candidiasis repetitivas)
LAS 10 SEALES DE PELIGRO DE
INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA.

2005 The Jeffrey Modell Foundation.

Inmunodeficiencias Congenitas
Enf
Deficit
Sindrome
DAL 1 y DAL 2
DAL 1 y DAL 2
Sindrome
 DEFECTOS DE LA
INMUNIDAD INNATA
 La inmunidad innata constituye la primera
linea de defensa frente a microorganismos
infecciosos.
Dos mediadores importantes son:
Los fagocitos
El complemeto
ENFERMEDAD GRANULOMATOSA
CRNICA
La EGC es una enfermedad infrecuente que
afecta 1 de cada 1millon de personas.
Aproximadamente 2/3 muestran un patron
de herencia recesivo ligado al X y el resto
son autosmico recesivos.
La EGC esta producida por mutaciones de los
componentes del complejo de la enzima
oxidasa del fagocito, provocando un defecto
en la sintesis del anin superoxido; con la
imposibilidad de destruir los microorganismos
fagocitados.
 La enfermedad se caracteriza por infecciones
recurrentes por bacterias y hongos
intracelulares productores de catalasa desde
la primera infancia.
Se estimulan ademas respuestas celulares
crnicas con activacin de los macrfagos
mediada por linfocitos T, con la formacin de
granulomas.
La enfermedad con frecuencia es mortal pero
se ha utilizado la terpia con INF.
DEFICIENCIAS DE LA ADHESIN
LEUCOCITARIA (DAL)
Se conocen dos tipos de estos trastornos:
La DAL-1 es un trastorno autosmico
recesivo infrecuente que se caracteriza por
infecciones bacterianas y viricas recurrentes
y retraso de la curacin de heridas.
Las funciones de los leucocitos dependientes de
la adhesin son anormales en esta patologia
(adherencia al endotelio, agregacin,
quimiotxis, fagocitosis, toxicidad de PMN,
citolisis por NK y linfocitos T.
La base molecular es la ausencia o la deficiencia
de la expresion de integrinas.
 La DAL-2 es otro trastorno infrecuente que
clnicamente es similar a la anterior, que se
debe a la ausencia de sialil Lexis X, el ligando
carbohidrato tetrasacrido de los neutrfilos
que es necesario para la unin a las selectinas E
y P del endotelio activado por citocinas.
Este defecto es producido por una mutacin de un
gen transportador de fucosa, cuya ausencia de
transporte al complejo de golgi, da lugar a la
imposibilidad de sintetizar sialil Lexis X.
La consecuencia es la atraccin y unin defectuosa
de los neutrfilos al endotelio y el de los leucocitos
a los focos de infeccin.
SINDROME DE CHEDIAK-HIGASHI
o Es un trastorno autosmico recesivo que se
caracteriza por:
o Infecciones recurrentes por bacterias pigenas,
o Albinismo oculocutaneo parcial
o Infiltracion de diversos rganos por linfocitos no
neoplasicos.
o Los neutrfilos, monocitos, y linfocitos de
estos pacientes contienen lisosomas gigantes.
o Esta enfermedad esta producida por
mutaciones del gen que codifica la proteina
reguladora del trfico lisosomico LYST.
 lo anterior da lugar a defectos de la funcin de los
fagolisosomas en los PMN y macrfagos, formacin
defectuosa de melanosomas en los melanocitos y
alteraciones lisosmicas de clulas del SNC y
plaquetas.
La funcion de los PMN estn disminuidos en
nmero, contienen concentraciones reducidas de
enzimas lisosmicas, con defectos en la
quimiotaxis, y la fagocitosis.
La funcin de las clulas NK est alterada por una
alteracin de los grnulos citoplasmticos que
almacenan las proteinas que median la
citotoxicidad.
DEFICIENCIAS DEL
COMPLEMENTO
Las ms frecuentes son aquellas que afectan
la via clsica del complemento donde en un
50% el deficit se centra en C2.
Esta causa una enfermedad similar al LES
pues los defectos en la activacin del
complemento hacen fracasar la eliminacin
de inmunocomplejos circulantes.
Estas deficiencias no suelen asociarse a una
predisposicin a padecer infecciones.
 La deficiencia de C3 se asocia a infecciones
bacterianas pigenas graves que suelen ser
mortales ya que C3 es necesaria para la
opsonizacin, potenciacin de la fagocitosis,
y destruccin de estos microorganismos.
