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18
O
OH
Forma trans
f I g u r a 154 tromboxano a2 (tXa2). (cido eladico)
O O
1
1
O CH2 O C R1 H2C O C R1
2 O
R2 C O CH O
3CH R2 C O 2
C
2 O C R2
f I g u r a 158 triacilglicerol.
O
3
H2C O C R3
f o r m a s de aLmacenamIento O 1CH
2 O C R1
de cIdos g r a s o s
2
R2 C O CH O
3CH
2 O P O O
Los triacilgliceroles (figura 15-8) son steres del alcohol
trihdri co glicerol y cidos grasos. Los
monoacilgliceroles y los diacilglice roles, en los cuales cido fosfatdico
uno o dos cidos grasos estn esterificados con
glicerol, tambin se encuentran en los tejidos. Estos
lti mos tienen particular importancia en la sntesis e +
CH3
hidrlisis de triacilgliceroles. A O CH2 CH2 N CH3
no sonidnticos Colina
prIncIpaLes constItuyentes O H H H
LIpdIcos de membranas
1 4
D H H OH OH
6 5
Los fosfolpidos pueden considerarse derivados del
cido fosfa- tdico (figura 15-10), en el cual el fosfato est OH H
esterificado con el
OH de un alcohol idneo. El cido fosfatdico es Mioinositol
Colina Colina
Ceramida
Esfingosina
OH O
H
CH3 (CH2 )12 CH CH CH CH N C CH(OH) (CH2 )21 CH3
CH 2 OH cido graso
(p. ej., cido cerebrnico)
O
HO H
Galactosa O CH2
H OR H H
f I g u r a 1514 estructura de lagalactosilceramida
(galactocerebrsido, R = H), y sulfogalactosilceramida 3
17
CH3
CH C CH CH CH2OH
f I g u r a 1523 peroxidacin lipdica. l a reaccin es iniciada por un radical libre existente (X), por la luz
o por iones metlicos. El malondialdehdo slo es formado por cidos grasos con tres o ms dobles enlaces, y se usa
como una medida de la peroxidacin lipdica junto con el etano de los dos carbonos terminales de cidos grasos 3,
y pentano de los cinco carbonos terminales de cidos grasos 6.
captulO 15 lpidos de importancia fisiolgica 149
Lpido anfiptico
A
Grupos polares
o hidroflicos
Grupos no polares
o hidrofbicos Fase acuosa
Fase acuosa
Bicapa lipdica Emulsin de aceite en agua
Micela
B D
C
Fase
no polar
Fase Fase
acuosa acuosa
Bicapa
Compartimientos Bicapas
lipdica
acuosos lipdicas
Liposoma Liposoma
(unilaminar) (multilaminar)
E F
lipdicas que encierran parte del medio acuoso. Las Los cidos grasos de cadena larga pueden ser
agregaciones de sales biliares hacia micelas y saturados, monoinsaturados o poliinsaturados, de
liposomas, y la formacin de micelas mixtas con los acuerdo con el nmero de dobles enlaces presentes.
productos de la digestin de grasas tie nen Su fluidez se aminora con la longitud de la cadena, y
aumenta de acuerdo con el grado
importancia en facilitar la absorcin de lpidos en el
de insaturacin.
intesti no. Los liposomas tienen uso clnico potencial
Los eicosanoides se forman a partir de cidos grasos
en particular cuando se combinan con anticuerpos
poliinsaturados de 20 carbonos, y constituyen un
especficos para tejido como acarreadores de importante grupo de compuestos que tienen
frmacos en la circulacin, y dirigidos hacia rganos actividad fisiolgica y farmacolgica, conocidos como
especficos, por ejemplo, en la terapia para el cn cer. prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y
Adems, se usan para transferencia de genes hacia lipoxinas.
clulas vasculares, y como acarreadores para el Los steres de glicerol son los lpidos de mayor
aporte tpico y trans drmico de medicamentos y importancia en el aspecto cuantitativo, representados
cosmticos. Las emulsiones son par tculas de tamao por el triacilglicerol (grasa), un constituyente importante
mucho mayor por lo general formadas por lpidos de algunas clases de lipoprotenas,
no polares en un medio acuoso y se estabilizan por y la forma de almacenamiento de lpido en el tejido
medio de agentes emulsificantes, como lpidos adiposo.
anfipticos (p. ej., lecitina), que forman una capa de Los fosfoacilgliceroles son lpidos anfipticos, y tienen
funciones importantes: como constituyentes principales
resumen
superficie que separa la masa principal del material
no polar de la fase acuosa (figura 1524).
de membranas y la capa externa de lipoprotenas, como
Los lpidos tienen la propiedad comn de ser surfactantes en los pulmones, como precursores de
relativamente insolubles en agua (hidrofbicos) segundos mensajeros, y como constituyentes del tejido
pero solubles en solventes nervioso.
no polares. Los lpidos anfipticos tambin contienen Los glucolpidos tambin son constituyentes
uno o ms grupos polares, lo que hace que sean importantes del tejido nervioso, como el cerebro y
idneos como constituyentes de membranas en la hojuela externa de la membrana celular, donde
interfases lpidoagua. contribuyen a los carbohidratos en la superficie de
Los lpidos de gran importancia fisiolgica son los la clula.
cidos grasos y sus steres, junto con el colesterol y El colesterol, un lpido anfiptico, es un componente
otros esteroides. de importancia de las membranas. Es la molcula
original a partir de la cual se sintetizan todos los
otros esteroides en el cuerpo, incluso hormonas
150 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos
La peroxidacin de lpidos que contienen cidos Christie WW: Lipid Analysis, 3rd ed. The Oily Press, 2003.
grasos poliinsaturados lleva a la generacin de Dowhan W, Bodanov H, Mileykovskaya E: Functional roles
radicales libres que daan tejidos y causan of lipids in membranes. In: Biochemistry of Lipids,
enfermedad. Lipoproteins and Membranes, 5th ed. Vance DE, Vance JE
referencIas
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influences. Int J Food Sci Nutr 1996;47:233. Blackwell Publishing, 2002.
Perspectiva general del
16
c a P t u l o
151
152 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos
casi todos los tejidos es la glucosa. En el estado de ayuno, es ne Carbohidrato Protena Grasa
cesario reservar la glucosa para uso por el sistema nervioso cen
tral (que depende en su mayor parte de glucosa) y los eritrocitos
Digestin y absorcin
(que dependen por completo de la glucosa). De modo que los
tejidos que pueden usar otros combustibles distintos a la glu
Azcares
cosa, lo hacen; el msculo y el hgado oxidan cidos grasos, y el simples cidos grasos
Aminocidos
hgado sintetiza cuerpos cetnicos a partir de cidos grasos para (sobre todo + glicerol
glucosa)
exportarlos hacia los msculos y otros tejidos. Conforme se ago
tan las reservas de glucgeno, se usan para gluconeognesis ami
Catabolismo
nocidos que surgen a partir del recambio deprotena.
