D IA B ETES M ELLITU S :

FIS IO PATO LO G IA , C LIN IC A ,

D IA G N O S TIC O Y
TR ATA
Mdico M IEN TO
Endocrinlogo
Richard Lpez Vsquez
Jefe del Servicio de Especialidades
Mdicas
Hospital Nacional Almanzor Aguinaga
Asenjo
 Diabetes mellitus :
Gpo de desrdenes
metablicos caracterizados
por hiperglicemia que
resulta en Enf
Microvascular o
Macrovascular
American Diabetes Association, 2005.
 50
Sin diabetes (n=1373)
Con diabetes (n=1059)
40
(%) durante 7 aos
Incidencia de MI

30

20

10

0
Sin MI previo Con MI previo
MI, infarto del miocardio

Haffner et al. N Engl J Med 1998;339:22934

 DM Tipo 1 DM Tipo 2
13% 15% 11%
4%
10% 3%
11%
0%
4% 1%
58%
3%
12%
55%
Enf
Enf Cardiovascular
Cardiovascular Enf
Enf Cerebrovascular
Cerebrovascular
Nefropata
Nefropata NEF
NEF Coma
Coma Diabtico
Diabtico KAD
KAD
Malignidad
Malignidad NEO
NEO Infecciones
Infecciones INF
INF
Otros
Otros

Handbook of diabetes, 1999

 Tipo 1(%) Tipo 2(%)

Enfermedad cardiovascular 15 58
Enfermedad cerebro vascular 3 12
Nefropata 55 3
Coma diabtico 4 1
Proceso maligno 0 11
Infecciones 10 4
Otras 13 11
D IA G N S TIC O D E LA
D IA B ETES M ELLITU S
 Sntomas de diabetes ms concentracin de
glucosa plasmtica casual > = 200 mg/dL
(11.1mmol/L). Casual: cualquier momento del
da independiente del tiempo transcurrido
desde la ltima comida; o,
Glucosa plasmtica en ayunas > = 126 mg/dL
(7.0 mmol/L). Ayunas: ausencia de ingesta
calrica durante al menos 8 hras; o,
Glucosa plasmtica a las 2 hras > = 200
mg/dL durante un TTOG. La prueba debe ser
realizada como lo describe la OMS, usando una
carga de glucosa que contenga el equivalente
de 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua
destilada (250 cc).
Diabetes Care, Volume 20, Number 7, pp 1183 1197, July 1997.
 Hemoglobina Glicosilada (HbA1c) > = 6.5%.
La pba deber realizarse mediante un mtodo
certificado por la National Glycohemoglobin
Standardization Program (NGSP) y
estandarizado con los parmetros del DCCT
(Diabetes Control and Complications Trial).;o,
Glucosa plasmtica en ayunas > = 126 mg/dL
(7.0 mmol/L);o,
Glucosa plasmtica a las 2 hras > = 200
mg/dL durante un TTOG;o,
Glucosa plasmtica casual > = 200 mg/dL
(11.1mmol/L).
Diabetes Care, Volume 33, Supplement 1 201 S67.
EP ID EM IO LO G A D E LA
D IA B ETES M ELLITU S
151 millones 366 millones 552 millones
2000 2011 2030

Danaei et al. Lancet 2011;378: 3140

International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. Fifth Edition. 2011
El aumento de diabetes en el mundo
se relaciona con el aumento de
obesidad y sedentarismo
Sobrepeso
Obesidad

2.3
billones

1.6 Cambios
billones alimenticios

700
Disminucin de millones
400 actividad fsica
millones

2005 2015

World Health Organization.

 Sexta causa de
muerte/ Doble riesgo
Enfermedad Enfermedad
Renal Crnica Cardiaca y
Cerebro Vascular:
Incremento 2 a 4

DIABETES veces

Ceguera
Neuropata

Amputacin
Disminucin de HbA1c en 1%
resulta en:

Mortalidad por diabetes

25%
Mortalidad total 7%
Infarto del miocardio 18%
Complicaciones microvasculares
35%
Diabetes Care 1998;21:2180-4.
 Hiperglicemia
crnica

Disminucin Disminucin
Accin de Secrecin de
Insulina Insulina

Hiperglicemia
Crnica
Glibenclamida 33

Metformina 45

Rosiglitazona 60

0 20 40 60

Meses
DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2,
DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2,
FIS IO PATO LO G A D E LA
D IA B ETES M ELLITU S
EVO LU CIO N ?!
GLUCOTOXICIDAD LIPOTOXICIDAD

Disfuncin De
Disfuncin De La
La Clula
Clula Beta
Beta
Unger. Diabetes 44:863-869 1995 / McGarry .Diabetologia 42:128-138,1999
Contribucin Relativa de G PA y de los Picos
de G lucosa Post-prandiala las 24 horas del
ControlG licm ico
300
Glucosa en plasma (mg/dl)

200
Picos de glucosa
al ingerir alimento

100 Hiperglicemia
en ayunas
Normal
0

0600 1200 1800 2400 0600

Tiempo (horas)

Riddle MC. Diabetes Care 1990;13:676686.

 RESISTENCIA A LA INSULINA Y OBESIDAD :
Obesity and Insulin Resistance:
IMPORTANCIA DE LA GRASA VISCERAL

Importance of Visceral Fat

ADIPOSIDAD VISCERAL ADIPOSIDAD SUB-CUTANEA

MAYOR MENOR
RESISTENCIA A LA RESISTENCIA A LA
INSULINA INSULINA
 Aumento prandial de insulina:
Rpido y de corta duracin
50
Insulina en sangre (mU/l)

40

30
Perfil de insulina basal:
20
Estable y consistente

10

0
0800 1200 1600 2000 2400 0400 0800
Desayuno Almuerzo Cena

Kruszynska et al. Diabetologia. 1987;30:16.

Proinsulina humana
PEPTIDO C
MARCADOR POR
EXCELENCIA DE LA
PRODUCCIN
ENDGENA DE
INSULINA.
 100
100
(%)
beta (%)
clulas beta

80
80
de clulas

60
60
Funcin de

40
40
Diabetes Tipo 2
Funcin

20 Diabetes DiabetesFase III

20 Hiperglicemia
ITG Tipo 2 Tipo 2
Postprandial
Fase I Fase II
00
12
12 00 22 66 10
10 14
14
10
10 66 22
Aos
Aos desde
desde el
el diagnstico
diagnstico

Adaptado de UKPDS 16. Diabetes 1995.

