Diferenciacin y funciones de los

linfocitos T
 Circulacin y migracin del leucocito a los tejidos

Una propiedad nica del sistema inmune es el

movimiento constante y muy regulado de sus principales
componentes celulares a travs de la sangre hacia los
tejidos y de nuevo de vuelta a la sangre.

Este movimiento consigue tres funciones principales:

Transporte de leucocitos de la lnea mieloctica (sobre todo, neutrfilos y
monocitos) desde la circulacin a zonas tisulares de infeccin o lesin.

Transporte de linfocitos desde sus lugares de maduracin (mdula sea o

timo) a los rganos linfticos secundarios, donde reconocen antgenos y se
diferencian en linfocitos efectores.

Transporte de linfocitos efectores desde los rganos

linfticos secundarios en los que se producen a
cualquier tejido infectado, donde realizan sus
funciones protectoras.
Migracin de los leucocitos
Migracin de los leucocitos
 Circulacin y migracin del
leucocito a los tejidos
Los linfocitos se mueven continuamente a
travs del torrente sanguneo, los vasos
linfticos, los tejidos linfticos secundarios y
los tejidos perifricos extralinfticos, y
distintas poblaciones de linfocitos muestra
distintos patrones de movimiento a travs
de estos lugares
Vas de recirculacin del linfocito T
 Activacin del linfocito T
La activacin inicial de los linfocitos T virgenes ocurre, sobre todo,
en los rganos linfticos secundarios, a travs de los cuales estas
clulas circulan normalmente y donde pueden encontrarse con los
antgenos presentados por las clulas dendrticas maduras.

Los linfocitos T vrgenes se mueven por los rganos linfticos

de forma transitoria interactuando con muchas clulas
dendrticas y se detienen cuando encuentran al antgeno
frente al cual expresan receptores especficos.

El reconocimiento del antgeno junto con otros estmulos

activadores induce varias respuestas en los linfocitos T: la
secrecin de citocinas; la proliferacin, lo que aumenta el
nmero de clulas en clones especficos frente al antgeno
(expansin clonal); y la diferenciacin de las clulas vrgenes
en linfocitos efectores y memoria.
Activacin del linfocito T
Fases de la respuesta de los linfocitos T
 Coestimulacin en la activacin del linfocito T

La proliferacin y diferenciacin de los linfocitos T

vrgenes requieren seales proporcionadas por
molculas situadas en las CPA, llamadas
coestimuladores, adems de las seales inducidas
por el antgeno
La va coestimuladora mejor caracterizada en la
activacin del linfocito T es aquella en que
interviene el receptor de superficie del linfocito T
llamado CD28, que se une a las molculas
coestimuladoras B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86)
expresadas en las CPA activadas
Coestimulacin en la activacin del
linfocito T
Coestimulacin en la activacin del
linfocito T
 Otras vas coestimuladoras

La interaccin de CD40L en los linfocitos T con el CD40 en las

APC, aumenta las respuestas de los linfocitos T al activar a las
CPA.

CD40L es una protena de membrana que se expresa en los

linfocitos T activados; el CD40 se expresa en las CPA

Los linfocitos T cooperadores activados expresan el CD40L, que se

une al CD40 en la CPA y la activa para hacerla ms potente, al
aumentar su expresin de molculas B7 y la secrecin de citocinas
como la IL-12, que promueven la diferenciacin del linfocito T.

Este proceso se denomina: autorizacin

Otras vas coestimuladoras
Otras vas coestimuladoras
 Respuestas funcionales de los
linfocitos T
Tras el inicio de la activacin por el
reconocimiento del antgeno y la unin de
coestimuladores, hay cambios caractersticos
en la expresin de varias molculas de
superficie en los linfocitos T, que se han
definido mejor en los linfocitos cooperadores
CD4+
Respuestas funcionales de los linfocitos T
 Las citocinas en las respuestas inflamatorias adaptativas

Los linfocitos CD4+ producen la mayor cantidad y

variedad de citocinas, pero las citocinas producidas
por los linfocitos CD8+ y los linfocitos B tambin
desempean funciones importantes.
Las citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias
adaptativas participan en la proliferacin y diferenciacin de los
linfocitos T y B estimuladas por el antgeno y en las funciones
efectoras de los linfocitos T.