La formacin de reservas de triacilglicerol y glucgeno, y
la utilizacin de las mismas, y el grado al cual los tejidos cap
Acetil-CoA
tan glucosa y la oxidan, estn en su mayor parte controlados por
las hormonas insulina y glucagn. En la diabetes mellitus hay
sntesis y secrecin alteradas de insulina (diabetes tipo 1, a veces
llamada diabetes de inicio juvenil o diabetes insulinodependien Ciclo
del cido 2H ATP
te) o sensibilidad alterada de los tejidos a la accin de la insulina ctrico
(diabetes tipo 2, a veces llamada diabetes de inicio en el adulto o
no insulinodependiente), que lleva a alteracin metablica gra
ve. Las demandas de la lactacin intensa en el ganado vacuno 2CO2
pueden llevar a cetosis, al igual que las demandas que plantea el
embarazo gemelar en ovejas. FIgura 161 esbozo de las vas para el catabolismo de
carbohidratos, protenas y grasas de la dieta. todas las vas llevan
a la produccin de acetil-coa, que se oxida en el ciclo del cido ctrico
y al final produce atP mediante el proceso de fosforilacin oxidativa.
Vas que procesan
l o s prIncIpales pr oductos
de l a dIgestIn para la sntesis de cido graso, y la fuente de ribosa para la sn
tesis de nucletido y cido nucleico. 3) Los triosa fosfatos dan lu
La naturaleza de la dieta establece el modelo bsico de metabo gar a la porcin glicerol de los triacilgliceroles. 4) El piruvato y
lismo. Hay una necesidad de procesar los productos de la diges
los intermediarios del ciclo del cido ctrico proporcionan los
tin de carbohidratos, lpidos y protenas de la dieta; se trata en esqueletos de carbono para la sntesis de aminocidos no esen
particular de glucosa, cidos grasos y glicerol, y aminocidos, ciales, y la acetilCoA es el precursor de cidos grasos y coles-
respectivamente. En rumiantes (y, un tanto menos, en otros her terol (y, por ende, de todos los esteroides sintetizados en el
bvoros), los microorganismos simbiticos fermentan la celulosa cuerpo). La gluconeognesis es el proceso de formacin de glu
de la dieta hacia cidos grasos de cadena corta (actico, propi
cosa a partir de precursores no carbohidratos, por ejemplo, lac
nico, butrico), y en estos animales el metabolismo est adaptado
tato, aminocidos y glicerol.
para emplear estos cidos grasos como los principales sustratos.
Todos los productos de la digestin se metabolizan hacia un
producto comn, la acetil-CoA, que luego se oxida mediante el el metabolismo de los lpidos
ciclo del cido ctrico (figura 16-1). se relaciona principalmente
con cidos grasos ycolesterol
el metabolismo de los carbohidratos La fuente de cidos grasos de cadena larga son los lpidos de la
se centra en el suministro de glucosa dieta o la sntesis de novo a partir de acetilCoA derivada de car
y el destino dela misma bohidratos o aminocidos. Los cidos grasos se pueden oxidar
hacia acetil-CoA (-oxidacin) o esterificar con glicerol, lo que
La glucosa es el principal combustible de casi todos los tejidos
forma triacilglicerol (grasa) como la principal reserva de com
(figura 16-2). Se metaboliza hacia piruvato por la va de la glu-
bustible del cuerpo.
clisis. Los tejidos aerbicos metabolizan el piruvato hacia
La acetilCoA formada mediante oxidacin puede tener
acetil-CoA, que puede entrar al ciclo del cido ctrico para oxi
tres destinos (figura 16-3).
dacin completa hacia CO2 y H2O, enlazada a la formacin de
ATP en el proceso de fosforilacin oxidativa (figura 132). La 1. Al igual que con la acetilCoA que surge a partir de la glu
gluclisis tambin puede ocurrir de manera anaerbica (en au clisis, se oxida hacia CO2 + H2O por medio del ciclo del
sencia de oxgeno) cuando el producto terminal eslactato. cido ctrico.
La glucosa y sus metabolitos tambin participan en otros 2. Es el precursor para la sntesis de colesterol y otros este-
procesos, por ejemplo: 1) la sntesis del polmero de almacena roides.
miento glucgeno en el msculo estriado y el hgado. 2) La va 3. En el hgado, se usa para formar cuerpos cetnicos (aceto
de la pentosa fosfato, una alternativa para parte de las vas de la acetato y 3hidroxibutirato) que son combustibles impor
gluclisis. Es una fuente de equivalentes reductores (NADPH) tantes en el ayuno prolongado y la inanicin.
captulO 16 Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metablicos 153
Glucosa
Glucgeno
i
i
Esteroidognesis
Glucosa
3CO2
fosfatos
Dieta cidos
Va de la pentosa grasos
fosfato
Gluclisis
Carbohidrato
Acetil-CoA
Aminocidos Colesterognesis
Cetognesis
Piruvato Lactato
Acilgliceroles Cuerpos
(grasa) cetnicos
CO2
Ciclo
del cido
Acetil-CoA cidos
Protena
ctrico
grasos
Colesterol
2CO2
Protena en la dieta
Derivados nitrogenados
Protena tisular Aminocidos no protenicos
TRANSAMINACIN
Carbohidrato
(glucosa) Cuerpos cetnicos
Nitrgeno amino
en el glutamato Acetil-CoA
DESAMINACIN
NH3 Ciclo
del cido
ctrico
Urea
2CO2
FIgura 164 perspectiva general del metabolismo de aminocidos, que muestra las principalesvas
y productosterminales.
glucgeno (glucogenlisis, cap. 19) y, junto con los riones, al bustible (el cerebro) o el nico combustible (los eritrocitos). El
convertir metabolitos no carbohidrato, como lactato, glicerol y hgado tambin sintetiza las principales protenas plasmti-
aminocidos, en glucosa (gluconeognesis, cap. 20). El man cas (p. ej., albmina) y desamina aminocidos que exceden los
tenimiento de una concentracin adecuada de glucosa en la requerimientos, sintetizando urea, que es transportada hacia
sangre es vital para los tejidos en los cuales es el principal com los riones y excretada (cap. 28).
Protenas plasmticas
Hgado
Urea Protena
Aminocidos
CO2
Glucosa
Aminocidos
Glucgeno
Protena
Lactato
Urea Aminocidos
Alanina, etc.
Eritrocitos
Glucosa CO2
Glucosa fosfato
Rin Orina
Glucgeno
Dieta
Glucosa Carbohidrato
Plasma sanguneo Aminocidos Protena Msculo
Intestino delgado
FIgura 165 transporte y destino de los sustratos y metabolitos carbohidratos y aminocidos importantes.
Note que hay poca glucosa libre en el msculo, porque es fosforilada con rapidez en el momento de la entrada.
captulO 16 Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metablicos 155
FFA
CO2
Glucosa cidos
grasos Cuerpos
cetnicos
e
Plasma TG
sanguneo
CO2
Hgado
LPL
cidos
grasos
cidos Lipoprotena
Glucosa grasos LPL TG
TG
Msculo
TG Dieta MG +
Tejido TG cidos grasos TG
adiposo
Intestino delgado
FIgura 166 transporte y destino de sustratos y metabolitos lpidos importantes. (FFa, cidos grasos libres;
l P l , lipoprotena lipasa; MG, monoacilglicerol; tG, triacilglicerol; VlD l, lipoprotena de muy baja densidad.)