 Obesity IFG* Diabetes Greater hyperglycemia
Relativa (%) Glucosa (mg/dL)

350
300 Post-meal
250 glucose
200 Fasting
150 glucose
100
50
250
200 Insulin resistance
Funcin

150
100
Insulin secretion
50
-cell dysfunction
0
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Aos de diabetes
*IFG, impaired fasting glucose.
Adapted from International Diabetes Center (IDC) Minneapolis, Minnesota.
MX DE RESISTENCIA A LA INSULINA Y ATEROGENESIS POR LOS AGL

Insulina
AGL
AGL

acylCoA
DAG

IRS-1 : fosforilizacion serina ROS

IRS-1 : fosforilizacion tirosina
PKC
Activacion NF-kB
PI3 Kinasa Degradacion IkB

Glut 4 ROS
Translocacion a
Superficie celular

Captacin de Proinflamatorio
Glucosa Proaterogenico
65 105 mg/dl (3.6-5.8 mmol/L)
An despus de alimentos copiosos.

Ferrannnini E, De Fronzo RA. Insulin actions in vivo: gluose

metabolism. In: Alberti KGMM De Fronzo RA, Keen H, Zimmet P,
eds. International Textbook of Diabetes. Chichester, England:
John Wiley and Sons Ltd; 1992: 409-438.
60
61
62
DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013
DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013
O B JETIV O S D E
C O N TR O L
 Riesgo de complicaciones
x4

x3 viable
Entre
HbA1c
mas bajo
7%
mejor!
x2

x1
Normal +2 +4 +6 +8
Puntos (%) de HbA1c por encima de lo normal
DCCT,Steno,Kroc,Oslo y Oxford (DM1),
UKPDS,WESDR,Kumamoto y Finlandia (DM2) y San Antonio
HbA1c < 7%
Glicemia Preprandial:
70-130 mg/dL(5.0-7.2 mmol/L)
Glicemia Post Prandial Pico:
<180 mg/dL (<10.0 mmol/L)

American Diabetes Association. Standards of medical care for

patients with diabetes mellitus. Diabetes Care 31. 2008; 26 (suppl
1) S12- S54.
HbA1c < 6.5%
Glicemia Preprandial:
<110mg/dL(6.1 mmol/L)
Glicemia Post Prandial 2hrs:
<140 mg/dL (<7.8 mmol/L)
American College of Endocrinology Consensus Statement
on Guidelines for Glycemic Control. Endocrine Practice.
2002; 8 (suppl 1 ): 5-11.
 METAS GLUCEMICAS

IDF ADA ACE ALAD

International American Diabetes American Clinical Asociacin
Diabetes Association Endocrinologist Latinoamericana de
Federation Diabetes

Glucemia < 100 70 130 < 110 < 126

basal mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl

Glucemia 135 < 180 < 140 < 180

pp mg/dl mg/dl mg/dl mg/dl
(2hpp) (1hpp)
HbA1c < 6.5% < 7% < 6.5% < 7%

ADA standars of medical care for patients wiht dibetes mellitus. Diabetes
Care. 2005;(suppl 1)
ACE consensus statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract.
2002.ALAD 2000
 INTENSIVO MENOS INTENSIVO NO INTENSIVO
6.0% 7.0% 8.0%

Consideraciones Psicosocioeconmicas
Less motivated, nonadherent, limited
Highly motivated, adherent, knowledgeable,
insight, poor self-care capacities, and
excellent self-care capacities, and
weak support systems
comprehensive support systems

Riesgo Hipoglicemia
Low Moderate High
Edad en aos
40 45 50 55 60 65 70 75
Duracin Enfermedad, aos

5 10 15 20
Otras comorbilidades
None Few or mild Multiple or severe

Complicaciones Vasculares Establecidas

None Cardiovascular disease
Early microvascular Advanced microvascular
 A R S EN A L
TER A P U TIC O EN
LA D IA B ETES
M ELLITU S
 49.4% de los pacientes
no consiguen
sus objetivos glucmicos
(HbA1c<7%)

Control of diabetes and cardiovascular risk factors in patients with type 2

diabetes in primary care. The gap between guidelines and reality in Spain.
Orozco-Beltran D, Int J Clin Pract. 2007 Jun;61(6):909-15.
SECRETAGOGOS
DE LA INSULINA
 SULFONILUREAS (SU)

* PRIMERA GENERACIN
- CLORPROPAMIDA -
TOLBUTAMIDA
- TOLAZALAMIDA -
ACETOHEXAMIDA

* SEGUNDA GENERACIN
- GLIBENCLAMIDA - GLICAZIDA
- GLIPIZIDA -
GLIMEPIRIDA
- GLIQUIDONA
ESTRUCTURA QUMICA
COMN DE LAS
SULFONILUREAS
SULFONILUREAS (SU)
Principal efecto adverso: HIPOGLICEMIA,
especialmente con las de primera
generacin.
Asociacin Americana de Diabetes y las
Guas Nacionales Europeas: Las
recomiendan como Monoterapia de
primera eleccin, as como combinada con
otros frmacos antidiabticos.
Las de segunda generacin son ms
seguras pero igual de eficaces que las de
SECRETAGOGOS NO SU
Con el objetivo de controlar la glicemia
postprandial, pero evitando los episodios
de hipoglicemia, se estudio a la Meglitinide
(1970). Esto fue el inicio del desarrollo de
un nuevo gpo de frmacos:
REPAGLINIDE: Derivado del Acido Benzoico.
NATEGLINIDE: Una fenilalanina, derivado de
la meglitinide.
 SECRETAGOGOS NO SU
Debido a su V1/2 corta, y a su rpida y corta
estimulacin de la secrecin de la insulina,
la hiperglicemia postprandial es controlada
con una disminucin del riesgo de
hipoglicemia tarda.
Cuando son comparadas, la REPAGLINIDE
ha demostrado ser el ms efectivo: Ensayo
clnico de 16 sem en 150 pac con DM2 previamente
tratados con dieta y ejercicio (HbA1c en ambos gpos
8,9%), la monoterapia con repaglinide fue ms efectivo
que la monoterapia con nateglinide en reducir la
HbA1c (-1.57% vs -1.04%, p=0.002) y la GPA (-57 vs -18
MECANISMO DE ACCION
Los secretagogos de la insulina se unen al
denominado Receptores de SU de la clula
beta, el cual es una subunidad de los
Canales voltaje dependientes de K ATP.
Las Glinidas inducen la secrecin de
insulina similarmente (cierre de los canales
de KATP), pero pueden unirse al Rc SU en
un sitio diferente y con diferente cintica.
 Sulfonilreas: Mecanismo de Accin
Ca++
Ca++