La mayora de estas citocinas actan sobre las clulas que las

producen (accin autocrina) o sobre las clulas prximas
(accin paracrina).

La IL-2 es un factor de crecimiento, supervivencia y

diferenciacin para los linfocitos T que desempea una funcin
importante en la induccin de las respuestas de los linfocitos T y
en el control de las respuestas inmunitarias
Acciones biolgicas de la IL-2
 Las citocinas en las respuestas
inflamatorias adaptativas
La IL-2:

Estimula la supervivencia, proliferacin y

diferenciacin de los linfocitos T activados
por el antgeno
Es necesaria para la supervivencia y
funcin de los linfocitos T reguladores
Estimula la proliferacin y diferenciacin
de linfocitos NK y linfocitos B
 Expansin clonal de los linfocitos T

La proliferacin del linfocito T en

respuesta al reconocimiento del antgeno
est mediada por una combinacin de
seales procedentes del receptor para el
antgeno, los coestimuladores y factores
de crecimiento autocrinos, sobre todo la
IL-2
Expansin clonal de los linfocitos T
 Desarrollo de linfocitos T de memoria

Las respuestas inmunitarias mediadas por los linfocitos T

frente a un antgeno dan lugar habitualmente a la generacin
de linfocitos T de memoria especficos frente a este antgeno,
que pueden persistir durante aos, e incluso toda la vida.
Desarrollo de linfocitos T de memoria
Las propiedades definidoras de los linfocitos de memoria, son
su capacidad de sobrevivir en un estado quiescente despus
de que se ha eliminado el antgeno y de montar respuestas
mayores y potenciadas a los antgenos que los linfocitos
vrgenes.

Los linfocitos T vrgenes responden al antgeno en

5-7 das, mientras que los linfocitos de memoria,
responden al 1-3 das.
Diferenciacin y
funciones de los
linfocitos T
efectores CD4+
 Generalidades de la inmunidad
celular
Los linfocitos CD4+ efectores se generan por el
reconocimiento del antgeno en los rganos linfticos
secundarios, pero la mayora de ellos abandonan estos
rganos y migran a las zonas perifricas de infeccin
en donde eliminan a los microbios.
En las respuestas inmunitarias celulares contra los microbios
fagocitados, los linfocitos T reconocen especficamente a los
antgenos microbianos, pero son los fagocitos los que
realmente destruyen a los microorganismos patgenos.

La ingestin y eliminacin de los microbios por los fagocitos tambin es una

reaccin importante de la inmunidad innata, pero los linfocitos T potencian
mucho esta funcin de los fagocitos.
Funcin de los linfocitos T
Reacciones de los CD4+ en la
inmunidad celular
 Subgrupos de linfocitos T CD4+
efectores
Existen tres subgrupos principales de linfocitos T efectores CD4+, llamados
Th1, Th2 y Th17, actan en la defensa del anfitrin contra diferentes tipos
de microorganismos patgenos infecciosos y participan en diferentes tipos
de lesin tisular en las enfermedades infecciosas

Las caractersticas definitorias de los subgrupos

diferenciados de linfocitos efectores son las citocinas
que producen, los factores de transcripcin que
expresan y los cambios epignicos en loci especficos
de citocinas
Subgrupos de linfocitos T CD4+
efectores
 Desarrollo de los subrupos Th1, Th2
y Th17
Se desarrollan a partir de linfocitos T vrgenes CD4+, sobre todo en
respuesta a citocinas presentes tempranamente durante las
respuestas inmunitarias, y su diferenciacin implica una activacin
de la transcripcin y una modificacin epignica de los genes de las
citocinas.