El msculo esqueltico utiliza glucosa como combustible, sustrato para la gluconeognesis. Los cidos grasos son transpor
de modo tanto aerbico, formando CO2, como anaerbico, for tados unidos a albmina srica; son captados por casi todos los
mando lactato. Almacena glucgeno como un combustible para tejidos (aunque no por el cerebro o los eritrocitos), y se esterifi
uso en la contraccin muscular, y sintetiza protena muscular can hacia triacilgliceroles para almacenamiento o se oxidan como
a partir de aminocidos plasmticos. El msculo conforma un combustible. En el hgado, el triacilglicerol recin sintetiza
alrededor de 50% de la masa corporal y, por consiguiente, re do, as como aquel que proviene de remanentes de quilomicrn
presenta una considerable reserva de protena a la cual puede (figura 253) se secreta hacia la circulacin en lipoprotena de
recurrirse para aportar aminocidos para gluconeognesis en la muy baja densidad (VLDL, del ingls very low density lipopro-
inanicin (cap. 20). tein); dicho triacilglicerol tiene un destino similar al de los qui
Los lpidos en la dieta (figura 16-6) son sobre todo triacil lomicrones. La oxidacin parcial de cidos grasos en el hgado
glicerol, y se hidrolizan hacia monoacilgliceroles y cidos grasos conduce a la produccin de cuerpos cetnicos (cetognesis, cap.
en el intestino, y despus se vuelven a esterificar en la mucosa 22), algunos de los cuales se exportan hacia tejidos extrahepti
intestinal. Ah son empacados con protena y secretados hacia el cos, donde actan como un combustible en el ayuno y la inanicin
sistema linftico y, desde all, hacia el torrente sanguneo como prolongados.
quilomicrones, las lipoprotenas plasmticas de mayor tamao;
stos tambin contienen otros nutrientes liposolubles. Al contra en el mbito subcelular, la gluclisis
rio de la glucosa y los aminocidos, el hgado no capta de mane
ra directa el quilomicrn triacilglicerol. Primero se metaboliza ocurre en el citosol, y el ciclo del cido
en los tejidos que tienen lipoprotena lipasa, que hidroliza el ctrico en lasmitocondrias
triacilglicerol, lo que libera cidos grasos que se incorporan ha La compartimentacin de vas en compartimientos subcelulares
cia lpidos hsticos o se oxidan como combustible. El hgado eli u organelos separados permite la integracin y regulacin del
mina los remanentes de quilomicrn. La otra fuente principal de metabolismo. No todas las vas tienen igual importancia en to
cidos grasos de cadena larga es la sntesis (lipognesis) a partir das las clulas. En la figura 16-7 se describe la compartimenta
de carbohidrato, en el tejido adiposo y en elhgado. cin subcelular de vas metablicas en una clula del parnquima
El triacilglicerol del tejido adiposo es la principal reserva de heptico.
combustible del cuerpo. Se hidroliza (liplisis), y se liberan gli La principal funcin de la mitocondria queda de manifies
cerol y cidos grasos libres hacia la circulacin. El glicerol es un to de inmediato, porque acta como el foco del metabolismo de
156 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos ylpidos
Citosol
Glucgeno
AA Protena
Ribosoma
Retculo
Va de endoplsmico
Glucosa la pentosa
fosfato
Glicerol
Gluclisis
Fosfoenolpiruvato Lactato
Piruvato
Gluconeognesis
AA
AA Piruvato CO2
Oxaloacetato Acetil-CoA
Cuerpos
cetnicos
AA Fumarato AA Citrato
A
Calor
B C D
ImportancIa en el c o n t r o l
metablIco de reaccIones
Ese tipo de va tiene tanto flujo como direccin. Las enzi
mas que catalizan reacciones no de equilibrio por lo general es
catalIzadas p o r enzIma
tn presentes en cifras bajas, y sujetas a diversos mecanismos En la figura 16-8 se muestra una va metablica hipottica, en la
reguladores. Empero, casi ninguna reaccin en vas metablicas cual las reacciones A B y C D son reacciones de equilibrio
puede clasificarse como de equilibrio o no de equilibrio, sino que y B C es una reaccin no de equilibrio. El flujo por ese tipo de
cae en algn lugar entre ambos extremos. va puede estar regulado por la disponibilidad de sustrato A.
Enz1
inactiva
2 2
+ +
Ca2+/calmodulina cAMP
Membrana
celular
X Y Activa
Enz1
A A B C D
Enz2
+
1 Inhibicin por
Activacin por
anteroaccin alostrica retroaccin alostrica
positiva negativa
+ o
+ o Sntesis ribosmica de
nueva protena enzima
3
Esto depende de su aporte desde la sangre que, a su vez, depende diarios del ciclo tambin dan por resultado un incremento neto
de la ingestin de alimento o de reacciones clave que liberan sus de la formacin de oxaloacetato, que entonces est disponible
tratos desde reservas en los tejidos hacia el torrente sanguneo, para gluconeognesis. Estos aminocidos se clasifican como
por ejemplo, glucgeno fosforilasa en el hgado (figura 191) y glucognicos. Dos aminocidos (lisina y leucina) slo dan ace
lipasa sensible a hormona en el tejido adiposo (figura 258). Asi tilCoA en el momento de la oxidacin y, por consiguiente, no
mismo, depende del transporte del sustrato A hacia la clula. El pueden emplearse para la gluconeognesis, y otros cuatro (es
flujo tambin est determinado por la eliminacin del producto decir, fenilalanina, tirosina, triptfano e isoleucina) dan lugar
terminal D y la disponibilidad de cosustratos o cofactores repre tanto a acetilCoA como a intermediarios que pueden usarse
sentados por Y y X. Las enzimas que catalizan reacciones no de para gluconeognesis. Los aminocidos que dan origen a acetil
equilibrio suelen ser protenas alostricas sujetas a las acciones CoA se denominan cetognicos, porque en el ayuno y la inani
rpidas de control por retroaccin o anteroaccin mediante cin prolongados gran parte de la acetilCoA se usa para la
modificadores alostricos, en respuesta inmediata a las necesi sntesis de cuerpos cetnicos en elhgado.
dades de las clulas (cap. 9). A menudo, el producto terminal de
en l o s estados t a n t o de
una va biosinttica inhibe la enzima que cataliza la primera re
accin en la va. Otros mecanismos de control dependen de la ac
cin de hormonas que muestran respuesta a las necesidades del alImentacIn como de ayuno
cuerpo en conjunto; pueden actuar con rapidez al alterar la acti se proporcIona un aporte
de combustIbles metablIcos
vidad de molculas de enzima existentes, o con lentitud al al
terar el ndice de sntesis de enzima (cap.42).