(+)
(+)
Despolarizacin
Ca++ Clula
Libre
Canal
Beta
()
() (+)
(+)
K+ATP [ATP]
[ADP] Grnulos
secretorios
Metabolismo
(-)
(-)

SULFONILUREA
SULFONILUREA
Glucosa
Glucosa
Liberacin de insulina
FARMACO DOSIS DOSIS DURACION ACTIV.
EXCREC.
DIARIA X DIA HORAS METB.
RENAL%
mg.

Tolbutamida 500-3000 2-3 6-10 +

100

Clorpropamida 100-500 1 24-72 +

100

Glibenclamida 2.5-20 1-2 16-24 +

50

Gliclazida 80-320 1-2 10-20 _ 60-

70

Glipizida 2.5-40 1-2 12-16 _

85
TRATAMIENTO
Existe una amplia variacin en las dosis ptimas
entre las diferentes SU y glinidas. Si se inician
como monoterapia, es mejor iniciar con la dosis
ms baja recomendada y titular la dosis
progresivamente cada 7 14 das hasta alcanzar
el control glicmico deseado sin provocar
hipoglicemia.
En algunos casos el intervalo de titulacin se
puede ampliar a 3-4 semanas pero no existe
ventaja teraputica en esperar ms de 4
semanas para incrementar la dosis de las SU.
TRATAMIENTO
Cerca de los 2/3 de la accin
hipoglicemiante de los secretagogos de
insulina se logra con la mitad de la dosis
mxima.
Monoterapia con SU reduce la HbA1c en
1-2%.
Despus de iniciar la terapia, slo el 25%
de pac pueden alcanzar un control
glicmico suficiente para lograr un a HbA1c
< = 7% (BUENA RPTA).
TRATAMIENTO
Predictores de una buena rpta a las
SU:
DM2 de reciente diagnstico.
GPA moderada al diagnstico (<220
mg/dL)
Ausencia de Ac Acido Glutmico
Descarboxilasa.
Historia ausente de terapia con
insulina.
TRATAMIENTO
Aprox 50-60% muestran una buena rpta
inicial, pero no logran los objetivos de
control deseados (GPA <140mg/dL).
En el resto de pac (aprox 15-25%) no son
capaces de disminuir la concentracin de
la GPA de forma significativa (FALLA
PRIMARIA).
Predictores de FALLA PRIMARIA:
GPA >300 mg/dL
Peptido C bajo.
TRATAMIENTO
UKPDS: reduccin de HbA1c luego de 10
aos fue slo de 0,9%. Despus de una
buena rpta inicial la terapia con SU, el
porcentaje de FALLA SECUNDARIA anual
es aprox 5-7%. Despus de 10-12 aos,
muchos pac requieren medicacin oral
adicional o insulina.
TRATAMIENTO
Razones de la FALLA SECUNDARIA :
Factores relacionados a la progresin de la
enfermedad (resistencia a la insulina, ganancia
de peso).
Falta de ejercicio.
Medicacin concomitante (beta bloqueadores y
diurticos tiazdicos).
TRATAMIENTO
UKPDS y ADOPT: la prdida de la funcin
de la clula beta no es exclusiva de los
secretagogos de insulina, ocurre en la
misma proporcin de declinacin durante
la terapia con metformina o dieta.
ADOPT: la prdida anual de la funcin de
la clula beta 3-5 aos despus del
diagnstico de DM fue similar cuando se
compararon las terapias con
Glibenclamida, Metformina o Rosiglitazona.
CAMBIOS EN LA GPA, HbA1c Y PESO
DESPUS DE 4 AOS DE TTO CON
ROSIGLITAZONA, METFORMINA O
GLIBENCLAMIDA EN EL ESTUDIO ADOPT
EFECTOS ADVERSOS
HIPOGLICEMIA:
2-8% en pac tratados con Glibenclamida.
Es frecuente en adultos mayores (polifarmacia,
reducida funcin renal y heptica).
Glibenclamida suprime la PHG en mayor grado
que la glipizida.
Marcado riesgo reducido de hipoglicemia con
la utilizacin de Glinidas que con las SU.
HIPOGLICEMIA
* HIPOGLICEMIA: Ms frecuente con SU de larga
duracin:
Clorpropamida (24 a 72 hrs.)
Glimepirida ( 24 hrs.)
Glibenclamida (16 a 24 hrs.)
* Mayor riesgo de hipoglicemia tienen:
- Sujetos de edad avanzada.
- Sujetos con funcin renal alterada.
- Sujetos que se alimentan irregularmente.
- Los que abusan de alcohol.
* La hipoglicemia puede ser fatal en sujetos con lesin
coronaria o cerebrovascular.
Zimmerman et al. Endocrinol. Metabol.Clin.1997 26:511-522
EFECTOS ADVERSOS
INCREMENTO DE PESO:
Asociado con ganancia de peso de 2 a 5 kg.
UKPDS: 1,7 kg con Glibenclamida y 2,6kg con
Clorpropamida.
ADOPT: 1,6 kg enm el primer ao, y luego se
mantiene estable durante el tto con
glibenclamida.
GUIDE: Peso estable durante 27 sem con
variaciones de peso de 83.1 a 83.6kg y 83.7 a
84.3kg con Glicazida MR y Glimepirida
respectivamente.
EFECTOS ADVERSOS
IMPLICACIONES CV:
Funcin ventricular fue estudiada en pac DM2
con enfermedad coronaria despus de la
terapia con Insulina Glibenclamida.
Condicin de stress fue provocada con
infusin del dipiridamol. Los pac tratados con
glibenclamida mostraron empeoramiento de la
funcin miocrdica a la ecocardiografa. Este
efecto fue revertido con la terapia insulnica
(Diabetes 2002;51(3):808-812).
 ISQUEMIA MIOCARDICA