Induccin
Compromiso
Amplificacin

Las citocinas que dirigen el desarrollo de los subgrupos de

linfocitos CD4+ las producen las CPA (sobre todo las CD y Mo.)
 El subgrupo Th1
Lo inducen los microbios que ingieren los fagocitos
y a los que activan, y es la principal poblacin
efectora de linfocitos T en la defensa del anfitrin
mediada por los fagocitos, la reaccin central de la
inmunidad celular.
La diferenciacin Th1 est dirigida sobre todo por
las citocinas IL-12 e IFN-y, y tiene lugar en
respuesta a los microbios que activan a las clulas
dendrticas, los macrfagos y los linfocitos NK.
 El subgrupo Th1
La principal funcin
de los Th1, es activar
a los macrfagos para
que ingieran y
destruyan a los
microbios

Citocinas:
IFN-y
IL-12
 El IFN-y
Es la principal citocina activadora del macrfago.

Activa a los macrfagos para que maten a los

microbios fagocitados (activacin clsica del mo.)
Promueve la diferenciacin de los linfocitos CD4+ hacia el grupo Th1 e
inhibe el desarrollo de linfocitos Th2 y Th17

Estimula la expresin de varias protenas que contribuyen a aumentar la

presentacin del antgeno asociada al MHC, y al inicio y amplificacin de las
respuestas inmunitarias dependientes del linfocito T

Es producida por los linfocitos CD4+ Th1, los linfocitos NK y los linfocitos T
CD8+

En la inmunidad innata por los NK

En la inmunidad adquirida por los LT, en respuesta al reconocimiento del
antgeno, su produccin aumenta gracias a la IL-2 e IL-18.
 El IFN-y
Funciones:

-Activacin clsica del macrfago

-Sobre los linfocitos B promueven el cambio a ciertas subclases de IgG, sobre todo la IgG2, y
para inhibir el cambio a isotipos dependientes de la IL-4, como la IgE

Otras citocinas Th1

Los linfocitos Th1 producen TNF y varias

quimiocinas, as como IL-10
El subgrupo Th1
Activacin del macrfago
 Activacin del macrfago

Los macrfagos activados matan a los

microbios fagocitados principalmente
mediante las acciones de las especies
reactivas de oxgeno, el xido ntrico y las
enzimas lisosmicas.

Estas sustancias pueden liberarse a los

tejidos adyacentes.
Activacin del macrfago
Desarrollo de los linfocitos Th2

El subgrupo Th2, es el
mediador de la defensa
independiente del
fagocito, en la que
eosinfilos y
mastocitos desempean
funciones centrales
 Desarrollo de los linfocitos Th2
La diferenciacin Th2 estimula a la citocina IL-4 y tiene lugar
en respuesta a los helmintos y los alergenos.

Los linfocitos Th2 pueden surgir en respuesta a microbios y antgenos que produzcan una
estimulacin persistente o repetida del linfocito T sin demasiada inflamacin ni la
produccin de citocinas proinflamatorias que induzcan respuestas Th1 y Th17.

Funciones de los linfocitos Th2

Los linfocitos Th2 estimulan las reacciones
mediadas por la IgE, los mastocitos y los
eosinfilos que sirven para erradicar las
infecciones por helmintos.
Los linfocitos Th2 estimulan las reacciones mediadas
por la IgE, los mastocitos y los eosinfilos que sirven
para erradicar las infecciones por helmintos.
Desarrollo de los linfocitos Th2
Funciones de los linfocitos Th2
 Interleucina 4
Es la citocina caracterstica del subgrupo Th2 y funciona como una citocina inductora y
efectora de estas clulas

Linfocitos TCD4+
Mastocitos activados

Estimula el cambio de clase de cadena pesada de Ig en el linfocito B

al isotipo IgE

Estimula el desarrollo de los linfocitos Th2 efectores a partir de los

linfocitos T CD4+ vrgenes y funciona como un factor de crecimiento
autocrino para los linfocitos Th2 diferenciados
Junto con la IL-13 estimulan el peristaltismo en el tubo
digestivo, y la IL-13 aumenta la secrecin de moco en las
clulas epiteliales de la va respiratoria y de las intestinales.