el sistema nervioso central y los
muchos combustIbles eritrocitos siempre necesitanglucosa
metablIcos Los eritrocitos carecen de mitocondrias y, por tanto, en todo
s o n InterconVertIbles momento dependen por completo de la gluclisis (anaerbica) y
de la va de la pentosa fosfato. El cerebro puede metabolizar
Los carbohidratos que exceden los requerimientos para metabo cuerpos cetnicos para satisfacer alrededor de 20% de sus re
lismo productor de energa inmediato y la formacin de reser querimientos de energa; el resto debe suministrarse mediante
vas de glucgeno en los msculos y el hgado pueden usarse con glucosa. Los cambios metablicos que suceden en el estado de
facilidad para la sntesis de cidos grasos y, en consecuencia, de ayuno y en la inanicin son las consecuencias de la necesidad
triacilglicerol, tanto en el tejido adiposo como en el hgado (des de preservar la glucosa y las reservas limitadas de glucgeno en
de donde se exporta en lipoprotenas de muy baja densidad). An el hgado y los msculos para uso por el cerebro y los eritrocitos,
no se dilucida del todo la importancia de la lipognesis en seres y de asegurar el suministro de combustibles metablicos alter
humanos; en pases occidentales la grasa en la dieta de las perso nativos para otros tejidos. En el embarazo el feto requiere una
nas proporciona 35 a 45% de la ingestin de energa, mientras cantidad importante de glucosa, al igual que la sntesis de lacto
que en pases menos desarrollados, donde los carbohidratos lle sa durante la lactacin (figura 16-9).
gan a proporcionar 60 a 75% del ingreso de energa, la ingestin
total de alimento es tan baja que hay poco excedente para la li
pognesis de cualquier modo. Una ingestin alta de grasa inhibe
en el estado posprandial,se depositan
la lipognesis en el tejido adiposo y elhgado. reservas de combustiblemetablico
No es posible emplear para la sntesis de glucosa a los ci Durante varias horas luego de una comida, mientras se estn
dos grasos (y los cuerpos cetnicos formados a partir de ellos). absorbiendo los productos de la digestin, hay un aporte abun
La reaccin de piruvato deshidrogenasa, que forma acetilCoA, dante de combustibles metablicos. En estas condiciones, la glu
es irreversible, y por cada unidad de dos carbonos proveniente cosa es el principal combustible para la oxidacin en casi todos
de acetilCoA que entra al ciclo del cido ctrico, hay una prdi los tejidos; esto se observa como un aumento del cociente res
da de dos tomos de carbono como dixido de carbono antes de piratorio (la proporcin de dixido de carbono producido/ox
que vuelva a formarse oxaloacetato. Eso significa que la acetil geno consumido) desde alrededor de 0.8 en el estado de ayuno
CoA (y, por ende, cualquier sustrato que la produzca) nunca hasta cerca de 1 (cuadro16-1).
puede usarse para la gluconeognesis. Los cidos grasos (rela La captacin de glucosa hacia el msculo y el tejido adiposo
tivamente raros) con un nmero impar de tomos de carbono est controlada por la insulina, secretada por las clulas de los
dan propionil CoA como el producto del ciclo final de la oxida islotes del pncreas en respuesta a un incremento de la con
cin, y sta puede ser un sustrato para la gluconeognesis, como centracin de glucosa en la sangre porta. En el estado de ayu
puede serlo el glicerol liberado por medio de la liplisis de reser no el transportador de glucosa del msculo y el tejido adiposo
vas de triacilglicerol en el tejido adiposo. (GLUT4) se encuentra en vesculas intracelulares. Una respues
Casi todos los aminocidos que exceden los requerimientos ta temprana a la insulina es la migracin de estas vesculas hacia
para la sntesis de protena (que surgen a partir de la dieta o a la superficie celular, donde se fusionan con la membrana plasm
partir del recambio de protena en los tejidos) dan piruvato, o tica, lo que expone transportadores de glucosa activos. Estos teji
intermediarios de 4 y 5 carbonos del ciclo del cido ctrico (cap. dos sensibles a insulina slo captan glucosa a partir del torrente
29). El piruvato se puede carboxilar hacia oxaloacetato, que es el sanguneo en cualquier grado importante en presencia de la hor
sustrato primario para la gluconeognesis, y los otros interme mona. A medida que la secrecin de insulina disminuye en el
captulO 16 Perspectiva general del metabolismo y el suministro de combustibles metablicos 159
Glucosa 6-fosfato
Tejido
adiposo
Triacilglicerol (TG)
cAMP
FFA Glicerol
LPL
Tejido
extraheptico FFA Sangre
Glicerol
(p. ej., msculocardiaco)
Glicerol
Quilomicrones Tracto
LPL TG gastro-
Oxidacin
(lipoprotenas) intestinal
FFA FFA
Glucosa Glucosa
Prdida
o consumo
extra de glucosa
(p. ej., diabetes,
embarazo,
VLDL lactacin)
estado de ayuno, los receptores tambin se internalizan de nue cuadro 162 cifras plasmticas de combustibles
vo, lo que reduce la captacin de glucosa. Sin embargo, en el metablicos (mmol/l) en losestados posprandial
msculo esqueltico, el aumento de la concentracin citoplas y deayuno
mtica de ion calcio en respuesta a la estimulacin nerviosa es ayuno 7 das de
timula la migracin de las vesculas hacia la superficie celular, y posprandial de 40h inanici
la exposicin de transportadores de glucosa activos sea que haya n
o no estimulacin importante por insulina. Glucosa 5.5 3.6 3.5
La captacin de glucosa hacia el hgado es independiente de cidos grasoslibres 0.30 1.15 1.19
la insulina, pero el hgado tiene una isoenzima de la hexocinasa cuerpos cetnicos Insignificante 2.9 4.5
(glucocinasa) con una Km alta, de modo que conforme aumen
tan las cifras de glucosa que entran al hgado, tambin lo hace el
ndice de sntesis de glucosa6fosfato. Esto excede el reque rio de la concentracin plasmtica de cuerpos cetnicos (aceto
rimiento del hgado de metabolismo productor de energa, y se acetato y 3hidroxibutirato) (cuadro 16-2, figura 16-10).
usa principalmente para la sntesis de glucgeno. Tanto en el En el estado de ayuno, a medida que las cifras de glucosa en
hgado como en el msculo estriado, la accin de la insulina es la sangre porta se aminoran, tambin lo hace la secrecin de in
timula la glucgeno sintetasa e inhibe la glucgeno fosforilasa. sulina, y el msculo estriado y el tejido adiposo captan menos
Parte de la glucosa adicional que entra al hgado tambin puede glucosa. El aumento de la secrecin de glucagn por las clulas
emplearse para lipognesis y, en consecuencia, para la sntesis del pncreas inhibe la glucgeno sintetasa, y activa la glucge
de triacilglicerol. En el tejido adiposo, la insulina estimula la cap no fosforilasa en el hgado. La glucosa6fosfato resultante es hi
tacin de glucosa, su conversin en cidos grasos, y su esterifi drolizada por la glucosa6fosfatasa, y se libera glucosa hacia el
cacin hacia triacilglicerol. Inhibe la liplisis intracelular y la torrente sanguneo para uso porel cerebro y los eritrocitos.