DISMINUCION DE ATP

BLOQUEO

APERTURA DE LOS CANALES DE K

DISMINUCION DE LA ENTRADA DE
CA

VASODILATACION
EFECTOS ADVERSOS
IMPLICACIONES CV:
UKPDS: tratamiento con SU tuvo un efecto
neutro. Metformina reduce la mortalidad total y
puede reducir los eventos coronarios.
ADOPT:Glibenclamida fue asociada con un
bajo riesgo de eventos CV (incluyendo ICC) en
comparacin con la Rosiglitazona (p<0,05); y
el riesgo asociado con Metformina fue similar a
la Rosiglitazona.
EFECTOS ADVERSOS
IMPLICACIONES CV:
El riesgo de IMA parece ser ms elevado en
aquellos que utilizan Glibenclamida, Glipizida y
Tolbutamida, que en los que utilizan
Glimepirida y Glicazida.
Estudio de pac DM2 con angioplasta
corornaria: la inhibicin del
preacondicionamiento isqumico fue menos
severo durante el tto con Glimepririda que con
la Glibenclamida.(J Clin Ebdocrinol Metab
2003; 88(2):531-537)
EFECTOS ADVERSOS
IMPLICACIONES CV:
Glicazida: reduce reactividad plaquetaria,
incrfementa sntesis de prostaciclina e
incrementa fibrinolisis. Reduce PA Sistlica y
Diastlica. Reduce niveles de ICAM-1 en DM2
con mal control metablico (marcador de
disfuncin endotelial).
Glimepirida: Mejora resistencia a la insulina y
los marcaadores de ateroesclerosis (TNF alfa,
IL-6. Homocistena e Inhibidor del Activador del
Plasmingeno.
EVENTOS VASCULARES ADVERSOS SERIOS
DURANTE EL TTO CON ROSIGLITAZONA,
METFORMINA Y GLIBENCLAMIDA EN EL ESTUDIO
ADOPT
CONCLUSIONES
Las SU son ampliamente utilizadas en el
tto de la DM2.
A pesar de que todas las SU disponibles
disminuyen la glucosa efectivamente, los
nuevos agentes (Glimepirida y Glicazida)
tienen mucho menos interaccin con el
Sistema Vascular y menos eventos de
hipoglicemia.
Las Glinides pueden ayudar a evitar la
hipoglicemia en pacientes con ingesta
En resistencia: Actividad sensibilizadora
Glimepirida facilita la translocacin de las molculas transportadoras
de glucosa (GLUT 4) hacia la membrana plasmtica

Mller Gnter Mecanismo molecular de la

actividad sensibilizadora/Insulino-mimtica
del antidiabtico sulfonilrea, Amaryl.
Medicina Molecular 6 (11):907-933, 2000.
Glimepirida no altera el peso corporal

Anlisis de 1444 pacientes tratados con Amaryl vs. Grupo control

durante 12 meses

(3)Bugos c et al. Long term treatment

of type 2 diabetes mellitus with
glimepiride is weight neutral: A meta
analysis (p251)IDF 2000
Eficaz en el tratamiento del paciente obeso
Durante el tratamiento con Glimepirida, se observ una reducin en el
peso corporal la cual fue mas pronunciada en pacientes con un IMC*
mayor al ingresar al estudio

(4) Scholz G., Scheneider

K.,et al Eficacia y
Estudio realizado en 22, 045 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tolerabilidad de Glimepirida
en la prctica diaria Clin
IMC=Indice de masa corporal Drug Invest 2001;Vol 21,
N9 597-604.
Perfil de Insulina y Glucosa en Plasma durante el da con Glimepirida una dosis al da

8am 12 medioda 6pm 10pm 2 am 24 Hrs

Amaryl

Pacientes con diabetes tipo 2 Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671.

 Secretagogos de la
Insulina :
Incremento basal y postprandial de la secrecin de insulina
Reserva pancretica
Disminucin HbA1c1c 1% a 2%
Uno o dos al da: sulfonilureas
Tres al da: Nagletinida - Repaglinide
Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia
Hipoglicemia

Data
Data from
from Medical
Medical Management
Management of
of Type
Type 22 Diabetes.
Diabetes. 4th
4th ed.
ed. Alexandria,
Alexandria, Va:
Va:
American
American Diabetes
Diabetes Association;
Association; 1998:1-139.
1998:1-139.
METFORMINA
METFORMINA
No se conoce mecanismo celular de accin
nico (receptor, enzima o factor de
transcripcin).
En todos los estudios se observ que la
mejora de la hiperglicemia ocurri en
presencia de niveles de insulina reducida o
no alterada.
No estimula la secrecin de insulina por la
clula beta pancretica
Potencial rol insulino-mimtico o
sensibilizante de la insulina
 Alteracin de la
secrecin de
insulina

Incremento de la
captacin de
Disminucin de la glucosa
produccin de
Glucosa

Hiperglicemia

- +
Metformina
 METFORMINA: MECANISMO DE
ACCION
EN EL ESTADO BASAL:

Mejora la hiperglicemia de ayuno por

disminucin en la Produccin Heptica de
Glucosa (PHG).

La reduccin en la PHG se evidencia slo en

sujetos en quienes estuvo aumentada
previamente al tratamiento.
 METFORMINA: MECANISMO DE
ACCION
EN EL ESTADO MEDIADO POR INSULINA:

Utilizacin de glucosa perifrica est

aumentada an en ausencia de la mejora en la
GPA.

Sntesis de glucgeno est aumentada por la

activacin de la enzima glucgeno sintetasa.