La IL-4 y la IL-13 estimulan el reclutamiento de leucocitos.

 Interleucina 13

Muy similar a la IL-4

Basfilos, eosinfilos, linfocitos Th2

Junto a la IL-4, induce la activacin alternativa

del macrfago

Al contrario que la IL-4, la IL-13 no participa en

la diferenciacin Th2
 Interleucina 5

Es un activador de los eosinfilos y sirve

de nexo principal entre la activacin del
linfocito T y la inflamacin eosinfila

Estimulan el crecimiento y la
diferenciacin de los eosinfilos
Funciones de los linfocitos Th17
Reclutamiento de leucocitos e induccin de la inflamacin

Respuesta vs bacterias y hongos

Los LTh17 abundan en tejidos mucosos, tubo digestivo

Reclutan neutrfilos

IL-17
Induce inflamacin rica en PMN
Estimula la produccin de Qx y
TNF
Estimula la produccin de
sustancias antimicrobianas
(defensinas)
Funciones de los linfocitos Th17

IL-22 Se producen en los

tejidos epiteliales y sirve para
mantener la integridad epitelial,
sobre todo al promover la
funcin de barrera de los
epitelios, estimular las reacciones
reparativas e inducir la
produccin de pptidos
antimicrobianos

IL-21 Estimula a los

linfocitos B en los centros
germinales. Amplifica las
respuestas Th17
 Diferenciacin y
funciones de los
linfocitos T efectores
Linfocitos CD8+
CD8+
Los virus no pueden destruirse si las clulas infectadas
carecen de mecanismos microbicidas intrnsecos o si los
virus estn en el citosol donde son inaccesibles para estos
mecanismos

En estas situaciones, la nica forma de erradicar la infeccin

establecida es matar a las clulas infectadas, sacar al virus
de su hogar e incapacitarle para sobrevivir y replicarse

Las citocinas producidas por los linfocitos CD8+ efectores tambin contribuyen a
la eliminacin de varios microbios intracelulares

Erradicacin de tumores y rechazo agudo de aloinjertos

Linfocitos CD8+

La activacin de los
TCD8+ vrgenes,
como la de todos los
linfocitos T vrgnees,
empieza mejor si los
antgenos los
presentan las clulas
dendrticas
 Linfocitos CD8+

Presentacin cruzada
 Linfocitos CD8+

La activacin completa de los linfocitos TCD8+

vrgenes y su diferenciacin en LTC efectores y de
memoria funcionales pueden requerir la participacin
de los linfocitos T CD4+
 Funciones efectoras de los CD8+
Eliminan a los microbios intracelulares principalmente
matando a las clulas infectadas

Secretan IFN-y y as contribuyen a la activacin clsica

del macrfago
La muerte provocada por los LTC implica el
reconocimiento especfico de las clulas diana y la
produccin de protenas que inducen la muerte celular

Son altamente especficos

Mecanismos de la citotoxicidad CD8+

El LTC se une a la clula

diana y reacciona con
ella usando su receptor
para el antgeno, el
correceptor (CD8) y
molculas de adhesin
 Induccin de la muerte de las clulas
diana
A los pocos minutos de que el receptor para el
antgeno de un LTC reconoce a su antgeno en
una clula diana, el LTC libera protenas del
grnulo en la clula diana que conducen a la
muerte apoptsica de la clula diana

La muerte se produce entre 2 a 6 horas

Induccin de la muerte de las clulas
diana
 Induccin de la muerte de las clulas
diana
Entonces, es mediante 2 mecanismos

1. Se liberan perforina y granzimas

Se liberan complejos de perforina y granzimas
mediante exocitosis de los grnulos y enran en las
clulas diana- Las granzimas se depositan en el
citoplasma de las clulas diana por un mecanismo
dependiente de la perforina e inducen la apoptosis

2. Los LTC ativados expresan FasL, que se une a

Fas en la superficie de las clulas diana e induce
la apoptosis
Induccin de la muerte de las clulas
diana