liberacin de cidos grasos libres. El glucgeno muscular no puede contribuir de manera
Los productos de la digestin de lpidos entran a la circulacin directa a la glucosa plasmtica, puesto que el msculo carece
como quilomicrones, las lipoprotenas plasmticas de mayor de glucosa6fosfatasa, y el propsito primario del glucgeno
tamao, que tienen contenido en especial alto de triacilglice muscular es proporcionar una fuente de glucosa6fosfato para
rol (cap. 25). En el tejido adiposo y el msculo estriado, la lipo metabolismo productor de energa en el msculo mismo. Aun
protena lipasa extracelular se sintetiza y activa en respuesta a la as, la acetilCoA formada por medio de oxidacin de cidos gra
insulina; los cidos grasos no esterificados resultantes son capta sos en el msculo inhibe la piruvato deshidrogenasa, lo que da
dos en su mayor parte por el tejido, y se usan para la sntesis de pie a una acumulacin de piruvato; la mayor parte de ste es ob
triacilglicerol, mientras que el glicerol permanece en el torrente jeto de transaminacin hacia alanina, a expensas de aminocidos
sanguneo y es captado por el hgado y usado para gluconeo que surgen por desintegracin de protena muscular. La alani
gnesis y sntesis de glucgeno o lipognesis. El hgado capta los na y gran parte de los cetocidos originados por esta trans
cidos grasos que permanecen en el torrente sanguneo, y vuelve aminacin se exportan desde el msculo y son captados por el
a esterificarlos. Dicho rgano elimina los quilomicrones restan hgado, donde la alanina sufre transaminacin para producir
tes que tienen agotamiento de lpido, y el triacilglicerol restante
se exporta, junto con el que se sintetiza en el hgado, en VLDL. Glucagn plasmtico
En condiciones normales, el ndice de catabolismo de pro
tena en los tejidos es ms o menos constante durante todo el da;
slo en la caquexia que se relaciona con cncer avanzado y otras
enfermedades hay un incremento del ndice de catabolismo de
protena. Hay catabolismo neto de protena en el estado de ayu
no, y sntesis neta de protenas en el estado posprandial, cuando
el ndice de sntesis aumenta de 20 a 25%. De nuevo, el incre
Cambio relativo
piruvato. Los aminocidos resultantes se exportan en su mayor A medida que el ayuno se hace ms prolongado, una cantidad
parte de regreso al msculo, para proporcionar grupos amino cada vez mayor de los aminocidos que se liberan como resulta
para la formacin de ms alanina, mientras que el piruvato es un do del catabolismo de protena se utiliza en el hgado y los rio
sustrato importante para gluconeognesis en el hgado. nes para gluconeognesis (cuadro16-3).
En el tejido adiposo la disminucin de insulina y el incre
mento del glucagn suscitan inhibicin de la lipognesis, inacti
aspectos clnIcos
vacin e internalizacin de la lipoprotena lipasa, y activacin de
lipasa sensible a hormona intracelular (cap. 25). Esto lleva a libe
racin desde el tejido adiposo de cantidades aumentadas de gli En la inanicin prolongada, conforme se agotan las reservas de
cerol (que es un sustrato para la gluconeognesis en el hgado) y tejido adiposo, hay un incremento muy considerable del ndi
cidos grasos libres, que son usados por el hgado, el corazn y ce neto de catabolismo de protena para proporcionar amino
el msculo estriado como su combustible metablico preferido, cidos, no slo como sustratos para la gluconeognesis, sino
lo que, por ende, preserva laglucosa. tambin como el principal combustible metablico de todos los
Aun cuando el msculo de preferencia capta y metaboliza tejidos. La muerte se produce cuando protenas hsticas esencia
cidos grasos libres en el estado de ayuno, no puede satisfacer les se catabolizan y no se remplazan. En enfermos con caque-
todos sus requerimientos de energa mediante oxidacin. En xia como resultado de la liberacin de citocinas en respuesta a
contraste, el hgado tiene una mayor capacidad de oxidacin tumores, y varios otros estados patolgicos, hay un aumento del
que la que se necesita para satisfacer sus propias necesidades de ndice de catabolismo de protena hstica, as como incremento
energa, y conforme el ayuno se torna ms prolongado, forma considerable del ndice metablico, de modo que se encuentran
ms acetilCoA que la que puede oxidarse. Esta acetilCoA se en estado de inanicin avanzada. De nuevo, la muerte sobrevie
usa para sintetizar los cuerpos cetnicos (cap. 22), que son im ne cuando protenas hsticas esenciales se catabolizan y no son
portantes combustibles metablicos para los msculos estriado remplazadas.
y cardiaco, y puede satisfacer hasta 20% de las necesidades de La alta demanda de glucosa por el feto, y para la sntesis de
energa del cerebro. En la inanicin prolongada, la glucosa llega lactosa durante la lactacin, puede llevar a cetosis. Esto llega a
a representar menos de 10% del metabolismo productor de observarse como cetosis leve con hipoglucemia en seres huma
energa de todo elcuerpo. nos; en ganado vacuno en lactacin y en ovejas que portan una
En ausencia de otra fuente de glucosa, el glucgeno hepti gestacin gemelar, puede haber cetoacidosis muy pronunciada e
co y muscular se agotara luego de alrededor de 18 h de ayuno. hipoglucemia profunda.
162 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos
En la diabetes mellitus tipo 1 mal controlada, los pacien fosfato y la lipognesis ocurren en el citosol. Las mitocondrias
tes llegan a presentar hiperglucemia, en parte como resultado de contienen las enzimas del ciclo del cido ctrico, oxidacin
falta de insulina para estimular la captacin y utilizacin de glu de cidos grasos, y la cadena respiratoria y la ATP sintasa. Las
cosa, y en parte porque en ausencia de insulina hay aumento de membranas del retculo endoplsmico contienen lasenzimas
para varios otros procesos, entre ellos la sntesis detriacilglicerol
la gluconeognesis a partir de aminocidos en el hgado. Al mis
y el metabolismo de frmacos.
mo tiempo, la falta de insulina ocasiona incremento de la lip
Las vas metablicas estn reguladas por mecanismos rpidos
lisis en el tejido adiposo, y los cidos grasos libres resultantes son
que afectan la actividad de las enzimas existentes, esto es,
sustratos para la cetognesis en el hgado.
modificacin alostrica y covalente (a menudo en respuesta a la
La utilizacin de estos cuerpos cetnicos en el msculo (y accin de hormona), y mecanismos lentos queafectan la sntesis
en otros tejidos) puede estar alterada debido a la falta de oxalo de enzimas.
acetato (todos los tejidos tienen un requerimiento de algo de
Los carbohidratos y aminocidos de la dieta que exceden los
metabolismo de glucosa para mantener una cantidad adecuada requerimientos pueden usarse para la sntesis de cidos grasos y,
de oxaloacetato para la actividad del ciclo del cido ctrico). En por consiguiente, de triacilglicerol.
la diabetes no controlada, la cetosis puede ser lo bastante grave
En el ayuno y la inanicin, debe proporcionarse glucosa para el
como para dar por resultado acidosis (cetoacidosis) pronuncia
cerebro y los eritrocitos; en el estado de ayuno temprano, estose
da dado que el acetoacetato y el 3hidroxibutirato son cidos suministra a partir de las reservas de glucgeno. Para preservar
relativamente fuertes. El coma se produce tanto por la acidosis la glucosa, el msculo y otros tejidos no la captan cuando la
como por el aumento considerable de la osmolalidad del lquido secrecin de insulina es baja; utilizan cidos grasos (y ms tarde
extracelular (principalmente como resultado de hiperglucemia, cuerpos cetnicos) como su combustiblepreferido.
y diuresis originada por la excrecin de glucosa y cuerpos cet En el estado de ayuno, el tejido adiposo libera cidos grasos
nicos en laorina). libres; en el ayuno y la inanicin prolongados el hgado losusa
para sntesis de cuerpos cetnicos, que se exportan para
resumen proporcionar el principal combustible para el msculo.