Favorece la translocacin de los GLUT y un

aumento en su actividad intrnseca.
 MONOTERAPIA
MONOTERAPIA

Metformina:
Efecto en Glucosa e Insulina
GLUCOSA
GLUCOSA PLASMTICA
PLASMTICA INSULINA
INSULINA SRICA
SRICA
360
360 Basal
Basal
320
320 Metformina
Metformina
280
280 Glucosa
Glucosa Glucosa
Glucosa
Oral
Oral Oral
Oral
dL
mg/ dL

240
240
mg/

200
200 60
60

/L
160
160 40
U/L
40
U
120
120 20
20

80
80 00
00 11 22 33 00 11 22 33
Tiempo
Tiempo (h)
(h) Tiempo
Tiempo (h)
(h)

Adapted
Adapted from
from Jackson,
Jackson, et
et al.
al. Diabetes.
Diabetes. 1987;36:632-640,
1987;36:632-640, with
with permission.
permission.
 METFORMINA: MECANISMO DE
ACCION

LA MAYOR ACCIN DE LA
METFORMINA EN PACIENTES CON DM2
ES DIMINUIR LA PRODUCCIN
HEPTICA DE GLUCOSA,
PRINCIPALMENTE POR DISMINUCIN DE
LA GLUCONEOGNESIS.
La metformina reduce las complicaciones
macrovasculares en los pacientes obesos
Tratamiento intensivo Trtamiento intensivo
con SU o con insulina con metformina
0
tratamiento convencional

-10 NS
Reduccin de riesgo vs

-20
P = 0.01
(%)

-30

-40

-50
*

-60
n = 324

* Comparando con terapia convencional

EFECTO DE LOS ADO SOBRE LA HbA1c,
HIPOGLICEMIA, PESO EN 04 ESTUDIOS
DOBLE CIEGO RANDOMIZADOS
(QUARTET), LUEGO DE UN AO
METFORMINA:CAMPOS DE
ACCION

EN DIABETES MELLITUS TIPO 2

EFICACIA COMO MONOTERAPIA
SEGURIDAD
EFICACIA EN TERAPIA COMBINADA
EN PREVENCION DE DIABETES
EN SINDROME DE OVARIO
POLIQUISTICO
GLITAZONAS
GLITAZONAS
Su Accin Primaria es reducir la resistencia
perifrica a la insulina e incrementar su
accin pero que sin que aumente su
secrecin.
No presentan una hepatotoxicidad
significativa.
Reducen la HbA1c entre un 0,5 y un 1,5
%.
Producen efecto gradual sobre la
 Efectos de los PPARs en la Resistencia a la Insulina

PPAR ALFA PPAR PPAR GAMMA

HIGADO TEJIDO ADIPOSO

MUSCULOS
RINON
LOCALIZACION HIGADO
CORAZON MUSCULO

AUMENTO DE LA CAPTACION Y
OXIDACION DE ACIDOS GRASOS
FUNCION
- Aumento de expresion de lipotrotein lipasa - Deposito de lipidos en el TCSC
En el Higado - Desarrollo y diferenciacion
- Aumento de apolipoprotein C-III del adipocito
- Aumento del metabolismo - Aumento de la adiponectina
intravascular de los TG
- Regulacion de la inflamacion
ACTIVACION INTEGRADA DE
PPAR ALFA Y GAMMA

MEJORA LA
SENSIBILIDAD A LA INSULINA
 MECANISMO DE ACCION
Ejercen su accin primaria a travs de la
activacin de los receptores nucleares
especficos denominados receptores
activados por proliferadores de
peroxisomas (PPAR). Hay tres subtipos de
estos receptores: Alfa, Gamma y Delta.
La mayora de los datos sugiere que los
efectos antidiabticos de las glitazonas
estn relacionados con su capacidad para
unirse al subtipo PPAR- y activarlo.
Mecanismo de Accion de las
Tiazoledinedionas

Macrofagos
Eflujo de colesterol
Captacion de ox LDL
Tej.Adiposo

Msculo
Tiazoledinedionas

Captacion de Glucosa

Captacion glucosa FNT alfa

IRS-2
AGL
Resistina
FNT-alfa Hgado Disposicion de glucosa
Leptina
Produccion de glucosa
MECANISMO DE ACCION
 Comparacion de efecto en Lipidos y Glicemia de
Pioglitazona y Rosiglitazona en pacientes con
Diabetes tipo 2 y Dislipidemia

Pioglitazona esta asociada con una significante

mejoria versus Rosiglitazona en :

Trigliceridos
HDL
No-LDL colesterol
LDL (pequenas/densas)
Glicemia

Diabetes Care,Vol 28,7,july 2005.

 DIABETES
PPARs TIPO
en DIABETES
2, INSULINO
TIPO
RESISTENCIA
2/SINDROMEYMETABOLICO
RIESGO DE ECV

POTENCIAL
BLANCOS
IMPACTO
POTENCIALES
EN LOS FACTORES
PARA LA
DETERAPIA
RIESGO DE ECV

DISMINUYE GLICEMIA
Hiperglicemia
PRESERVA FUNCION
IFG/IGT, DM 2
MEJORA
Dislipidemia CEL.BETA DISMINUYE
Hipertension
PERFIL LIPIDICO
LDL / TG / HDL P.ART
Microalbuninuria

Resistencia
EFECTOS DE LOSa PPAR
la
Insulina
Obesidad
PPAR-ALFA Central
/ PPAR-GAMMA

Inflamacion
REDUCEVascular
PCR MEJORA FUNCION
Disfuncion Endotelial
PCR
VASCULAR
Reactividad de los vasos

Hipercoagubilidad
DISMINUYE
PAI-1, F.plaquetaria
AGREGACION PLAQUETARIA

DISMINUCION DE ATEROTROMBOSIS Y ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR

 RESISTENCIA A LA INSULINA Y OBESIDAD :
Obesity and Insulin Resistance:
IMPORTANCIA DE LA GRASA VISCERAL

Importance of Visceral Fat

ADIPOSIDAD VISCERAL ADIPOSIDAD SUB-CUTANEA

MAYOR MENOR
RESISTENCIA A LA RESISTENCIA A LA
INSULINA INSULINA
 Efecto de TZD en Distribucin de Grasa Corporal
0.05 versus basal Data a 16 semanas Poblacin de Estudio: 33 pacientes con Diabetes tipo 2 (n = 33)

rea de Grasa Intrabdominal (MRI) rea de Grasa Subcutnea abdominal (MRI)

*
35 35
Cambio Promedio del

Cambio Promedio del

30 30

Basal (cm2)
Basal (cm2)