Las deficiencias de la via alternativa como
los defectos de la properdina y factor D,
provocan una mayor predisposicin a padecer
infecciones por bacterias pigenas.
 Se han descrito ademas deficiencias de las
porciones finales del complemento con C5,
C6, C7,C8 y C9, la manifestacin clinica es
una mayor predisposicin a las infecciones
diseminadas por las bacterias del grupo
Neisseria.
Inmunodeficiencias Congenitas
Deficit
Sindrome
DAL 1 y DAL 2
Deficit
Sindrome
Enf
INMUNODEFICIENCIAS
COMBINADAS
INMUNODEFICIENCIAS
COMBINADAS GRAVES
Este grupo de trastornos se caracterizan por
deficiencias de los linfocitos B y T.
El proceso de maduracion linfocitaria
supone:
La proliferacin de los progenitores.
La reorganizacin de los locus que codifican los
receptores del antigeno.
La seleccin de los linfocitos con
reorganizaciones productivas.
La seleccin de linfocitos con especificidades
tiles.
INMUNODEFICIENCIA
COMBINADA GRAVE
Un 50% de los casos de IDCG esta asociada al
cromosoma X y se debe a mutaciones del gen que
codifica la cadena comn que comparten los
receptores de las interleucinas IL-2,IL-4,IL-7,IL-
9,IL-15.
Algunos pacientes muestran una herencia
autosmica recesiva, con mutaciones de las
cadenas del receptor de la IL-7 o de la cinasa
JAK3 que se asocia a la cadena .
Se caracteriza por una alteracin de la maduracin
de los linfocitos T y de los NK, los cuales estan
reducidos en nmero; con recuentos normales de
linfocitos B.
 La inmunodeficiencia humoral se debe a la
ausencia de cooperacin de los linfocitos T
en la sintesis de anticuerpos.
El defecto en los linfocitos T se debe a
ausencia de estimulacin del crecimiento de
los timocitos inmaduros por la citocina IL-2,
IL-7 cuyo receptor utiliza la cadena .
El defecto en las celulas Nk se debe a falta
de estimulo via IL-15 que utiliza la misma
cadena de transduccin de seales.
 Aproximadamente el otro 50% de los
pacientes con IDCG muestra un patrn de
herencia autosmico recesivo, con la
deficiencia de la adenosina desaminasa que
participa en la via de rescate de la sintesis
de las purinas y cataliza la desaminacin
irreversible de la adenosina y de la 2-
desoxiadenosina a inosina y 2-desoxiinosina,
acumulandose la desoxiadenosina, causando
la inhibicin de la sintesis de ADN y la
reduccin subsecuente del numero de
linfocitos B y T.
SINDROME DE OMENN
Se debe a mutaciones de los genes Rag1 y
Rag2 o del gen de la Artemisa que se asocian
a graves defectos de los procesos de
recombinacion VDJ, presentes en forma
autosmica recesiva.
Los nios con estos defectos no tienen
linfocitos B ni T con importante
inmunodeficiencia y la alteracin de la
regulacin de la inmunidad.
DISGENESIA RETICULAR
Este trastorno se caracteriza por la ausencia
de los linfocitos T y B y de la mayoria de las
celulas mieloides, incluyendo los
granulocitos.
Esta entidad se debe probablemente a un
defecto de la clula progenitora
hematopoytica.
Es infrecuente y se desconoce su base
molecular y su modo de herencia.
Inmunodeficiencias Congenitas
DAL 1 y DAL 2
Sindrome
Deficit
Enf
Enf
Sindrome
DAL 1 y DAL 2
Deficit
DEFICIENCIAS
HUMORALES
AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA
AL X
Conocida tambien como
Agammaglobulinemia De Bruton.
Se caracteriza por la ausencia de
gammaglobulinas en sangre, es una de las
inmunodeficiencias ms frecuentes y es el
prototipo de insuficiencia de la maduracin
del linfocito B.
El defecto implica la imposibilidad de los
linfocitos B de madurar mas alla de la fase
de linfocitos pre-B en la mdula sea.
 Esta imposibilidad esta producida por
mutaciones o eliminaciones del gen de la
Tirosina Cinasa De Bruton, que participa en
la transduccin de seales desde el receptor
Pre RLB; que son necesarias para la
supervivencia y diferenciacin de los linfocitos
pre-B.
Los pacientes presentan concentraciones
sericas de Ig bajas o indetectables, reduccin
o ausencia de linfocitos B en sangre, ausencia
de centros germinales y de clulas
plasmticas.