Casi todos los aminocidos, provenientes de la dieta o del
Los productos de la digestin proporcionan a lostejidos
los bloques de construccin para la biosntesis de molculas recambio de protena en los tejidos, pueden emplearse para
complejas y el combustible para los procesos metablicos. gluconeognesis, al igual que el glicerol proveniente
del triacilglicerol.
Casi todos los productos de la digestin de carbohidratos, grasas
y protenas se metabolizan hacia un metabolito comn, la acetil Ni los cidos grasos derivados de la dieta o de liplisis
CoA, antes de oxidacin hacia CO2 en el ciclo del cidoctrico. de triacilglicerol del tejido adiposo ni los cuerpos cetnicos
formados a partir de cidos grasos en el estado de ayuno
La acetilCoA tambin es el precursor para la sntesis de cidos pueden proporcionar sustratos para lagluconeognesis.
grasos de cadena larga y esteroides, incluso colesterol y cuerpos
cetnicos.
La glucosa proporciona esqueletos de carbono para el glicerol
de triacilgliceroles y aminocidos no esenciales.
reFerencIas
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Los productos hidrosolubles de la digestin son transportados CRC Press,2007.
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El ciclo del cido
17
C A P T u l o
ctrico: el catabolismo
de laacetil-CoA
David A. Bender, PhD y Peter A. Mayes, PhD, DSc
O b j et i v Os Describir las reacciones del ciclo del cido ctrico y las reacciones que llevan
a la produccin de equivalentes reductores que son oxidados en la cadena
Despus deestudiar de transporte de electrones mitocondrial para dar ATP.
este captulo, usteddebe Explicar la importancia de las vitaminas en el ciclo del cido ctrico.
ser capaz de: Explicar cmo el ciclo del cido ctrico proporciona tanto una ruta para
el catabolismo de aminocidos como una ruta para su sntesis.
Describir las principales vas anaplerticas que permiten el reabastecimiento
de intermediarios del ciclo del cido ctrico, y cmo est controlado
el retiro de oxaloacetato para gluconeognesis.
Describir el papel del ciclo del cido ctrico en la sntesis de cidos grasos.
Explicar cmo la actividad del ciclo del cido ctrico est controlada
por la disponibilidad de cofactores oxidados.
Explicar cmo la hiperamonemia puede llevar a prdida del conocimiento.
importancia biomdica disminuye intermediarios del ciclo del cido ctrico (al retirar el
-cetoglutarato para la formacin de glutamato y glutamina), e
El ciclo del cido ctrico (ciclo de Krebs, ciclo del cido tricar- inhibe tambin la descarboxilacin oxidativa del -cetoglutarato.
boxlico) es una secuencia de reacciones en las mitocondrias que
oxidan la porcin acetilo de la acetil-CoA, y reducen coenzimas
que se reoxidan por medio de la cadena de transporte de electro-
nes, enlazada a la formacin de ATP. E l ciclo d E l cido ctrico
El ciclo del cido ctrico es la va comn final para la oxi- proporciona s u s t r a t o
dacin de carbohidratos, lpidos y protenas porque la glucosa,
los cidos grasos y casi todos los aminocidos se metabolizan
para l a cadEna r E s p i r a t o r i a
hacia acetil-CoA o intermediarios del ciclo. Tambin tiene una El ciclo empieza con la reaccin entre la porcin acetilo de la
funcin fundamental en la gluconeognesis, lipognesis e inter- acetil-CoA y el cido dicarboxlico de cuatro carbonos oxalo-
conversin de aminocidos. Muchos de estos procesos ocurren acetato, lo que forma un cido tricarboxlico de seis carbonos, el
en casi todos los tejidos, pero el hgado es el nico tejido en el citrato. En las reacciones subsiguientes, se liberan dos molculas
cual todos suceden en un grado significativo. En consecuencia, de CO2, y se regenera el oxaloacetato (figura 17-1). Slo se re-
hay profundas repercusiones cuando, por ejemplo, grandes n- quiere una pequea cantidad de oxaloacetato para la oxidacin
meros de clulas hepticas quedan daadas, como en la hepa- de una gran cantidad de acetil-CoA; puede considerarse que de-
titis aguda, o remplazadas por tejido conjuntivo (como en la sempea una funcin cataltica, ya que es regenerada al final
cirrosis). Los pocos defectos genticos de las enzimas del ciclo del ciclo.
del cido ctrico que se han informado se relacionan con dao El ciclo del cido ctrico es una parte integral del proceso
neurolgico grave como resultado de alteracin muy considera- mediante el cual se pone a disposicin gran parte de la energa
ble de la formacin de ATP en el sistema nervioso central. libre liberada en el transcurso de la oxidacin de combustibles.
La hiperamonemia, como ocurre en la enfermedad hepti- Durante la oxidacin de acetil-CoA, las coenzimas se reducen y
ca avanzada, lleva a prdida del conocimiento, coma y convul- despus se reoxidan en la cadena respiratoria, enlazadas a la for-
siones como resultado de actividad alterada del ciclo del cido macin de ATP (fosforilacin oxidativa, figura 17-2; cap. 13).