25 25
20 20
15 15
10 10
5 5
0 0
n = 14 n = 10 n = 14 n = 10

4 Grasa Intraheptica (MRI)

2 Placebo
0
del Basal (%)

RSG 8 mg/day
Promedio

2
Cambio

4
6
8
10 *
12 n = 16 n = 12
Carey DG, et al. Obes Res 2002; 10:10081015
ACARBOSA
 Inhibidores -Glucosidasa:
Acarbosa
Bloquea absorcin de
carbohidratos
Hiperglicemia Postprandial

Disminucin HbA1c1c 0.5% a 1%

50 300 mg/24hrs.
Flatulencia
Elevacin de enzimas hepticas
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va:
American Diabetes Association; 1998:1-139.
CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS
DE LOS INHIBIDORES DE LA ALFA
GLUCOSIDASA
INHIBIDORES DE LA
DPP-4
 EL EJE ENTEROINSULAR

TGI PANCREAS

Neural signals (CCK etc)

Absorbed nutrients (glucose, aa etc)

ENDOCRINE SIGNALS

EL INTESTINO ES EL ORGANO ENDOCRINO MAS GRANDE DEL CUERPO

 SECRECION DE INSULINA SEGUIDO A LA
ADMINISTRACION ORAL O EV DE GLUCOSA

oral 200
EV

INSULINA (mU/L)

90
GLUCOSA (mg/100ml)

150
70

50
100
30


10 50



-10

-30 0

0 15 30 45 60 75 90 0 15 30 45 60 75 90
TIME (min) TIME (min)

FACTOR INTESTINAL LLAMADO INCRETINAS

McIntyre et al 1964
 INCRETINAS

Secretina
GIP
VIP
Glucagon Todos estimulan la
secrecion de
Glucagon-like peptides
insulina en dosis
GLP-1 farmacologicas
GLP-2
glicentina
oxintomodulina
GIP(peptido insulinotropico dependienbte de la glucosa) , GLP-1, incretinas fisiologicas
Responsables del ~50% de la secrecion de insulina
 Accion Insulinotropica de
GIP y GLP-1
Cel B

Proteina G - unida
GIP receptor
Adenil ciclasa
Fosfolipasa A2 Ca++ (IC)

GLP-1 Proteina G - unida

receptor
GIP y GLP-1 actuan en
conjunto. Debe existir un
balance entre las dos, para un
buen funcionamiento del eje.
GLP-1 en el tratamiento de la Diabetes?
GLP-1 estimula la expresion genetica de la insulina

GLP-1 tiene efectos como la GH en las cel B

GLP-1 inhibe apoptosis en cel B

GLP-1 demora el vaciamiento gastrico

GLP-1 inhibe la secrecion de glucagon
GLP-1 ejerce efectos parecidos a la insulina en tejidos perifericos
GLP-1 produce saciedad (disminuye apetito)

Estimula la liberacion de Insulina

Cual es el problema...
Vida media plamatica corta

Activa Inactiva
GLP-1(7-36) amida GLP-1(9-36) amida
Dipeptidil peptidasa IV

Soluciones: Inhibir DPP-IV

Sintetizar analogos resistentes a DPPIV
Analogos GLP-1 con vida media mas larga
IN S U LIN A S
 Tipos de insulina
Tipo de Inicio de Pico de Duraci
Accin
Insulina efecto efecto n
Lispro
Extrarpid 0,5 a 1,5
Aspart 10 min 2 a 4 horas
a horas
Glulisina
30 min a 1 2a3
Rpida R, C 3 a 6 horas
hora horas
4 a 10 10 a 16
Intermedia NPH 2 a 4 horas
horas horas
20 a 24
horas
Glargina
Hasta 24
Prolongada Detemir 2 a 4 horas No tiene
hrs
Degludec
Hasta 42
hrs
 Insulina humana regular
10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M Hora pico
2-4 horas

Formulacin
Membrana capilar

Insulina Anloga (lispro,aspart,glulisina [origen rDNA])

10-3 M 10-3 M 10-3 M Hora pico
1 hora

Formulacin Transitorio

Adapted from Cisza K, et al. Structure. 1995; 3:615-622.

 Lugar de aplicacin

Va de Insulinasa:
aplicacin 1. Heptica (50%)
2. Renal(35-45%)
3. Tejido
INSULINA Perifrico (5-
15%)

Presin
Factores locales
Arterial:
piel: Temp,
Perfusin
Grosor,
Capilar Cantidad de Insulina
administrada
Insulina Cristalina
(Humulin R; Novolin R)
Aparicin: 0.5 1 Horas
Pico: 2 4 Horas*
Duracin: 5 8 Horas*

* Los periodos de tiempo Pico y Duracin se

incrementan con la dosis
Estructura Q um ica de la
Insulina H um ana
 Humalog (Insulina Lispro):
Aparicin: 15 30 Minutos
Pico: 0.5 2.5 Horas
Duracin: < 5 Horas

NovoLog (Insulina Aspart):

Aparicin: 10 20 Minutos
Pico: 1 3 Horas
Duracin: 3 5 Horas

Apidra* (Insulina
Glulisina):
Aparicin: ~20 Minutos
Pico: 0.5 1.5 Horas
Duracin: 3 5 Horas
Los datos no se derivan de estudios head-to-head .
*(Frick et al, 2003; Becker et al, 2003).
Los aminocidos prolina y lisina son
intercambiados en las posiciones B-28 y B-29
para formar lisina y prolina
Insulina NPH (Humulin N,
Novolin N)
Aparicin: 1 2 Horas
Pico: 2 8 Horas
Duracin: 14 24 Horas

Los datos no se derivan de estudios head-to-head.