 Aparecen trastornos autoinmunitarios en casi
el 20% de los pacientes por motivos
desconocidos.
Su tratamiento involucra inyecciones
periodicas de preparados de mezclas de
gammaglobulinas.
Se han descrito formas autosomico resesivas
asociados a genes mutados que producen
defectos de la transduccin de seales del
Pre-RLB icluyendo la cadena y .
DEFICIENCIA SELECTIVA DE IG A
Afecta a 1 de cada 700 personas caucsicas y es
la inmunodeficiencia primaria ms frecuente.
Se hereda en un patron autosmico dominante
o recesivo.
Su cuadro clnico es variable, muchos son
asintomticos otros presentan ocacionalmente
infecciones respiratorias y diarreicas; raras
veces se presentan infecciones graves o
recurrentes que ocacionan lesiones
permanentes del intestino y de pulmn, con
trastornos de autoinmunidad asociada.
 La deficiencia se caracteriza por una Ig A
srica baja con concentraciones elevadas de
Ig M e Ig G.
El defecto es un bloqueo de la diferenciacion
de clulas B en clulas plasmticas
secretoras de de Ig A por mutaciones de TACI
y APRIL activadores de citocinas de
linfocitos B.
DEFICIENCIAS DE IG G
En esta entidad las concentraciones sricas de Ig
G son normales, pero las de una o mas subclases
son subnormales.
La deficiencia de Ig G3 es la ms comn en
adultos y la de Ig G2 es la ms comn en nios.
Algunos pacientes tiene infecciones bacterianas
recurrentes pero otras no tienen ningn
problema clnico.
Estas deficiencias se deben a una
diferenciacin anormal de los linfocitos B y
raramente a eliminacin homocigticas de los
genes de la regin constante.
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE
COMN
Es un grupo heterogneo de trastornos definidos
por reduccin de la concentracin srica de Ig,
deterioro de las respuestas humorales a la
infeccin y las vacunas, con aumento de la
incidencia de infecciones.
Su diagnstico es un diagnstico de exclusin.
Se caracteriza por
La presencia de infecciones pigenas,
Tendencia a enfermedades autoinmunes (anemia
perniciosa, anemia hemoltica, artritis reumatoide);
Elevada incidencia de tumores malgnos.
 Se producen casos tanto espordicos como
familiares con patrones de herencia
dominantes autosmicos o autosmico
recesivos.
En estos pacientes si hay linfocitos B
maduros, pero no hay clulas plasmticas
indicando:
Un bloqueo de la diferenciacin de linfocitos B
asociadas a defectos intrinsecos de los linfocitos
B,
Defectos de la cooperacin de los linfocitos T,
Actividad excesiva de clulas supresoras.
SINDROME DE HIPER-IG M
Es un trastorno infrecuente asociado a un cambio
defectuoso de los linfocitos B a los isotipos Ig G e
Ig A; por lo que estos anticuerpos estan reducidos
y se produce un aumento compensador de Ig M en
sangre.
El defecto esta producido por mutaciones del gen
que codifica la molcula efectora de los linfocitos
T Ligando CD40.
Algunos casos se heredan de forma autosmico
recesiva y los defectos pueden estar en CD40 o en
la deaminasa inducida por la activacion AID que
participa en el cambio de isotipo de la cadena
pesada y en la mutacin somtica.
 Las formas mutantes de CD40 no estimulan a
los linfocitos B para que expresen el cambio
de isotipo de la cadena pesada, que precisa
la cooperacin de los linfocitos T.
Estos pacientes ademas tienen defectos de la
inmunidad celular con una llamativa
suceptibilidad a la infeccin por hongos
(pneumocystis jirovenci),porque el ligando
CD40 tambien participa en la activacin de
los macrfagos y de las clulas dentrticas
dependientes de los linfocitos T.
Inmunodeficiencias Congenitas
Sindrome
DAL 1 y DAL 2
Sindrome
DAL 1 y DAL 2
Deficit
Enf
DEFECTOS DE LOS
LINFOCITOS T
DEFECTOS DE LA EXPRESIN DE
MHC II
Llamada tambien Sindrome Del Linfocito
Desnudo, es un infrecuente grupo
heterogeneo de enfermedades autosmico
recesivas en la que los pacientes expresan
una cantidad escaza o nula de HLA-DP, HLA-
DQ, HLA-DR en los linfocitos B, los
macrfagos y clulas dendrticas.
Se debe a mutaciones de los genes que
codifican proteinas que regulan la
transcripcion del MHC II.