ctrico, lo que lleva a formacin reducida de ATP. El amoniaco Este proceso es aerobio; requiere oxgeno como el oxidante final
163
164 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos
Acetil-CoA
(C2) Carbohidrato Protena Lpidos
CoA
Acetil-CoA
(C2)
Cit c
l a s rEaccionEs d E l ciclo
d E l cido ctrico l i b E r a n
Cit aa3
1/2 O
2
EquivalEntEs r E d u c t o r E s
Anaerobiosis
y co2 H 2O
(hipoxia, anoxia)
Cadena respiratoria
La reaccin inicial entre la acetil-CoA y el oxaloacetato para for-
FpFlavoprotena
mar citrato est catalizada por la citrato sintasa, que forma un
enlace de carbono-carbono entre el carbono metilo de la acetil- Cit Citocromo
CoA y el carbono carbonilo del oxaloacetato (figura 17-3). El
enlace tioster de la citril-CoA resultante se hidroliza, lo que li- Figura 172 el ciclo del cido ctrico: la principalva
bera citrato y CoASH, una reaccin exotrmica. catablica para la acetil-coA en organismos aerbicos. l a
La enzima aconitasa (aconitato hidratasa) isomeriza el ci- acetil-CoA, el producto del catabolismo de carbohidratos, protenas
trato hacia isocitrato; la reaccin ocurre en dos pasos: deshidra- y lpidos, es captada hacia el ciclo y oxidada hacia Co2, con la liberacin
tacin hacia cis-aconitato, y rehidratacin hacia isocitrato. Aun de equivalentes reductores (2H). l a oxidacin subsiguiente de 2H
en la cadena respiratoria lleva a fosforilacin de ADP hacia ATP. Para
cuando el citrato es una molcula simtrica, con la aconitasa re- una vuelta del ciclo, se generan nueve ATP por medio de fosforilacin
acciona de manera asimtrica, de modo que los dos tomos de oxidativa, y surge un ATP (o GTP) en el mbito de sustrato a partir
carbono que se pierden en reacciones subsiguientes del ciclo de la conversin de succinil-CoA ensuccinato.
no son los que se aadieron provenientes de la acetil-CoA. Tal
conducta asimtrica depende de canalizacin: transferencia del
producto de la citrato sintasa de manera directa hacia el sitio ac-
tivo de la aconitasa, sin entrar en solucin libre. Esto proporciona
integracin de la actividad del ciclo del cido ctrico y el sumi- nos compuestos fluorados que se usan como agentes anticncer
nistro de citrato en el citosol como una fuente de acetil-CoA y como sustancias qumicas industriales (incluso plaguicidas) se
para la sntesis de cido graso. El citrato slo est disponible en metabolizan hacia fluoroacetato. El veneno fluoroacetato es txi-
solucin libre para ser transportado desde las mitocondrias ha- co porque la fluoroacetil-CoA se condensa con oxaloacetato para
cia el citosol para la sntesis de cidos grasos cuando la aconitasa formar fluorocitrato, que inhibe la aconitasa, lo que hace que se
es inhibida por la acumulacin de su producto, el isocitrato. acumule citrato.
El veneno fluoroacetato se encuentra en algunos vegetales El isocitrato pasa por deshidrogenacin catalizada por la iso-
y su consumo puede ser mortal para animales que pastan. Algu- citrato deshidrogenasapara formar, en un inicio, oxalosuccinato,
cAptulO 17 El ciclo del cido ctrico: el catabolismo de la acetil-CoA 165
Fumarasa Fe2+
Fluoroacetato
H2O
CH2 *OO
C
H2O
C COO
H C C*OO
CH COO
OOC * C H Cis-aconitato
Fumarato
FADH2 H2O
Succinato Aconitasa Fe2+
deshidrogenasa
FAD
Malonato
CH2 C*OO
CH2 C*OO CH COO
CH2 C*OO
HO CH COO
Succinato
Isocitrato
ATP NAD+
Mg 2+
CoA SH NADH + H+
ADP + Pi
Isocitrato
Succinato deshidrogenasa
tiocinasa CH2 C*OO
CH2 C*OO
CH2 Arsenita
NADH + H+ CH COO
O C S CoA CO2
Succinil-CoA NAD+ O C COO
CH2 C*OO
Complejo de -cetoglutarato Oxalosuccinato
deshidrogenasa CH2 Isocitrato
CoA SH Mn2+ deshidrogenasa
O C COO
CO2 -Cetoglutarato
Fig ura 173 el ciclo del cido ctrico (de Krebs). l a oxidacin de NADH y FADH 2en la cadena respiratoria lleva
a la formacin de ATP por medio de fosforilacin oxidativa. Para seguir el paso de la acetil-CoA por el ciclo, los dos tomos
de carbono del radical acetilo se muestran marcados en el carbono carboxilo (*) y en el carbono metilo (). Aunque dos
tomos de carbono se pierden como Co 2 en una vuelta del ciclo, estos tomos no se derivan de la acetil-CoA que
ha entrado inmediatamente al ciclo, sino de la porcin de la molcula de citrato que se deriv del oxaloacetato. Sin
embargo, cuando se completa una vuelta nica del ciclo, el oxaloacetato que se regenera ahora est marcado, lo que
lleva a que se forme Co 2 marcado durante la segunda vuelta del ciclo. Debido a que el succinato es un compuesto
simtrico, en este paso ocurre aleatorizacinde la marca, de modo que los cuatro tomos de carbono del oxaloacetato
parecen estar marcados despus de una vuelta del ciclo. Durante la gluconeognesis, parte de la marca
en el oxaloacetato es incorporada hacia glucosa y glucgeno (figura 20-1). Se indican los sitios de inhibicin ( )
por fluoroacetato, malonato y arsenita.
que permanece unido a enzima y pasa por descarboxilacin ha- El -cetoglutarato pasa por descarboxilacin oxidativa en
cia -cetoglutarato. La descarboxilacin requiere iones Mg2+ o una reaccin catalizada por un complejo de mltiples enzimas
Mn2+. La isocitrato deshidrogenasa tiene tres isoenzimas. Una, similar al involucrado en la descarboxilacin oxidativa del piru-
que usa NAD+, slo se encuentra en mitocondrias; las otras dos vato (figura 18-5). El complejo de -cetoglutarato deshidroge-
usan NADP+ y se ubican en las mitocondrias y en el citosol. La nasa requiere los mismos cofactores que el complejo de piruvato
oxidacin del isocitrato enlazada a la cadena respiratoria pro- deshidrogenasa difosfato de tiamina, lipoato, NAD+, FAD y
cede casi por completo por medio de la enzima dependiente CoA y origina la formacin de succinil-CoA. El equilibrio de
de NAD+. esta reaccin favorece a tal grado la formacin de succinil-CoA,
166 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos
Hidroxiprolina Lactato
Serina
Cistena
Treonina
Glicina
Transaminasa
Triptfano Alanina Piruvato Acetil-CoA
Piruvato
carboxilasa
Fosfoenolpiruvato
carboxicinasa
Fosfoenolpi-
Glucosa Oxaloacetato
ruvato
Tirosina Transaminasa
Fumarato
Fenilalanina
Aspartato
Citrato
Isoleucina
Metionina Succinil-CoA
Valina CO2
-Cetoglutarato
Propionato
CO2 Transaminasa
Histidina
Prolina Glutamato
Glutamina
Arginina
Fig ura 174 participacin del ciclo del cido ctrico en la transaminacin
y la gluconeognesis. las flechas gruesas indican la principal va de la gluconeognesis.
alostrico de la piruvato carboxilasa y como inhibidor de la pi- que dan lugar a intermediarios como -cetoglutarato, succinil-
ruvato deshidrogenasa, lo que asegura un aporte de oxaloaceta- CoA, fumarato y oxaloacetato, porque esto resulta en un incre-
to. El lactato, un importante sustrato para la gluconeognesis, mento de la cantidad de oxaloacetato. Para que ocurra oxidacin
entra al ciclo por medio de oxidacin hacia piruvato y despus completa, el oxaloacetato debe pasar por fosforilacin y carboxi-
carboxilacin hacia oxaloacetato. El glutamato y la glutamina lacin a fosfoenolpiruvato (a expensas de GTP) y despus por
son sustratos anaplerticos importantes porque dan -cetoglu- desfosforilacin hacia piruvato (catalizada por la piruvato cina-
tarato como resultado de las reacciones catalizadas por la gluta- sa) y descarboxilacin oxidativa hacia acetil CoA (catalizada por
minasa y la glutamato deshidrogenasa. La transaminacin de la piruvato deshidrogenasa).