 Insulina Glargine (20
24hrs)

Lantus
Insulina Detemir (Hasta 24
hras)

Levemir
Insulina Degludec (Hasta 42
hrs)

Tresiba
Los datos no se derivan de estudios head-to-head.
 Date of preparation: January 2014

Larga duracin Control de la GPA con una

de accin inyeccin por da para todos los
individuos

Perfil de Bajo riesgo de hipoglicemia

Accin Plano

Menos Potencial para titular la disminucin

variabilidad de la GPA sin provocar hipoglicemia
Da a Da
El aminocido de la posicin A-21 fue
desplazado con el aminocido glicina y las
dos molculas de arginina fueron aadidas
al final de la cadena B
 Nivel de insulina en sangre

Basal anloga

NPH

0 24
Duracin (h)
Theoretical representations of insulin levels vs time.
American Diabetes Association. Practical Insulin: A Handbook for Prescribers.
Alexandria, VA: American Diabetes Association; 2002.
 Picos post-prandiales
70 An. Rpido
60
Insulina (mU/L)

An. Basal
50
40
Secrecin basal
30
de insulina
20
10
0
0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600

Desayuno Comida Cena

 NPH
NPH NPH
NPH NPH
NPH
Subject #222 Subject #224 Subject #214
Subject #222 Subject #224 Subject #214

Insulin Glargine Insulin Glargine Insulin Glargine

Subject #208 Subject #211 Subject #231

Insulin Detemir Insulin Detemir Insulin Detemir

Subject #204 Subject #210 Subject #220

Data are depicted for 3 of the patients in each treatment group.

Adapted from Heise T et al. Diabetes. 2004;53:1614-1620.
ANEXOS
COMPARACION ENTRE LOS MIMETICOS
DE LAS INCRETINAS Y LOS
INHIBIDORES DE LA DPP-4
SULFONILUREAS SEGRETAGOGOS BIGUANIDAS INHIBIDORES TIAZOLIDINEDIONAS
NO S.U : ALFA-
MEGLITINIDAS GLUCOSIDASA
MEC . ACCION INCREMENTA DISMINUYE DISMINUYE INCREMENTO
SEC. PANCREATICA PRODUCCION ABSORCION SENSIBILIDAD PERIFERICA
INCREMENTA
DE INSULINA HEPATICA INTESTINAL A LA
SEC. PANCREATICA INSULINA
DE CARBOHIDRATOS
DE INSULINA
GLUCOSA

VENTAJAS GLICEMIA BIEN ESTABLECIDA GLICEMIA NO HIPOGLICEMIA

POST-PRANDIAL PERDIDA DE PESO POST-PRANDIAL MEJORA RESISTENCIA
ESTABLECIDAS
MENOR NO HIPOGLICEMIA NO HIPOGLICEMIA A LA INSULINA
REGULA
COMPLICACIONES HIPOGLICEMIA DISM.ENF. NO SISTEMICO POSIBLE
MICROVASCULAR Y GANANCIA MICROVASC. PRESERVACION DE
DOSIF.DIARIA DE PESO. DISM.ENF. CEL.BETA DEL
MACROVASC. PANCREAS
EFECTOS
EXTRA PANCREATICOS

DESVENTAJAS T.I.D R.A.M / T.G. I MAS COMPLEJO MONITOREO

HIPOGLICEMIA ACIDOSIS R.A.M / T.G.I FUNCION HEPATICA
HIPOGLICEMIA
AUMENTO PESO LACTICA AUMENTO PESO
AUMENTO PESO
HIPERINSULINEMIA EDEMA
HIPERINSULINEMIA
LENTO INICIO DE ACCION

RECOMENDACIONES
F.D.A MONOTERAPIA MONOTERAPIA MONOTERAPIA MONOTERAPIA
MONOTERAPIA

COMBINACION : COMBINACION : COMBINACION : COMBINACION :

COMBINACION : METFORMINA INSULINA SULFONILUREAS INSULINA
METFORMINA SULFONILUREA SULFONILUREAS
TIAZOLIDINEDIONAS NO.S.U METFORMINA
INHIBIDORES ALFA- TIAZOLIDINEDIONA NO S. U
GLUCOSIDASA
COMPARACION ENTRE LAS SU Y LOS
SECRETAGOGOS NO SU
CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS
DE LAS BIGUANIDAS
 H EM O G LO B IN A
G LIC O SILA D A
Producida por una Rx Ketoamina
producida cuando la glucosa y el
aminoacido amino terminal de ambas
cadena Betha de la molcula de
Hemoglobina.
Su forma mayor es la HbA1c, que
normalmente comprende 4 6 % de la
Hb total. El resto (2-4%) contiene
glucosa(HbA1a) fructosa(HbA1b)
Fosforilada.
 Hemoglobina Glicosilada o
HbA1c
14 360
13 330
12 300
11 270
10 240
9 210 Promedi
8 180
HbA1c % 7 150
os de
6 120 glucemia
5 90
4 60
mg/dL

PACE Diabetes
Nathan D: N Engl J Med 310:341-346,
 H EM O G LO B IN A
G LIC O SILA D A
La glicosilacin de la Hb es dependiente de
la concentracin de Glucosa sangunea. La
reaccin es irreversible. La vida media de
la Hb glicosilada se relaciona a la vida de
los glbulos rojos (aprox 120 das).
Es as,que la Hb glicosilada refleja el estado
de glicemia en las 8 a 12 semanas
precedentes,resultando en un mtodo del
control del paciente diabtico crnico.
 Luego de la publicacin de los resultados del DCCT
(Diabetes Control and Complication Trial),
Kumamoto Study y el UKPDS (United Kingdom
Prospective Diabetes Study), se acept
universalmente que el control glicmico para
lograr una concentracin de HbA1c <7% es el
objetivo principal en el manejo de pacientes con
DM, considerando a la Glicemia Plasmtica en
Ayunas (GPA) como el control primario glicmico
diario principal.

The DCCT Research Group. The effect of intensive tratment of diabetes on the
development and progression of long term compolications in insulin
dependent diabetes mellitus. N. Engl.J.Med. 1993: 329:977-986.
Schichiri M. Kishikawa H, Onkubo Y, Wake N. Long term results of the
kumamoto study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients.
Diabetes Care. 2000: 23 (suppl 2) : B21-B29.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, Effect of intensive blood
glucose control with metformin on complications in overweigth patients with
type 2 diabetes. Lancet. 1998. 352: 854-865.
 La evidencia clnica sugiere que la tanto la
Glicemia en Ayunas (GA) y la Glicemia Post
Prandial (GPP) contribuyen a la HbA1c.

Un estudio ha encontrado que la GPP contribuye

ms que la GA para la HbA1c, cuando sus valores
son < 7.3%; mientras que lo contrario es
verdadero cuando sus concentraciones son
>7.3%.

Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and

post prandial plasma glucose increments to the overall diurnal
hiperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with
increasing levels of HbA1c. Diabetes Care. 2003: 26 ;881-885.
Reduccin A1C:enfrentando
tanto FPG com o PPG
A valores A1Cs de 7.3-8.4%, el promedio glicemia es impactado de
igual forma por el FPG y PPG*1

A1C = FPG PPG

De acuerdo a datos de DECODE:2

La glucosa postprandial de 2 horas est asociada con un mayor
riesgo de muerte independiente de la glucosa en ayunas

*La contribucin relativa de la glucosa en ayunas y postprandial vara con el rango A1C.
218
1. Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-885.
2. The DECODE Study Group. Lancet. 1999;354(9179):617-621.
Print materials: Mini Poster
 History of USDAs Food Guidance
Food for
Young
Children 1992
1916
1940s

1970s

2005

1950s-1960s
 Final Graphic Design

Activity Proportionality

Moderation Variety

Personalization Gradual
Improvement
 Contenido de Energa de los macronutrientes y alcohol
kcal/g
10
9
8
7
6
5
4
3 Grasa Alcohol Proteina Carbo-
2 hidrato
Fibra
1
 Alimentos y composicin corporal

Composicin recomendada
de los alimentos

15%
Proteina
55%
Carbohidratos 30%
Grasa

1.5% Carbohidratos 61.5% Agua

6% Minerales
14% Grasa
17% Proteina

Composicin corporal
PRIMERA RECOMENDACIN
TOMAR DE UNO A
DOS VASOS CON
AGUA ANTES DE
INGERIR EL
DESAYUNO,
ALMUERZO Y CENA.
SEGUNDA RECOMENDACIN
AGREGAR UNA A
DOS CHDAS DE
SALVADO DE TRIGO
FIBRA VEGETAL
(HARINA DE LINAZA,
GERMEN DE TRIGO)
AL DESAYUNO.
TERCERA RECOMENDACIN
AADIR UNA (01)
CHDA DE ACEITE DE
OLIVA
(EXTRAVIRGEN O
PRENSADO EN
FRO) A LAS
ENSALADAS.
CUARTA RECOMENDACIN
EQUIVALENCIAS: UN
PAN BLANCO SIN
MIGA, UN PAN
ARABE, DOS
TAJADAS DE PAN DE
MOLDE, DOS
TOSTADAS POR DA,
UN PAN INTEGRAL,
CUATRO GALLETAS
DE SODA AGUA.
QUINTA RECOMENDACIN
MASTICAR 20 A 25
VECES CADA
BOCADO SLIDO DE
ALIMENTOS.
SEXTA RECOMENDACIN
NO COMBINAR EN
UN MISMO PLATO
HARINA CON
HARINA : ARROZ
CON PAPA, ARROZ
CON CAMOTE,
FIDEO CON ARROZ,
FIDEO CON PAPA,
PAN CON PAPA
CAMOTE, PAN CON
TAMAL, ETC
SPTIMA RECOMENDACIN
Preferir en orden de importancia: primero
el pescado (2 a 3 das de la semana),
segundo el pollo o pavo, y tercero la carne
roja desgrasada (magra). Pescados del
tipo grasoso (ricos en Omega 3): caballa,
atn, bonito, jurel, tollo, trucha, salmn,
etc.
Preferir leche descremada, queso fresco,
productos endulzados con los
denominados edulcorantes artificiales.
OCTAVA RECOMENDACIN
PROHIBIDO: Gaseosas, dulces, golosinas,
chocolate, conservas, cerveza,
embolsados, vsceras (hgado, rin,
sesos, corazn,mondongo); embutidos
(salchicha, mortadela, queso de chancho,
jamonada, tocino); mayonesa, huevo frito,
papa frita, mantequilla, manteca, aceite
compuesto, azcar, miel, chancaca.
NOVENA RECOMENDACIN
SI TIENE HTA,
RESTRINGIR
PRODUCTOS CON
EXCESO DE SAL.
PUEDE UTILIZAR LA
DENOMINADA SAL
DIETTICA
(CLORURO DE
POTASIO). EJ SAL
MORTON.
DCIMA RECOMENDACIN
EJERCICIO
AERBICO
(CAMINATA, TROTE)
20 A 30 MINUTOS
POR DA, EN FORMA
PROGRESIVA. NO
ES RECOMENDABLE
REALIZAR
ACTIVIDAD FSICA
EN AYUNAS.
CALORIAS POR TIPO DE NUTRIENTE

CARBOHIDRATOS

PROTEINAS

GRASAS

ALCOHOL
CARBOHIDRATO PROTEINA LIPIDOS
100 % 60 % 10 %
FIBRA DIETETICA:
ESTRUCTURA QUMICA
Fermentacin Soluble Insoluble Fermentacin
total en colon parcial en colon

Pectinas
Hemicelulosas
Lignina *
Muclagos Gomas
Celulosa

* no es un polisacrido
 FIBRAS SOLUBLES

Fijacin de glucosa

INTESTINO
DELGADO FIBRAS SOLUBLES
Y LIGNINA

Fijacin de colesterol
 Pectinas, gomas y mucilagos.
Forman geles por su gran capacidad de
captar agua: Forma masa gelatinosa
aumentando el contenido gastrico, retrasa
vaciamiento gastrico y proporciona mayor
volumen a las heces.
Tiene la propiedad de fermentarse por
bacterias y generar Gases, agua y energa
(distensin y flatulencia).
 La ingesta diaria recomendada es de
25 a 30 gramos, de preferencia fibra
soluble.
 Los mamferos SOLO pueden formar dobles
enlaces en las posiciones 4, 5, 6 y 9.
Carecen de las enzimas necesarias para crear
dobles enlaces ms all del noveno tomo de
carbono.
Algunos A.G. Poliinsaturados que son vitales
para la salud no pueden ser sintetizados
endgenamente y deben ser ingeridos en la
dieta.
 Los principales A.G. Esenciales son:
1. Linoleico (C18:2) 6
2. -linolnico (C18:3) 3
A partir de estos se sintetizan otros A.G.
Esenciales:
Acido Araquidnico (C20:4) se sintetiza a
partir de cido linolnico. Precursora para
Prostaglandinas, Leucotrieno y Tromboxano.
EFECTO DE LOS ACIDOS GRASOS
Efecto de los cidos grasos
 DE QUE FUENTES OBTIENE LA
CELULA LOS ACIDOS GRASOS?