 La imposibilidad de presentar el antgeno
puede dar lugar a defectos de la seleccin
positiva de los linfocitos T en el timo, con
reduccin del nmero de linfocitos T CD4
maduros o activacin defectuosa de los
linfocitos en la periferia.
Los pacientes tienen defectos de la respuesta
de HSR y de las respuestas humorales frente a
antgenos protenicos dependientes de
linfocitos T.
Es mortal, con manifestaciones desde el ao de
vida, requiere transplante de mdula sea.
DEFECTOS DE LA EXPRESIN DE
MHC I
Son deficiencias autosmico recesivas de la
MHC I, que se caracterizan por disminucin
del nmero y de la funcin de linfocitos T
CD8.
Estos pacientes tienen infecciones
bacterianas del aparato respiratorio a
repeticin.
SINDROME DE DIGEORGE
Consiste en una deficiencia selectiva de los
linfocitos T, por una malformacin congnita que
da lugar a un defecto del desarrollo del timo y de
las glndulas paratiroides, asi como otras
estructuras que se desarrollan a partir de la
tercera y cuarta bolsas farngeas durante la vida
fetal.
Se manificesta por
Hipoplasia o agenesia timica (alt. De la maduracin de
los linfocitos T);
Ausencia de la paratiroides (tetania);
Malformaciones de los grandes vasos y malformaciones
faciales.
 El defecto gentico se verifica por la
eliminacin del cromososma 22q11.2.
En este trastorno los linfocitos T de la sangre
periferica estan ausentes o aparecen en
nmero muy reducido.
Los pacientes son suceptibles a infecciones
micobacterianas, viricas y fungicas.
La imunodeficiencia se puede corregir
mediante el transplante timico fetal o
mediante un transplante de mdula sea.
 La funcin de los linfocitos T tiende a
mejorar con la edad y es normal a los 5 aos
por la presencia de algo de tejido tmico o
porque la funcin del timo lo toman
localizaciones extratmicas aun no definidas.
SINDROME DE WISKOTT-
ALDRICH
Es una enfermedad ligada al cromosoma X que se
caracteriza por
Eccema,
Trombocitopenia,
Predisposicin a infecciones bacterianas.
Se produce activacin defectuosa de los linfocitos
T, junto con prdida intrnseca de la funcin de los
linfocitos B.
En las fases iniciales, el nmero de linfocitos es
normal y el defecto principal es la imposibilidad de
sintetizar anticuerpos en respuesta a los antigenos
polisacridos independientes de linfocitos T
(bacterias piogenas encapsuladas)-
 Con el tiempo los pacientes presentan
nmeros reducidos de linfocitos y una
inmunodeficiencia mas grave.
El gen defectuoso codifica una proteina
citoplasmtica denominada WASP, que se
expresa exclusivamente en las clulas
derivadas de la mdula sea (tiene que ver
con la polimerizacin de la actina y proteinas
G).
 Estas alteraciones provocan la activacin
defectuosa, la falta de formacin de sinapsis
en los linfocitos, y la movilidad anmala de
todos los leucocitos.
ATAXIA TELANGIECTASIA
Es un trastorno autosmico recesivo que se
caracteriza por
Marcha anormal (ataxia),
Malformaciones vasculares,
Defectos neurolgicos,
Aumento de la incidencia a tumores
Inmunodeficiencia.
Los defectos inmunitarios son de gravedad
variable y pueden afectar tanto a los
linfocitos B como a los T.
 Los defectos humorales mas frecuentes son
la deficiencia de Ig A y de Ig G2.
Los defectos de los linfocitos T se asocian a
hipoplasia tmica.
Los pacientes tiene infecciones bacterianas
del aparato respiratorio, multiples
fenmenos de autoinmunidad y cnceres.
 El gen involucrado esta localizado en el
cromosoma 11 y codifica a la proteina ATM
que es una cinasa, que activa los puntos de
verificacin del ciclo celular y apoptosis en
respuesta a las roturas de ADN; contribuye
ademas a la estabilidad de las hoquillas
durante la recombinacin VDJ; por tanto
puede producir alteraciones de la generacin
de receptores del antigeno.
TRATAMIENTO
El tratamiento actual de las
imnunodeficiencias consiste en controlar y
minimizar las infecciones.
Aportar los componentes defectuosos o
ausentes del sistema inmunitaro mediante
tranferencia adoptiva o transplante.
Infusin de mezclas de gammaglobulinas.
Transplante de mdula sea.
GRACIAS