aspartato lleva directamente a la formacin de oxaloacetato, y En rumiantes, cuyo principal combustible metablico son
diversos compuestos que son metabolizados para dar propionil los cidos grasos de cadena corta formados mediante fermen-
CoA, que puede ser carboxilada e isomerizada a succinil CoA, tacin bacteriana, tiene especial importancia la conversin de
tambin son sustratos anaplerticos importantes. propionato, el principal producto glucognico de la fermentacin
Las reacciones de aminotransferasa (transaminasa) forman en el rumen, en succinil-CoA por medio de la va de la metilma-
piruvato a partir de alanina, oxaloacetato a partir de aspartato, lonil-CoA (figura 20-2).
y -cetoglutarato a partir de glutamato. Dado que estas reaccio-
nes son reversibles, el ciclo tambin sirve como una fuente de es-
queletos de carbono para la sntesis de estos aminocidos. Otros
el ciclo del cidoctrico participa
aminocidos contribuyen a la gluconeognesis porque sus esque- en la sntesisde cidos grasos
letos de carbono dan origen a intermediarios del ciclo del cido La acetil-CoA, formada a partir del piruvato mediante la accin
ctrico. La alanina, cistena, glicina, hidroxiprolina, serina, treo- de la piruvato deshidrogenasa, es el principal sustrato para la sn-
nina y triptfano dan piruvato; la arginina, histidina, glutamina tesis de cidos grasos de cadena larga en no rumiantes (figura
y prolina dan -cetoglutarato; la isoleucina, metionina y valina 17-5). (En rumiantes, la acetil-CoA se deriva de manera directa
dan succinil-CoA; la tirosina y fenilalanina dan fumarato (figu- del acetato.) La piruvato deshidrogenasa es una enzima mito-
ra 17-4). condrial, y la sntesis de cidos grasos es una va citoslica; la
El ciclo del cido ctrico en s no proporciona una va para membrana mitocondrial es impermeable a acetil-CoA; esta ltima
la oxidacin completa de esqueletos de carbono de aminocidos se pone a disposicin en el citosol a partir del citrato sintetizado
168 seccin ii Bioenergtica y el metabolismo de carbohidratos y lpidos
Oxaloacetato
Piruvato
deshidrogenasa Acetil-CoA por ADP, es contrarrestada por ATP y NADH. El complejo de
Acetil-CoA -cetoglutarato deshidrogenasa est regulado de la misma ma-
nera que la piruvato deshidrogenasa (figura 18-6). La succinato
deshidrogenasa es inhibida por el oxaloacetato, y la disponibi-
Ciclo ATP-citrato
del cido liasa lidad de este ltimo, segn se controla por la malato deshidro-
ctrico genasa, depende de la proporcin [NADH]/[NAD+]. Dado que
Oxaloacetato Citrato Citrato la Km para oxaloacetato de la citrato sintasa es del mismo orden
de magnitud que la concentracin intramitocondrial, es proba-
ble que la concentracin de oxaloacetato controle el ndice de
formacin de citrato. Queda por resolver cules de estos meca-
nismos son importantes invivo.
CO2 CO2
La hiperamonemia, como ocurre en la enfermedad heptica
Membrana
avanzada y en varias enfermedades genticas (raras) del metabo-
mitocondrial lismo de aminocidos, lleva a prdida del conocimiento, coma
y convulsiones, y puede ser mortal. Esto se debe al retiro de -
Figura 175 participacin del ciclo del cidoctrico cetoglutarato para formar glutamato (lo cual es catalizado por
en la sntesis de cidos grasos apartir de glucosa. Vase tambin la glutamato deshidrogenasa) y despus glutamina (lo cual es ca-
la figura 23-5. talizado por la glutamina sintetasa), lo que da pie a concentra-
ciones reducidas de todos los intermediarios del ciclo del cido
ctrico y, por ende, menor generacin de ATP. El equilibrio de la
en la mitocondria, transportado hacia el citosol, y dividido en glutamato deshidrogenasa est finamente establecido, y la direc-
una reaccin catalizada por la ATP-citrato liasa (figura 17-5). El cin de la reaccin depende de la proporcin de NAD+:NADH
citrato slo est disponible para transporte hacia afuera de la y la concentracin de iones amonio. Adems, el amoniaco inhi-
mitocondria cuando la aconitasa es inhibida por su producto y, be la -cetoglutarato deshidrogenasa, y posiblemente tambin la
por ende, saturada con su sustrato, de modo que el citrato no piruvato deshidrogenasa.
puede canalizarse directamente desde la citrato sintasa hacia la
rEsumEn
aconitasa. Esto asegura que el citrato se use para la sntesis de
cidos grasos slo cuando hay una cantidad adecuada para ase-
gurar actividad continua del ciclo. El ciclo del cido ctrico es la va final para laoxidacin
de carbohidratos, lpidos y protenas. Su metabolito terminal
comn, la acetil-CoA, reacciona con el oxaloacetato para formar
la regulacin del ciclo del cido citrato. Mediante una serie de deshidrogenaciones y
ctrico dependeprincipalmente descarboxilaciones, el citrato es degradado, lo que reduce
coenzimas, libera 2 CO2 y regenera oxaloacetato.
deun aportedecofactores oxidados Las coenzimas reducidas se oxidan mediante la cadena
En casi todos los tejidos, donde la funcin primaria del ciclo respiratoria enlazada a la formacin de ATP. De este modo, el
del cido ctrico yace en el metabolismo productor de energa, el ciclo es la principal va para la formacin de ATP, y est ubicado
control respiratorio por medio de la cadena respiratoria y la en la matriz de mitocondrias adyacente a las enzimas de la
fosforilacin oxidativa regula la actividad del ciclo del cido c- cadena respiratoria y la fosforilacin oxidativa.
trico (cap. 13). De este modo, la actividad es inmediatamente de- El ciclo del cido ctrico es anfiblico, puesto que adems de
pendiente del aporte de NAD+ que, a su vez, debido al estrecho oxidacin, es importante en el suministro de esqueletos de
acoplamiento entre la oxidacin y fosforilacin, depende de la carbono para la gluconeognesis, la sntesis de cidos grasos
disponibilidad de ADP y, por ende, finalmente del ndice de uti- y la interconversin de aminocidos.
lizacin de ATP en trabajo qumico y fsico. Adems, enzimas
individuales del ciclo estn reguladas. Los sitios ms probables rEFErEncias
para regulacin son las reacciones no de equilibrio catalizadas por
Baldwin JE, Krebs HA: The evolution of metabolic cycles. Nature
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